Imunoterapie se stala reálnou léčebnou možností nádorových onemocnění na základě pochopení řady regulačních mechanismů, které ovlivňují aktivitu imunitního systému. Monoklonální protilátky blokující CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen) a receptor PD-1 (protein programované buněčné smrti) a jeho ligand PD-L1, které jsou cíleny na tyto regulační mechanismy, prokázaly klinickou účinnost. V roce 2015 FDA schválila anti PD-1 protilátku nivolumab ve 2. linii léčby skvamózního a non-skvamózního NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic) a pembrolizumab ve 2. linii u PD-L1 pozitivního NSCLC.
KLÍČOVÁ SLOVA
bronchogenní karcinom ? imunoterapie ? kontrolní body imunitní reakce
SUMMARY
Koubkova, L. Immunotherapy in treatment of lung cancer Based on understanding the sequence of regulation mechanisms that influence the activity of the immune system, immunotherapy has become a realistic therapeutic possibility for tumours. Monoclonal antibodies blocking CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4) and PD-1 receptor (programmed cell death protein) and its ligand PD-L1, which are targeted at these regulation mechanisms, have showed clinical efficacy. In 2015 the FDA approved the anti PD-1 antibody nivolumab for use in 2nd line of treatment of squamous and non-squamous NSCLC (non-small cell lung carcinoma) and pembrolizumab for 2nd line treatment of PD-L1 positive NSCLC.
KEY WORDS
bronchogenic carcinoma ? immunotherapy ? control points of immune reaction
Bronchogenní karcinom je celosvětově onemocněním s vysokou incidencí a je nejčastější příčinou úmrtí mezi zhoubnými nádory. V roce 2012 byla celosvětová incidence odhadována na 1,82 a mortalita na 1,6 miliónu. V době diagnózy se v 75–80 % případů jedná o onemocnění lokálně pokročilé či generalizované. Asi 85 % všech plicních karcinomů tvoří NSCLC (nemalobuněčný karcinom plic). Výsledky dosahované při léčbě konvenční chemoterapií jsou neuspokojivé. Navíc cytostatická léčba neselektivně zasahuje dělící se buněčné populace a je spojena s častými a často závažnými nežádoucími účinky. Průměrná doba přežití dosahovaná touto léčbou se pohybuje okolo 8–10 měsíců. Při cílené léčbě se alespoň u některých pacientů snažíme o léčbu na základě známých prediktivních biomarkerů (EGFR mutace, zlom genu ALK), tyto však nejsou známy vždy (např. u antiangiogenní léčby). Cílená léčba je zaměřená na mechanismy nádorové transformace, která je však pro každý nádor specifická, a jelikož cílí pouze na jediný z těchto mechanismů, musíme po určité době počítat s jejím selháním.
IMUNOTERAPIE
Pochopení řady regulačních mechanismů, které ovlivňují aktivitu imunitního systému, vedlo k opětovnému zájmu o využití imunitního systému v protinádorové terapii. Ještě nedávno byl karcinom plic považován za neimunogenní či imunorezistentní, k čemuž přispěly i negativní výsledky studií s protinádorovými vakcínami. I u tohoto onemocnění však zájem o imunoterapii stoupá. Jedná se o zcela odlišný způsob léčby nádorového onemocnění, který není zaměřen na samotný nádor, ale na imunitní systém. Povrchové antigeny přítomné na nádorových buňkách mohou být efektivním a specifickým léčebným cílem a strategie založená na protilátkách inhibujících kontrolní body imunitní reakce výrazně zlepšuje protinádorovou imunitní odpověď. Molekula CTLA-4 (cytotoxický T-lymfocytární antigen) byla identifikována v roce 1987 francouzskými vědci. Jedná se o proteinový receptor na povrchu T-buněk. Teprve v roce 2010 byly uveřejněny povzbudivé výsledky s anti-CTLA-4 protilátkou u metastatického melanomu. Molekula PD-1 byla popsána japonskými biology počátkem 90. let minulého století (Obr. 1). Monoklonální protilátky blokující CTLA-4 a receptor PD-1 a jeho ligand PD-L1 již prokázaly klinickou účinnost ve studiích a nyní probíhá celá řada dalších studií u NSCLC i SCLC (malobuněčného karcinomu plic).
