Klíčová slova
ovariální karcinom • prevence • screening • hormonální antikoncepce • CA125 • transvaginální ultrasonografie
Ovariální karcinom je páté nejčastější maligní onemocnění postihující ženy. Závažnost tohoto onemocnění tkví nejen v jeho relativně vysoké četnosti, ale především ve vysoké mortalitě, která souvisí s nedostatečnými možnostmi prevence a zároveň i detekce časných stadií nemoci. Prognóza onemocnění závisí především na časné diagnóze, která je bohužel poměrně vzácná vzhledem k asymptomatickému průběhu časných stadií.(1)
U 75 % pacientek nacházíme v době diagnózy pokročilé stadium onemocnění (FIGO III a IV), kdy navzdory agresivnímu chirurgickému přístupu a chemoterapii je prognóza těchto žen nepříznivá, s pětiletým přežitím kolem 20-30 %, a to bez ohledu na histologii nádoru. Naopak v časných stadiích onemocnění (FIGO I a II) se naděje na přežití pohybuje okolo 90-95 % při použití běžných současných léčebných postupů.(2, 3) Tyto statistické údaje zdůrazňují důležitost porozumění premalignímu fenotypu a objevení metod umožňujících časnou diagnózu ovariálního karcinomu.
Screening ovariálního karcinomu znamená velkou výzvu, ale incidence ovariálních nádorů je nízká a onemocnění typicky rychle progreduje. Ve snaze snížit alarmující mortalitu tohoto onemocnění se intenzívně studuje účinnost využití různých sérových markerů, možnosti transvaginální ultrasonografie (TVS) v detekci časných stadií ovariálního karcinomu a v neposlední řadě nejrůznější preventivní přístupy.
Prevence ovariálního karcinomu
V současné době nejsme schopni individuálně pro každou ženu přesně určit riziko ovariálního karcinomu. Byly identifikovány reprodukční rizikové faktory, které jsou silným prediktorem v populaci, nicméně jejich užitečnost při individuálním posuzování žen je limitována. Například nulipary mají vyšší riziko vzniku ovariálního karcinomu, nicméně jen malá část dospělých žen jsou nulipary. Pouze 10 % žen s ovariálním karcinomem jsou nositelky mutace BRCA1/2 (Breast Cancer).
Předpokládá se tudíž, že v širší skupině žen (asi u 1 z 10) se vyskytuje nějaký polymorfně děděný genetický sklon s nízkou penetrancí a že tato genetická predispozice zvyšuje relativní riziko asi 2krát, ale vzhledem k vysoké frekvenci výskytu v populaci zahrnuje mnohem větší část případů ovariálních karcinomů. Pokud by to byl tento případ, pak by v budoucnu snad bylo možné vyvinout lepší model rizika ovariálního karcinomu postavený na základě genetického rizika a reprodukční minulosti.
To je patrně základ pro chemoprevenci, protože je nepravděpodobné, že by bylo možné chemopreventivní léčbu realizovat u všech žen.(4) Dostatečným důvodem pro prevenci ovariálního karcinomu je špatné přežití žen s tímto maligním onemocněním. Příčinou je nedostatečná účinnost metod detekujících časná stadia onemocnění a neefektivní terapie pokročilých stadií. Hlavním efektem současné léčby je prodloužení přežití. Detekci ovariálního karcinomu v časné fázi onemocnění stojí v cestě několik signifikantních překážek.
Snad největší z nich je relativní vzácnost ovariálního karcinomu, což obecně velmi snižuje pravděpodobnost úspěšného screeningu. Pravděpodobně nejsnáze dosažitelnou možností snížení úmrtí na ovariální karcinom je prevence.(4) V budoucnu by měla být věnována zvýšená pozornost vystavení ženy ovulačním cyklům v perimenopauzálním období. Ženy s vysokým počtem ovulačních cyklů během života by mohly být ideálními kandidátkami pro postmenopauzální chemoprevenci.(4)
Existuje několik faktorů, které brzdí vývoj chemopreventivních látek pro ovariální nádory. Patří mezi ně nevelká četnost onemocnění, neznalost přesné buňky původu karcinomu, není definována prekancerózní léze a není dostatečně známý vztah mezi epidemiologickými, biologickými a patologickými údaji o ovariálních nádorech. Např. protektivní vliv hormonální antikoncepce (HAT) a těhotenství je již dlouho epidemiologicky potvrzen, nicméně přesný biologický mechanismus zůstává neznámý.(2)
Je důležité vědět, zda se liší etiologie jednotlivých histologických subtypů (např. některé endometroidní nádory mohou vznikat z endometriózy), protože pak by jediná preventivní strategie nemusela být účinná proti celému spektru ovariálních nádorů.(4) Dále se potýkáme s nedostatkem zvířecích modelů a s tím, že není zaveden náhradní endpoint k hodnocení zvířecích modelů. Navzdory těmto omezením existuje několik potencionálních chemopreventivních látek, především progesteron, retinoidy a vitamín D, které jsou aktivně zkoumány na lidských i zvířecích modelech.(2)
Perorální hormonální antikoncepce a ovariální karcinom
Stálým nálezem z epidemiologických studií je snížení rizika ovariálního karcinomu o 50 % v důsledku užívání HAT po dobu 5 let, při ještě dlouhodobějším užívání je možno snížit riziko až o 80 %.(4) Protektivní účinek HAT perzistuje po dobu deseti a více let po skončení užívání a je obdobný pro borderline a maligní ovariální epiteliální nádory. U neepiteliálních ovariálních nádorů a benigních nádorů není protektivní efekt HAT očividný.(5) Výše uvedená epidemiologická data demonstrují, že HAT může být považována za chemopreventivně působící látku. Nicméně je málo známo o mechanismu tohoto protektivního působení.
