Klíčová slova
hypertenze • aldosteron • hyperaldosteronismus
Etiologie a patogeneze
Primární hyperaldosteronismus (PH) je způsoben více či méně autonomní hypersekrecí aldosteronu kůrou nadledvin (adenomem či hyperplazií), vedoucí k hypertenzi. Příčina vzniku onemocnění není známá, u bilaterální adrenální hyperplazie se předpokládá vliv hypotetického aldosteron-stimulujícího působku, uvolňovaného centrálně.
U vzácnější familiární formy dexametazon-supresibilního hyperaldosteronismu (DSH) dochází ke splynutí regulační části genu pro 11beta-hydroxylázu s kódující částí genu pro aldosteron-syntázu. Výsledný chimerický gen produkuje velké množství aldosteronu, který je však pod kontrolou ACTH.(1) Tato forma hyperaldosteronismu je dobře ovlivnitelná malými dávkami glukokortikoidů, suprimujícími ACTH. Podle našich zkušeností lze v léčbě DSH úspěšně používat i spironolakton blokující mineralokortikoidní receptory.(2)
Aldosteron působí na mineralokortikoidní receptory lokalizované v distálním tubulu ledvin s následným zvýšením reabsorpce sodíku a mírnou hypernatrémií a expanzí extracelulárního volumu. V distálním tubulu dochází také k výměně vodíkového kationtu za sodík a následně k rozvoji metabolické alkalózy. Volumová expanze vede ke vzestupu renálního perfúzního tlaku a ke zvýšení sekrece natriuretických peptidů. Oba tyto mechanismy inhibují reabsorpci Na+ a jsou pravděpodobně primárně zodpovědné za „escape“ fenomén, navzdory přetrvávající nadprodukci aldosteronu.
Klasifikace (viz Tab. 1)
Prevalence
PH byl popsán poprvé polským autorem v roce 1953 bez další odezvy.(3) Plně charakterizován byl tento syndrom až Connem v roce 1955.(4) Prevalence PH mezi neselektovaným souborem hypertoniků se dnes pohybuje kolem 5-9 %, v případě preselektovaného souboru středně těžké až těžké hypertenze na našem pracovišti je až 19 %.(5)
Podle některých pramenů však může být prevalence PH i výrazně vyšší - podle různých údajů 7-30 %! Výrazné rozdíly mezi jednotlivými studiemi jsou nejspíše způsobeny rozdílnými kritérii výběru sledovaných nemocných s určitou preselekcí ve specializovaných centrech a vyšší proporcí těžké hypertenze, kde se pochopitelně výskyt PH zvyšuje.(5, 6)
Velmi zajímavé jsou v tomto kontextu výsledky italské studie PAPY (Primary Aldosteronism Prevalence in Italy), do které bylo prospektivně zařazeno 1180 nově diagnostikovaných hypertoniků doporučených do specializovaných hypertenzních center v Itálii. Na základě podrobného vyšetření byl diagnostikován PH u 11 % všech osob (4,8 % aldosteron-produkující adenom, 6,4 % idiopatický hyperaldosteronismus).(7) Z této studie však nelze přesně vystopovat přesnější kritéria výběru - doporučení pacientů do specializovaných center. I při použití střízlivějších údajů o prevalenci PH (5-10 %) nám však vychází, že toto onemocnění je nejčastější formou nejen endokrinní, ale i sekundární hypertenze.
Klinický obraz
Klinické a laboratorní známky jsou sumarizovány v Tab. 2. Hypertenze se na rozdíl od většiny dalších hyperfunkčních stavů nadledvin vyskytuje u primárního hyperaldosteronismu ve 100 % případů a bývá často těžkého stupně. Zvýšení produkce aldosteronu vede u těžších případů (cca u 50 %) k hypokalémii v důsledku zvýšené sekrece draslíku v distálním tubulu (zvýšení kaliurézy).
U familiární formy primárního hyperaldosteronismu typu I je pak hypokalémie vzácnější. Mezi následky hypokalémie patří svalová únava až paralýza, polyurie, kaliopenická nefropatie, zvýšená komorová aktivita (jedna z pacientek s primárním hyperaldosteronismem, diagnostikovaných na našem pracovišti, byla přijatá pro komorovou fibrilaci, vzniknuvší na podkladě těžké hypokalémie 1,5 mmol/l) a inzulínová rezistence.