ANTI-PD-1 PROTILÁTKY
Nivolumab je plně humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka proti PD-1 (Obr. 2). Ve studii fáze III CheckMate 017(1) byl nivolumab vs. docetaxel podáván pacientům s pokročilým skvamózním NSCLC, kteří progredovali po předchozí léčbě platinovým dubletem. Studie splnila svůj primární cíl, OS (celkové přežití) byl statisticky významně lepší v rameni s nivolumabem (9,2 vs. 6,0 měsíce; HR = 0,59), rovněž PFS (přežití bez progrese onemocnění) (HR = 0,62), ORR (objektivní míra odpovědi) v rameni s nivolumabem byl 20 %, s docetaxelem 9 %. Exprese PD-L1 nebyla prognostickým ani prediktivním faktorem účinnosti. Na základě výsledku této studie byl nivolumab v 3/2105 schválen FDA a v 7/2015 i v EU pro léčbu pokročilého skvamózního NSCLC s progresí po léčbě platinovým dubletem.
Ve studii fáze III CheckMate-057(2) pacienti s dříve léčeným pokročilým non-skvamózním NSCLC dostali nivolumab nebo docetaxel. Nivolumab prokázal statisticky lepší OS (HR = 0,73) a ORR (19,2 % vs. 12,4 %; p = 0,0235) ve srovnání s docetaxelem. Navíc, doba trvání odpovědi byla signifikantně delší v rameni s nivolumabem (17,2 měsíce) než v rameni s docetaxelem (5,6 měsíce). Exprese PD-L1 byla spojena s větší účinností nivolumabu a ukázala se jako jasný prediktivní faktor. Na základě této studie byl nivolumab schválen FDA pro léčbu pokročilého non-skvamózního NSCLC s progresí po léčbě platinovým dubletem. V České republice je v současné době dostupný v této indikaci v rámci specifického léčebného programu.
Na ASCO 2015 byla rovněž prezentována studie fáze I(3) hodnotící účinnost a bezpečnost nivolumabu v monoterapii v 1. linii léčby NSCLC st. IIIB/IV se skvamózní i non-skvamózní histologií, ORR byl 23 % (včetně čtyř kompletních odpovědí), medián OS byl 22,6 měsíce. Na léčbu odpověděli pacienti PD-L1 pozitivní i negativní, přičemž ORR byl vyšší u pacientů PD-L1 pozitivních. Probíhá studie fáze III s nivolumabem vs. chemoterapie v 1. linii léčby u NSCLC st. IV.
Ve studii fáze I/II CA209-032(4) byl nivolumab podán samostatně nebo v kombinaci s ipilimumabem pacientům s recidivujícím SCLC. Pacienti nebyli selektováni podle stavu PD-L1. ORR při léčbě nivolumabem byl 15 % a při kombinaci s ipilimumabem 25 %, byly zaznamenány i dlouhodobé odpovědi. Budou prezentovány aktualizované údaje o bezpečnosti, klinické účinnosti a analýze biomarkerů.
Probíhá ještě řada dalších studií s nivolumabem u NSCLC i SCLC. MK-3475, pembrolizumab, je další plně humanizovaná IgG4 monoklonální protilátka proti PD-1. V 4/2015 byly publikovány výsledky studie fáze I KEYNOTE-001.(5) Pacienti dříve léčení či bez předchozí léčby dostávali pembrolizumab. ORR byl 19,4 %, medián OS byl 12 měsíců. Při expresi PD-L1 alespoň 50 % nádorových buněk byl ORR 45,2 %, medián OS nebyl dosažen. V 10/2015 byl schválen FDA pro léčbu metastatického NSCLC s expresí PD-L1, progredujícího po předchozí léčbě.
Je ukončen nábor pacientů do studie fáze II/III KEYNOTE-010 s dvěma dávkami MK-3475 vs. docetaxel u předléčených pacientů s NSCLC, kteří mají prokázanou pozitivitu PD-L1. Probíhají studie fáze III KEYNOTE-042 a KEYNOTE-024 porovnávající MK-3475 s chemoterapií na bázi platiny u dříve neléčených pacientů s pokročilým NSCLC. Probíhají nebo jsou plánované i další studie s pembrolizumabem v kombinaci s bevacizumabem, inhibitory tyrozinkinázy, ipilimumabem či chemoterapií.