Za hlavní mechanismus protektivního účinku HAT se považuje snížení počtu ovulačních cyklů.(4, 6) Existuje několik vysvětlení spojitosti mezi ovulací a vznikem ovariálního nádoru (zvýšení hladiny gonadotropinů během ovulace nebo tvorba inkluzních cyst), které se vzájemně nevylučují.(4) Roli může hrát inhibice uvolňování gonadotropinů z hypofýzy. Nicméně HAT snižuje riziko ovariálních tumorů o 50 %, pokud je užívána nejméně po dobu 5 let, zatímco počet ovulačních cyklů se tímto užíváním snižuje jen o 15 %.
Tato skutečnost naznačuje, že zde musí být mnohem komplexnější mechanismus účinku než pouhá suprese ovulace.(6) Další pozorování vedla k závěru, že HAT má i přímý chemopreventivní účinek nezávislý na inhibici ovulace.(4) Progesterony HAT či tvořené během těhotenství působí preventivně indukcí apoptózy poškozených premaligních epiteliálních ovariálních buněk. Nedávno bylo zjištěno, že TGF2 beta a 3 (transforming growth factor), které jsou zapojeny i do apoptózy zprostředkované retinoidy, mohou tento účinek zprostředkovat.(4, 6)
Hypotéza byla podpořena studií primátů, ve které byl jako endpoint pro hodnocení zvolen počet apoptotických buněk. Ve skupinách opic, které dostávaly kombinaci estrogenu s progesteronem nebo samotný progesteron, byl zaznamenán 4-6krát vyšší podíl apoptotických buněk.(7) Dodnes se otázkou užívání HAT u žen smutací BRCA1/2 zabývaly pouze dvě studie s protichůdnými výsledky. Narod et al. ve své case-control studii prokázal signifikantní protektivní účinek HAT na vznik ovariálního karcinomu.
Riziko ovariálního karcinomu klesalo se stoupající délkou užívání. Šestia víceleté užívání HAT bylo spojeno s 60% redukcí rizika, přičemž snížení rizika bylo obdobné u BRCA1 i BRCA2 mutace.(8) Proti těmto závěrům stojí výsledky studie provedené Modanem et al., který neshledal vztah mezi užíváním HAT a snížením rizika ovariálního karcinomu u nosiček mutace BRCA1/2, zatímco těhotenství mělo stejný protektivní efekt jako u žen bez mutace BRCA1/2. Nicméně naznačuje, že z důvodu malého počtu pacientek sBRCA2 mutací v této studii je protektivní účinek HAT u těchto žen možný.
Dále uvádí, že neexistuje zřejmý důvod pro ovlivnění účinku hormonální antikoncepce BRCA1/2 mutací. Pokud tedy mutace mění účinek HAT, měli bychom hledat jiné rozdíly ve vzniku ovariálního karcinomu u žen sa bez mutace BRCA1/2. Vzhledem k nejasnosti vlivu HAT na riziko ovariálního karcinomu shledává předepisování HAT jako chemopreventivní látky pro nosičky mutace BRCA1/2 za předčasné, především vzhledem ke zvýšenému riziku karcinomu prsu u těchto žen.(9)
Nicméně podle jedné publikované studie se riziko karcinomu prsu u nosiček BRCA1/2 mutace, které podstoupily adnexektomii ve věku 35-40 let, při podávání HRT (hormon replacement therapy, hormonální substituční terapie) v délce 5 let nezvyšuje.(10) Zatížení žen exogenními estrogeny je totiž nižší než odpovídající endogenní expozice v případě, že nepodstoupí zákrok. Zcela opačná situace nastává v případě, kdy je tato léčba podávána v době nástupu fyziologické menopauzy nebo protrahovaně po dobu delší než 5 let.