ANTI-PD-L1 PROTILÁTKY
MPDL3280A, atezolizumab, je protilátkou namířenou proti PD-L1. V roce 2013 byly prezentovány výsledky studie fáze I u předléčených pacientů s NSCLC. Výrazně lepší léčebná odpověď byla u pacientů s vysokou expresí PD-L1. Srovnatelné jsou výsledky u skvamózních a non-skvamózních NSCLC. Na ASCO 2015 byla prezentována studie fáze II POPLAR,(6) porovnávající MPDL3280A s docetaxelem ve 2. a 3. linii léčby. Slibné výsledky korelovaly s PD-L1 expresí na tumor-infiltrujících imunitních buňkách a/nebo nádorových buňkách. Probíhají další studie včetně studií v 1. linii léčby u pacientů s PD-L1-pozitivním lokálně pokročilým nebo metastazujícím NSCLC porovnávající atezolizumab s chemoterapií, dále pak v kombinaci s bevacizumabem či chemoterapií.
MEDI4736, durvalumab, je další humanizovaná IgG1 protilátka, která se váže na ligand PD-L1. Byla testována ve studii fáze I, probíhají studie fáze II a III, také v kombinaci s tremelimumabem (anti CTLA-4 protilátka), s gefitinibem, studie s adjuvantním podáním MEDI4736 u kompletně resekovaného NSCLC a také u lokálně pokročilého NSCL, který neprogredoval po chemoradioterapii.
Avelumab je testován ve studii fáze III oproti chemoterapii u pacientů s NSCLC, kteří progredovali po chemoterapii. BMS-936559 je monoklonální protilátka proti PD-L1, která ve studiích fáze I prokázala aktivitu u řady solidních nádorů včetně NSCLC.
ANTI-CTLA-4 PROTILÁTKY
Ipilimumab je humanizovaná IgG1 anti-CTLA-4 monoklonální protilátka, která působí jako selektivní inhibitor CTLA-4, antigenu asociovaného s cytotoxickými T-lymfocyty. Ve studii fáze II u pokročilého NSCLC prokázala zlepšení intervalu bez progrese nemoci při podání s chemoterapií karboplatina + paklitaxel. Očekávají se výsledky studie fáze III u pokročilého skvamózního NSCLC porovnávající karboplatinu + paklitaxel + placebo s karboplatinou + paklitaxelem + ipilimumabem. Rovněž probíhá i studie u SCLC v kombinaci s nivolumabem. Tremelimumab je humanizovaná IgG2 anti-CTLA-4 monoklonální protilátka. V současné době probíhá studie fáze Ib/II u pokročilého NSCLC v kombinaci s MEDI4736 (anti PD-L1 protilátka) a gefitinibem a také u mezoteliomu pleury.
Výsledky studií ukazují, že imunitní odpověď může být rychlá a dlouhotrvající a jednou aktivovaná protinádorová imunitní odpověď může mít potenciál dalšího pokračování. Ani tato léčba však není vhodná pro všechny pacienty. Ve studiích časné fáze u pacientů těžce předléčených byly zaznamenány odpovědi asi ve 20 %. Povzbuzující byla délka trvání odpovědi, která byla u některých pacientů jeden rok i více. Stále se hledají další prediktivní biomarkery. Jako nejspolehlivější prediktor pro odpověď na léčbu určitými inhibitory se jeví míra exprese PD-L1 (Obr. 3, 4). Ukazuje se také, že exprese PD-L1 se může měnit během života nádoru a léčby a také v různých částech nádoru může být různá. Rovněž nejsou známy klinické charakteristiky, které by nám pomohly vybrat vhodnou populaci pacientů pro tuto léčbu, i když odpovědi se zdají být vyšší u kuřáků, u kterých je onemocnění spojeno s vyšším výskytem mutací a vyšším počtem nádorových antigenů a nádor by tak mohl být lépe rozeznán imunitním systémem. Při imunoterapii musíme počítat s tím, že nástup účinku může být opožděný, neboť aktivace imunitního systému může trvat řádově týdny až měsíce. Počáteční indukovaná zánětlivá odpověď může vést i k dočasnému zvětšení lézí či k objevení se lézí nových, které mohou později regredovat.
Podle publikovaných studií je tato léčba poměrně dobře tolerovaná, nežádoucí účinky bývají nejčastěji lehčího stupně. Musíme však počítat i s výskytem toxicity na autoimunitním podkladě (immune related adverse events – ir-AEs). K nejčastějším patří kožní toxicita (exantém, pruritus), GIT toxicita (průjem, kolitidy), endokrinní toxicita (hypopituitarismus, hypofyzitidy, hypotyreóza, insuficience nadledvin), jaterní toxicita (elevace transamináz, hepatitida), pneumonitida. Nezbytné jsou proto pravidelné laboratorní kontroly (krevní obraz, ionty, glykémie, funkce ledvin, jaterní testy, amylázy, hormony štítné žlázy) před podáním léku. Při výskytu únavy nebo nespecifických potíží je vhodné vyšetření hladin ACTH, ranního kortizolu, u mužů testosteronu. Obzvláštní obezřetnost je nutná při výskytu průjmu, který nás může upozornit na rozvíjející se kolitidu nebo závažnou dechovou tíseň při pneumonitidě. Pokud nebudou tyto závažné stavy včas diagnostikovány a léčeny vysokými dávkami kortikoidů, event. imunosupresivy infliximabem a mykofenolát mofetnilem, mohou skončit fatálně. Imunosupresivní léčba pak musí být ukončována postupným snižováním dávek kortikoidů po dobu cca šesti týdnů. Dojde-li ke stabilizaci stavu pacienta, s imunoterapií je pak možno ve většině případů pokračovat, ir-AEs stupně 3 a 4 většinou však vedou k ukončení léčby. Tyto závažně nežádoucí účinky se ale vyskytují poměrně vzácně a jsou již vypracovány algoritmy pro jejich časnou detekci a léčbu, kdy je nutná multioborová spolupráce. Nejvyšší incidence nežádoucích účinků byla zaznamenána při léčbě anti CTLA-4 inhibitory, výrazně nižší při léčbě anti PD-1 inhibitory a z předběžných výsledků klinických studií se ukazuje, že u anti PD-L1 inhibitorů je toxicita ještě nižší.
ZÁVĚR
Imunoterapie se stává další možnou alternativou v léčbě bronchogenního karcinomu a u některých pacientů překonává standardní léčbu jak v efektivnosti, tak v kvalitě života.
Stále však zůstává řada nezodpovězených otázek. Je nutné objasnění prediktorů účinnosti imunoterapie a probíhá řada studií zaměřených na využití potenciace cytostatické léčby, cílené protinádorové léčby, radioterapie a různých imunoterapeutických modalit.
Prohlášení: autorka v posledních 12 měsících spolupracovala s firmou Astra-Zeneca, Boehringer-Ingelheim, BMS, Eli Lilly.
Literatura:
1. DAVID, R., et al. A phase III study (CheckMate 017) of nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1 [PD-1]) vs docetaxel (DOC) in previously treated advanced or metastatic squamous (SQ) cell non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2015, 33(suppl; abstr 8009).
2. PAZ-ARES, L., HORN, L., BORGHAEI, H., et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol, 2015, 33(suppl; abstr LBA109).
3. GETTINGER, SN., et al. First-line monotherapy with nivolumab (NIVO; anti-programmed death-1[PD-1]) in advanced non-small cell lung cancer (NSCLC): Safety, efficacy and correlation of outcomes with PD-1 ligand (PD-L1) expression. J Clin Oncol, 2015, 33 (suppl; abstr 8025).
4. SCOTT, JA., BENDELL, JC., TAILOR, MH., et al. Phase I/II study of nivolumab with or without ipilimumab for treatment of recurrent small cell lung cancer (SCLC): CA209-032. J Clin Oncol, 2015, 33(suppl; abstr 7503).
5. GARON, EB., RIZVI, NA., HUI, R., et al. KEYNOTE-001 Investigators. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2015, 372, p. 2018–2028. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
6. SPIRA, AI., et al. Efficacy, safety and predictive biomarker results from a randomized phaseI I study comparing MPDL3280A vs docetaxel in 2L/3L NSCLC (POPLAR). J Clin Oncol 2015, 33(suppl; abstr 8010).
e-mail: leona.koubkova@seznam.cz
O autorovi| MUDr. Leona Koubková Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pneumologická klinika
Obr. 1 Kontrolní body imunitní reakce CTLA-4 a PD-1
Obr. 2 Mechanismus účinku nivolumabu
Obr. 3 Imunohistochemický průkaz antigenu PD-L1 s difúzní pozitivitou v adenokarcinomu plic (200x)
Obr. 4 Negativní exprese PD-L1 v adenokarcinomu plic, pozitivní kontrola v několika tumor infiltrujících lymfocytech (200x)