V těchto indikacích není vhodné HRT podávat.(10) Dále bylo prokázáno, že HRT obsahující progesteron není spojena se zvýšením rizika ovariálního karcinomu, zatímco preparáty obsahující pouze estrogeny a preparáty, v nichž progesteronová složka je užívána následně, byly spojeny se zvýšením rizika ovariálního karcinomu. Tato studie spolu se studiemi na zvířecích modelech poukazuje na estrogeny jako rizikový faktor karcinomu ovaria.(2)
Je nejasné, zda protektivní efekt perorální HAT je způsoben inhibicí ovulace, snížením hladiny gonadotropinů, indukcí apoptózy či jiným mechanismem, nebo se na něm podílí všechny výše uvedené faktory. Otevřenou otázkou zůstává, zda jsou hormonální látky nejlepší ovariální chemopreventivní látkou. Možná jsou nehormonální látky stejně nebo i více účinné, přičemž ale mají lepší profil sohledem na celkové zdraví.(4)
Chemoprevence fenretinidinem
Retinoidy jsou přírodní deriváty a syntetická analoga vitamínu A s antiproliferativním, apoptotickým a diferenciačním účinkem na ovariální povrchový epitel.(6) Fenretinidin (4-HPR), retinamidový derivát vitamínu A, je velmi slibná chemopreventivní látka s terapeutickou účinností v různých modelech karcinogeneze. Po podávání fenretinidinu prodělávají zhoubné ovariální buňky změny typické pro apoptózu. Byla prokázána synergistická interakce mezi TGFa chemopreventivním beta účinkem all-trans-retinové kyseliny v inhibici růstu některých ovariálních zhoubných buněčných linií.
Zdá se, že TGFa beta retinoidy posouvají rovnováhu směrem k apoptóze.(6) Údaje z italské studie zabývající se 4-HPR jako adjuvantní léčbou rakoviny prsu naznačují, že 4-HPR možná snižuje incidenci ovariálního karcinomu. U žen, které v 5letém období užívaly 4-HPR, byl zaznamenán snížený výskyt ovariálních karcinomů. Nicméně efekt 4-HPR nebyl již zaznamenán po přerušení tohoto 5letého období, což naznačuje, že účinek 4-HPR lze prokázat pouze v období užívání této látky.(2)
Další chemopreventivní látky
Údaje z epidemiologických studií a studií buněčných kultur ukazují, že jistým příslibem pro chemoprevenci by mohla být nesteroidní antirevmatika.(2) Cramer et al. informoval, že pravidelné užívání paracetamolu snižuje riziko serózního ovariálního karcinomu.(11) Obzvláště COX2 inhibitory se zdají být účinné ve snižování mitotické aktivity a současně zvyšují apoptózu buněk ovariálního karcinomu.(2) Zprávy z mezinárodních studií ukazují, že incidence ovariálních karcinomů se mění v závislosti na zeměpisné šířce. Nejvyšší incidence byla zaznamenána v severských zemích a nejnižší naopak v Africe. Tato pozorování naznačují možnou preventivní roli vitamínu D.(2)
Chirurgická profylaxe
Pro nedostatek chemopreventivních látek a efektivních screeningových modalit může být dnes doporučena vysoce rizikovým ženám jako jediná metoda prevence ovariálního karcinomu bilaterální profylaktická adnexektomie.(2) Studie zabývající se problematikou vlivu bilaterální profylaktické andexektomie prokázaly snížení rizika karcinomu ovaria a vejcovodu a primárního peritoneálního karcinomu o 96-98 % a riziko rakoviny prsu až o 5376 % v závislosti na věku, ve kterém byl zákrok proveden.
V rámci prevence ovariálního karcinomu není třeba vyžadovat časnou profylaktickou ovarektomii u většiny žen s BRCA1/2 mutací. Optimální věk provedení tohoto výkonu se pohybuje mezi 35 a 40 lety, neboť v tomto věku strmě stoupá incidence hereditárního ovariálního karcinomu.(10, 12, 13) Nicméně adnexektomie s sebou nese i některá rizika, především indukci chirurgické menopauzy.(6) Kromě toho adnexektomie neeliminuje riziko vzniku peritoneální karcinomatózy, která se může vyvinout u vysoce rizikových žen po chirurgickém odstranění „normálních“ ovarií.
U nosiček mutace BRCA1/2 by měl chirurgický výkon zahrnovat odstranění vejcovodu (odstranění samotných ovarií je nedostatečné) a také dělohy, aby se minimalizovalo riziko vzniku karcinomu z malého kousku vejcovodu zůstávajícího po adnexektomii.(6) Mimoto musí být lépe definováno riziko vzniku karcinomu prsu při užívání HRT po profylaktické bilaterální adnexektomii u nosiček BRCA1/2 mutace.(14, 15)
Vzhledem k výše jmenovaným rizikům zákroku přetrvává snaha najít alternativní metody snižující riziko ovariálního karcinomu u vysoce rizikových žen.(6) Jako další možný protektivní zákrok se ukázala tubární ligace.(11) Tubární ligace snižuje riziko ovariálního karcinomu u nosiček BRCA1 mutace (nikoliv u BRCA2) stejně jako u populace bez mutace BRCA1/2, nicméně její účinnost nedosahuje účinku profylaktické bilaterální adnexektomie.(11, 16)
Přesný mechanismus ochranného účinku tubární ligace není znám. V některých studiích byly zaznamenány změny lokálních a cirkulujících hormonů zapříčiněné pravděpodobně sníženým krevním zásobováním ovaria. Jiné studie navrhují jako vysvětlení protektivního účinku tubární ligace zamezení vzhůru směřující migraci talku a jiných kancerogenů či snížení potencionálních infekčních ovariálních zánětů.(6) U nosiček BRCA2 mutace nebyl pozorován obdobný protektivní efekt, což však může být zapříčiněno malou velikostí této subskupiny ve studii.
Největší ochranu poskytuje tubární ligace, pokud je provedena před 30. rokem věku. Rozdíly ve stupni ochranného účinku v závislosti na věku provedení jsou velmi malé a nesignifikantní. Dále bylo prokázáno, že kombinace HAT a tubární ligace poskytuje větší ochranu než samostatné použití jedné z těchto metod.(11) Přestože výsledky studie podporují doporučení tubární ligace nosičkám BRCA1, jelikož snižuje incidenci karcinomu vaječníku u nosiček BRCA1 o 63 %, nebude zatím tento výkon, vzhledem k neznámému efektu na incidenci karcinomu prsu a k neúčinnosti u BRCA2 nosiček, zařazen do navrhovaných postupů.(10, 11, 13)
Screening ovariálního karcinomu
Důvodem pro screening ovariálního karcinomu je vztah mezi stadiem onemocnění v době diagnózy a přežitím, nicméně vliv časné detekce na mortalitu zůstává nejistý.(17) Dodnes nebyla nalezena jediná efektivní screeningová strategie, na čemž se podílí skutečnost, že není známa premaligní léze, která by zpřístupnila ovariální karcinom pro morfologické metody.(2) Vzhledem k nedostatku chemopreventivních látek je snahou pomocí screeningu identifikovat ženy s časným stadiem onemocnění, což by vedlo ke snížení mortality.
V současné době existují dva screeningové přístupy, tj. stanovení hladiny sérového markeru CA125 a transvaginální ultrasonografie (TVS). Nicméně ani jeden z těchto přístupů doposud neprokázal, že by snižoval mortalitu nebo morbiditu ovariálního karcinomu. Navíc mohou tyto techniky v časném stadiu onemocnění selhat.(2) Efektivita screeningu ovariálního karcinomu musí být demonstrována v randomizované kontrolované studii.
Většina posuzovatelů uvádí, že screeningová strategie pro ovariální karcinom musí mít nejméně 80% senzitivitu pro časné stadium onemocnění a pozitivní prediktivní hodnotu nejméně 10 %. Jelikož ovariální karcinom je vzácné onemocnění, je nutná pro obecnou populaci specificita 99,6 %.(3) V současné době probíhají dvě studie, v USA (studie PLCO - Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Screening Trial) a v Británii (studie UKCTOCS - United Kingdom Collaborative Trial of Ovarian Screening).
Tyto studie jsou zaměřeny na stanovení vlivu variant těchto screeningových technik na mortalitu ovariálního karcinomu. Výsledky zatím nejsou k dispozici. Výsledky budou základem pro informované rozhodnutí o provedení screeningu ovariálního karcinomu v běžné populaci.(2, 17) Obě studie, tj. PLCO a UKCTOCS, jsou dostatečné pro posouzení dopadu screeningu pomocí CA125, TVS a multimodálního screeningu na mortalitu ovariálního karcinomu.
Studie UKCTOCS jednoznačně vylučuje vysoce rizikové ženy ze studie, a tak hodnocení screeningu vysoce rizikových žen je omezeno pouze na studii PLCO, což značně snižuje výpovědní hodnotu.(2) Dalšímu vývoji screeningu brání v současné době nejen skutečnost, že nebyla dosud popsána premaligní léze, ale i nejisté trvání preklinické fáze onemocnění, chudé údaje popisující chování tumorových markerů v preklinickém období onemocnění či neznalost, zda jsou benigní nádory rizikové pro vznik maligního onemocnění.(3)
V budoucnu je pravděpodobné, že změny jednoho nebo kombinace markerů v čase budou užitečné pro odhalení žen s vyvíjejícím se nebo časným stadiem ovariálního karcinomu. Je možné, že některé sérové markery budou užitečné k identifikování žen s vyšší pravděpodobností vzniku ovariálního karcinomu. Pokud by byl objeven vhodný marker stanovující riziko, bylo by možné vytvořit screening na základě rizika, ve kterém by byla frekvence screeningu funkcí rizika onemocnění u jednotlivých žen daného rodinnou anamnézou a jinými rizikovými faktory, např. hladinou markerů.(3)
Nádorový marker antigen CA125 a jiné markery ovariálního karcinomu
Nejlépe známý a popsaný sérový marker pro ovariální karcinom je CA125 antigen, který zvyšuje své sérové hodnoty u více než 80 % žen s ovariálním karcinomem. Normální sérová hranice u zdravých jedinců byla stanovena na 35 U/ml.(1) Antigen CA125 není exprimován výlučně v ovariálních nádorových buňkách, ale i jinými buněčnými typy odvozenými od coelomového epitelu. Nicméně jeho exprese nebyla v normálním ovariu zaznamenána.(1)
Monitorace hladiny antigenu CA125 by mohla sloužit k detekci časného stadia ovariálního karcinomu, a tak zlepšit prognózu vysoce rizikových žen. Nádorové markery však nejsou zcela specifické, což skýtá riziko falešně pozitivních výsledků. Zvýšení CA125 nad hranici 35 U/ml je často pozorováno ve spojení s onemocněním jater, u nemaligních změn peritonea, mezotelu, v prvním trimestru těhotenství, v průběhu menstruace, u benigních ovariálních cyst nebo endometriózy.
Při nejběžnějším stanovení hladiny CA125 znamená samotné zvýšení hladiny CA125 nad 35 U/ml pozitivní test na ovariální karcinom. U 85 % pokročilých ovariálních karcinomů je hladina CA125 zvýšená nad tuto hranici. Nicméně specificita CA125 je nízká a 50 % onemocnění ovaria má hodnoty CA125 zvýšené nad tuto horní hranici. Rovněž okolo 6 % žen bez ovariálního karcinomu má zvýšenou sérovou hladinu CA125 nad 35 U/ml.(3) Test na antigen CA125 není dostatečně specifický a senzitivní, aby mohl být samotný používán k časné detekci ovariálního karcinomu.(1)
Údaje ze screeningového pokusu prováděného po průměrnou dobu 5 let naznačují, že nádorový marker CA125 má 99,9% specificitu, ale jen 71% senzitivitu.(2) Dlouhodobé sledování hladin CA125 může vést ke značnému zlepšení screeningových programů.(2) Toto zjištění bylo zahrnuto do algoritmu vypočítání individuálního rizika ovariálního karcinomu (ROCA - Risk of Ovarian Cancer Alghoritm). Algoritmus srovnává každý individuální profil hladin CA125 se známými vzorci případů ovariálních karcinomů a kontrol.
Čím bližší je profil CA125 chování CA125 u známých případů ovariálního karcinomu, tím vyšší je riziko ovariálního karcinomu. Konečný výsledek je prezentován jako odhad rizika ovariálního nádoru pro daného jedince v roce následujícím po zhotovení testu. Výhodou ROCA testu je možnost systematicky spočítat riziko všech účastníků. V současné době je ROCA hodnocen v UKCTOCS.(2)
CA125 by mohl být užitečný jako indikátor rizika, neboť u 50 % žen s ovariálním karcinomem předchází zvýšení sérové hladiny nad 30 U/ml o 18 měsíců klinickou detekci a u 23 % se objevuje více než 5 let před stanovením diagnózy.(3) Pokud se použije kombinace sérové hladiny CA125 s jinými markery jako LPA (plasma lysophosphatidic acid), CA130, alfa -folátový receptor nebo M-CSF, může být dosaženo zlepšení v časné diagnostice a snížení falešně pozitivních výsledků.(1)
Např. LPA je bioaktivní fosfolipid s mitogenními účinky, který lze detekovat v plazmě.(3, 17) Jeho senzitivita u ovariálního karcinomu stage I dosahuje 90 %, zatímco u pokročilých ovariálních nádorů činí 100 %. Jeho specificita pro ovariální karcinom se blíží 90 %. Při současném stanovení CA125 a LPA v I. a II. stadiu ovariálního karcinomu byl marker LPA zvýšen ve více než 90 % oproti CA125, který byl zvýšen méně než v 50 % případů.(3)
Zvýšení LPA se zdá být specifické pro gynekologické onemocnění, také 33 žen z 36 s jinými gynekologickými malignitami mělo zvýšenou hladinu LPA.(1) K zhodnocení užitečnosti CA125 a LPA ve screeningu ovariálního karcinomu a možných kombinací s dalšími potencionálními markery jsou nutné rozsáhlé studie.(1) Slibnou strategií se zdá být používání panelu markerů.(3)
Transvaginální ultrasonografie a multimodální screening
Transvaginální ultrasonografie (TVS) je součástí všech nynějších screeningových strategií buď samostatně, nebo jako sekundární test následující primární screening se sérovým CA125 (tzv. multimodální screening).(17) Roční screening pomocí TVS s měřením objemu ovarií naznačuje asociaci mezi snížením stadia onemocnění při detekci a snížením mortality.(1)
Optimálnější senzitivity a specificity lze zřejmě dosáhnout použitím TVS zaměřené na morfologii ovaria spíše než na objem ovaria.(17) TVS byla studována na různých pracovištích po mnoho let. Časné výsledky byly sumarizovány doktorkou Karlanovou, která informovala, že TVS má senzitivitu 100 % a specificitu 98 %.
Specificita TVS může být zlepšena používáním barevného dopplerovského zobrazení nebo morfologických indexů, obvykle s určitým sníženým senzitivity.(3) Například Depriest s kolegy provedli studii, v níž byl abnormální sonogram definován jako: 1. ovariální objem větší než 10 cm3 u postmenopauzálních nebo více než 20 cm3 u premenopauzálních žen, 2. papilární tkáňová projekce do cystického ovariálního nádoru. Při použití morfologického indexu bylo dosaženo prediktivní hodnoty 6,7 % a senzitivity 86 %.(18)
Souhrnně se dá říci, že provedené prospektivní screeningové studie ovariálního karcinomu u postmenopauzálních žen naznačují, že následný multimodální screening má vyšší specificitu a pozitivní prediktivní hodnotu než samostatně užitá TVS. TVS použitá jako screeningový test první linie může nabídnout větší senzitivitu pro časná stadia onemocnění. TVS má pravděpodobně vyšší vliv na mortalitu ovariálního karcinomu, i když chirurgické intervence s falešně pozitivními výsledky provedené na jejím základě nejsou zrovna levné a ani bez rizika pro ženy.(17)
V Británii Jacobs testoval svou multimodální screeningovou strategii v pilotním randomizovaném kontrolovaném pokusu, ve kterém stanovoval u screeningové skupiny hladinu CA125 v 12měsíčních intervalech a TVS prováděl pouze při zvýšení CA125 nad 30 U/ml. Výsledky studie svědčí o senzitivitě 85 % v prvním roce sledování a senzitivitě 58 % pro interval dvou let od sledování, specificitě 99,6 % a pozitivní prediktivní hodnotě 20,7 % (takto vysoké PPV nelze dosáhnout samostatným užitím CA125 či TVS).
Medián přežití byl lepší ve skupině, která byla zařazena do screeningu (72,9 měsíců versus 41,8 měsíců). Ačkoliv ve screeningové skupině bylo větší zastoupení stadia I a II (31,3 %) než ve skupině kontrolní (10,0 %), není tento rozdíl signifikantní. Dále byly ve screeningové skupině nalezeny nádory sice stejného histologického typu, ale nižšího gradu ve srovnání se skupinou kontrolní, což může být odrazem časnější detekce při použití screeningových metod.
Tato interpretace je v současné době pouhou spekulací vzhledem k nejasnosti, zda proces ovariální karcinogeneze zahrnuje progresi z dobře do špatně diferenciovaných buněk.(3, 19) Výsledky naznačují, že následný multimodální přístup má být účinný i při užití markeru CA125 jako testu první linie, který je jako samostatné kritérium nedokonalý.(3, 19) Neexistují dostatečné důkazy pro to, že by screening ovariálního karcinomu pomocí TVS nebo jiných screeningových metod (v obecné populaci stejně jako u vysoce rizikové populace) zlepšoval prognózu ovariálního karcinomu.(20)
Jiné možnosti zlepšení účinnosti screeningu
Jinou cestou, jak zlepšit účinnost screeningu, je upravení kritérií pro pozitivitu testu. Kritéria mohou být dána stanovením rozměrů zobrazeného ovaria, přítomností některých abnormalit, morfologií vizualizovaných abnormalit a přítomností zvýšeného krevního průtoku naznačujícího angiogenezi. Použití morfologického indexu (spíše než ovariálního objemu nebo zobrazení průtoku) může především zlepšit specificitu vyšetření.(3) Pro definování kritérií pozitivity sérového markeru bylo navrženo několik strategií.
Obvyklým přístupem je stanovit jediný práh vycházející z jednoduchého měření, příkladem je 30 nebo 35 U/ml pro antigen CA125. Nicméně je pravděpodobné, že při pozitivním testu může být senzitivita zlepšena bez ztráty specificity porovnáním se screeningem provedeným v minulosti. Například vyšší odchylka od průměrných hladin naměřených v minulosti či exponenciální růst může být mnohem užitečnější než jednorázově naměřená hodnota nad zvolený limit.(3)
Důležitou cestou k ovlivnění efektivity a výnosnosti screeningu jsou odlišné screeningové intervaly. Frekvence screeningu může být vymezena stejně pro všechny ženy screeningového programu nebo může být přizpůsobena míře rizika pro jednotlivé ženy. Častý screening je pravděpodobně užitečný, pokud onemocnění rychle progreduje, pokud je mezi ženami signifikantní variace v rychlosti progrese onemocnění a/nebo pokud riziko opravňuje častý screening splňující ekonomické požadavky.
Jiný přístup střídá používání TSV a CA125 tak, že ženy podstupují screening každých 6 měsíců.(3) V budoucnu bude zřejmě rovněž možné vybrat ženy pro screening na základě rizikových faktorů. Např. pokud žena bez pozitivní anamnézy má za sebou 3 těhotenství a užívala hormonální antikoncepci 4 roky, její riziko klesá na 0,6 %, tj. 1 ze 167. Příslibem pro budoucnost se zdá být používání sérových nebo plazmatických markerů k zdokonalení rizikových algoritmů.(3)
Screening u vysoce rizikových žen
V současné době neexistuje standardní screeningová strategie pro vysoce rizikové ženy. Také je nejasné, zda vliv screeningu je srovnatelný u sporadického a rodinného výskytu ovariálního karcinomu a zda by bylo rozumné extrapolovat výsledky obecné populace z randomizovaného kontrolovaného screeningu na vysoce rizikovou populaci. Existuje několik bariér vývoje screeningové strategie pro vysoce rizikové ženy.
Z etických důvodů není možno uskutečnit randomizovanou kontrolovanou studii u vysoce rizikových žen. Mnohé z nich navíc volí profylaktickou adnexektomii. Screening vysoce rizikových žen často zahrnuje ženy premenopauzální s vyšším počtem falešně pozitivních výsledků. Obtížné je vedení studie s nedostatkem účastníků. Navíc multifokální serózní papilární karcinom může být fenotypovou variantou familiárního ovariálního karcinomu a může být současnými screeningovými testy obtížně detekovatelný.(17)
Současné doporučení preventivní a léčebné péče pro nosičky mutace BRCA1/2 v ČR: Indikace ke genetickému vyšetřování mutací genů BRCA1 a BRCA2(10, 13)
I. Nemocné osoby bez pozitivní rodinné anamnézy: 1. karcinom prsu nebo vaječníků diagnostikovaný u ženy do 35 let věku, 2. karcinom prsu muže vzniklý v kterémkoliv věku po vyloučení jiné příčiny (např. Klinefelterův syndrom), 3. nádorová duplicita karcinom prsu -karcinom vaječníku, 4. bilaterální karcinom prsu, první karcinom diagnostikovaný do 40 let věku, 5. medulární karcinom prsu +/- (vyšší podíl tohoto typu karcinomu BRCA1 je stále diskutován).
II. Nemocné osoby s pozitivní rodinnou anamnézou: 1. s dvěma příbuznými prvního stupně (přes otce druhého stupně) s nádorem prsu nebo s nádorem vaječníků, alespoň jeden diagnostikován ve věku pod 50 let, 2. s třemi a více karcinomy prsu nebo vaječníků u příbuzných prvního i druhého stupně v jedné linii bez věkového limitu.
III. Zdraví rodinní příslušníci pozitivně testovaných osob, muži i ženy, starší 18 let
Návrh doporučeného postupu péče o asymptomatické nosiče BRCA1/2 mutace v ČR(10) Žena, která je klinicky asymptomatická, se musí sama rozhodnout, jaké riziko je ochotna akceptovat, přičemž lze nabídnout: 1. systematickou dispenzarizaci znamenající de facto čekání na karcinom; 2. hormonální depleci bilaterální adnexektomií též v rámci prevence ovariálního karcinomu, ale s možností nežádoucích důsledků a s potřebou HRT (dávky hormonů by měly být nižší než přirozené bez adnexektomie a neměly by zvyšovat riziko karcinomu prsu); 3. bilaterální subkutánní mastektomii s implantáty, při níž je však dispenzarizace rovněž nutná, riziko výrazně sníženo (na 1 %), diagnostika ztížená, jen UZ a MR; 4. bilaterální mastektomii s rekonstrukcí prsů de novo lalokovými plastikami, jde o velmi rozsáhlý operační výkon(10).
Doporučené dispenzární schéma pro karcinom ovaria u nosiček BRCA1/2(10)1. Gynekologické vyšetření včetně transvaginálního ultrazvuku s barevným dopplerem, u žen od 21 do 35 let věku a po adnexektomii jedenkrát ročně a u žen nad 35 let bez adnexektomie dvakrát ročně. 2. Stanovení nádorových markerů CA125, CEA, CA15.3 u žen od 21 do 35 let věku a po adnexektomii jedenkrát ročně a u žen po 35 letech věku bez adnexektomie dvakrát ročně. 3. V 35 letech po ukončení reprodukce navržení preventivní adnexektomie, v případě odmítnutí zákroku podpis negativního reversu.
Gynekologové se přiklánějí k podávání HAT mladým ženám i přesto, že v literatuře není konzistentně prokázán kladný efekt na snížení rizika vzniku karcinomu vaječníku u nosiček. BRCA1/2 a HAT byla dosud ve 2 studiích spojena s vyšší incidencí výskytu karcinomu prsu.(10) Rodiny s hereditárním výskytem karcinomu ovaria a prsu vyžadují specifickou péči ve specializovaných centrech:(10) Masarykův onkologický ústav Brno, Oddělení epidemiologie a genetiky nádorů; Komplexní onkologické centrum, Praha 2; Ústav biochemie a experimentální onkologie 1. LF UK; FN Motol, Ústav biologie a lékařské genetiky.
Závěr
Ovariální karcinom způsobuje více úmrtí než jakékoliv jiné onemocnění ženského reprodukčního systému. Průměrné přežití žen je 5leté a v průměru se pohybuje mezi 25-30 %, na čemž se podílí nedostatek varujících symptomů v časných stadiích. Aby mohla být snížena alarmující mortalita, jsou velmi intenzívně vyvíjeny preventivní a screeningové programy ovariálního karcinomu. Pravděpodobně nejsnáze dosažitelnou možností, jak snížit úmrtnost na ovariální karcinom, je prevence.
Konstantním nálezem z epidemiologických studií je snižování rizika ovariálního karcinomu užíváním hormonální antikoncepce, k dalším potencionálním chemopreventivním látkám se řadí retinoidy a vitamín D. K jiným možným preventivním přístupům patří chirurgické profylaxe, tj. bilaterální profylaktická adnexektomie a tubární ligace. Co se týče screeningu, v současné době neexistuje žádná přijatá screeningová strategie, která by snižovala morbiditu a mortalitu tohoto onemocnění.
1 MUDr. Pavlína Kyptová e-mail: pkyptova@centrum.cz2 MUDr. Radovan Turyna 1 Nemocnice s poliklinikou, Mělník; 2 Ústav pro péči o matku a dítě, Praha
*
Literatura
1. WHITEHOUSE, C., SOLOMON, E. Current Status of the Molecular Characterization of the Ovarian Cancer Antigen CA125 and Implications for Its Use in Clinical Screening. Gynecol Oncol, 2003, 88, p. 152157.
2. MODUGNO, F. Ovarian cancer and high-risk woman - implications for prevention, screening, and early detection. Gynecol Oncol, 2003, 91, p. 15-31.
3. URBAN, N. Specific Keynote: Ovarian Cancer Risk Assessment and the Potential for Early Detection. Gynecol Oncol, 2003, 88, p. 75-79.
4. BERCHUCK, A., BREWER, M., RODRIGUEZ, G., CAMPBELL, J. Discussion: Ovarian Cancer Prevention. Gynecol Oncol, 2003, 88, p. 67-70.
5. STANFORD, JI. Oral contraceptives and neoplasia of the ovary. Contraception, 1991, 43, p. 543-555.
6. OZOLS, RF., DALY, MB., KLEIN-SZANTO, A., et al. Specific Keynote: Chemoprevention of Ovarian Cancer: The Journey Begins. Gynecol Oncol, 2003, 88, p. 59-66.
7. RODRIGUEZ, GC., WALMER, DK., CLINE, M., et al. The effect of progestin on ovarian epithelium of macaques: cancer prevention through apoptosis. Journal of the Society for Gynecologic Investigation, 1998, 5, p. 271-276.
8. NAROD, SA., RISCH, H., MOSLEHI, R., et al. Oral contraceptives and the risk of hereditary ovarian cancer. N Engl J Med, 1998, 339, p. 424-428.
9. MODAN, B., HARTGE, P., HIRSH-YECHEZKEL, et al. Parity, oral contraceptives, and the risk of ovarian cancer among carriers and noncarriers of a BRCA1 and BRCA2 mutation. N Engl J Med, 2001, 345, p. 235-240.
10. BARTOŇKOVÁ, H., FORETOVÁ, L., HELMICHOVÁ, E., et al. Doporučené zásady péče o nemocné s nádory prsu a vaječníku a zdravé osoby se zárodečnými mutacemi genů BRCA1 nebo BRCA2. Klinická onkologie, 2003, 1, s. 28-34.
11. NAROD, SA., SUN, P., GHADIRIAN, P., et al. Tubal ligation and risk of ovarian cancer in carrier of BRCA1 and BRCA2 mutations: a case control study. The Lancet, 2001, 357, p. 1467-1470.
12. BOYD, J. Specific Keynote: Hereditary Ovarian Cancer: What We Know? Gynecol Oncol, 2003, 88, p. 8-10.
13. ZIKÁN, M., JANČÁRKOVÁ, N., POHLREICH, P., et al. Hereditární dispozice ke vzniku karcinomu prsu a ovaria. Čas Lék čes, 2004, 143, s. 26-30.
14. KARLAN, BY., BOYD, J., STRONG, L., et al. Discussion: Hereditary Ovarian Cancer. Gynecol Oncol, 2003, 88, p. 11-13.
15. LIEDE, A., KARLAN, BY., BALDWIN, RL., et al. Cancer incidence in a population of Jewish women at risk of ovarian cancer. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 1570-1577.
16. REBBECK, TR., LYNCH, HT., NEUHAUSEN, S., et al. Prophylactic ovarectomy in carriers of BRCA1 or BRCA2 mutations. N Engl J Med, 2002, 346, p. 1616-1622.
17. JACOBS, J. Discussion: Ovarian Cancer Screening. Gynecol Oncol, 2003, 88, p. 80-83.
18. DEPRIEST, PD., GALLION, HH., PAVLIK, EJ., et al. Transvaginal Sonography as a Screening Method for the Detection of Early Ovarian Cancer. Gynecol Oncol, 1997, 65, p. 408-414.
19. JACOBS, J., SKATES, SJ., MacDONALD, N., et al. Screening for ovarian cancer: a pilot randomised controlled trial. The Lancet, 1999, 353, p. 1207-1210. 20. VALENTIN, L. Transvaginal sonography in gynaecology. Gynaecological Practice, 2004, 4, p. 50-57.
**