PH vede často k orgánovým komplikacím typu hypertrofie levé komory srdeční a cévnímu poškození, které může být vysvětleno fibroproliferativním působením aldosteronu.(8, 9) Podle naší recentní práce se zdá, že nemocní s PH mají zvýšenou aortální rigiditu(10), což může přispívat i k častějším orgánovým komplikacím pozorovaným u této formy endokrinní hypertenze.(6, 7) Naše výsledky svědčí i pro významnější změny karotických tepen u PH ve srovnání s esenciální hypertenzí se srovnatelným krevním tlakem.(11) Otoky dolních končetin se obvykle u PH nevyskytují, vysvětlením je nespíše přítomnost escape fenoménu (viz výše).
Diagnostika
A. Laboratorní
Za základní diagnostické stanovení je pokládáno následující hormonální vyšetření: plazmatická reninová aktivita (PRA) či plazmatický renin, plazmatický (event. močový aldosteron). V případě primárního hyperaldosteronismu bývá potlačená PRA či renin, zvýšený plazmatický/močový aldosteron a zvýšený poměr aldosteron/renin nad 50 (vyjádřený v ng/100 mlng/ ml/h) v séru (normy viz Tab. 3).
Poměr aldosteron/renin bývá považován za nejcitlivější screeningový marker PH(12), protože v iniciálních stadiích PH mohou být koncentrace aldosteronu jen v horním pásmu normy. Nicméně samotné zvýšení poměru aldosteron/renin k diagnóze nestačí, nutná je přítomnost alespoň hraničně zvýšeného aldosteronu(13) a přítomnost nonsupresibility aldosteronu v průběhu funkčních testů (viz dále). Stanovení jak reninu, tak i aldosteronu může být ovlivněno množstvím nejrůznějších látek, jejichž výčet přesahuje rámec tohoto sdělení. Navíc je třeba dodržovat specifické podmínky odběru krve.
Pro potvrzení diagnózy primárního hyperaldosteronismu se provádějí supresní testy, při nichž se sleduje stupeň supresibility aldosteronu. K potlačení produkce aldosteronu se používá bud expanze intravaskulárního volumu pomocí fludrokortizonového testu (tento test je však velmi náročný, více zatěžující a potenciálně rizikový), nebo testu s podáním 1-2 l 0,9% NaCl (nejobvyklejší varianta), či se používá kaptoprilový test. V případě primárního hyperaldosteronismu by koncentrace aldosteronu po podání infúze NaCl neměly klesnout pod 50-80 pg/ml.
Dříve používané stimulační furosemidové testy se prakticky již nepoužívají pro sporný diagnostický přínos a zhoršení hypokalémie. Základní diagnostickou podmínkou je pochopitelně i současné stanovení kortizolu a ACTH k vyloučení případné glukokortikoidní nadprodukce. Familiární hyperaldosteronismus je pak diagnostikován na základě genetického vyšetření zaměřeného na detekci chimerického genu pomocí PCR technik.(2)
B. Diagnostika pomocí zobrazovacích metod
Sonografie nadledvin je u primárního hyperaldosteronismu s ohledem na malou velikost adenomů/hyperplazií téměř bezcenná. Přesnější je CT nadledvin, které je levnější a zcela srovnatelné s MR. Za nejcitlivější metodu se na zkušených pracovištích pokládá katetrizace nadledvin se separovanými odběry aldosteronu a kortizonu.
Rozlišení jednotlivých forem primárního hyperaldosteronismu
Pro rozlišení mezi 2 základními formami primárního hyperaldosteronismu slouží funkční testy, založené na odlišné regulaci sekrece aldosteronu u jednotlivých forem. V případě idiopatického hyperaldosteronismu (a také asi nejméně u 20 % adenomů) je syntéza aldosteronu nadále regulována produkcí angiotenzinu II, a tudíž dochází ke vzestupu aldosteronu po fyziologických stimulech typu chůze. Naopak u 80 % adenomů (a také i u pacientů s unilaterální hyperplazií nebo dexametazon-supresibilním hyperaldosteronismem) je syntéza aldosteronu regulována pomocí ACTH. K rozlišení mezi oběma formami může tedy napomoci posturální test se stanovením plazmatického aldosteronu, reninové aktivity a kortizolu, kdy v případě idiopatického hyperaldosteronismu dochází po fyziologické stimulaci ke zvýšení aldosteronu o více než 30 %.
U adenomů naopak obvykle vzestup plazmatického aldosteronu vstoje chybí vůbec nebo je dokonce patrný mírný pokles. U kaptoprilového testu v případě adenomu nedochází ke změně v plazmatické hladině aldosteronu a u idiopatického hyperaldosteronismu dochází ke změnám podobným jako u esenciální hypertenze (avšak vyjádřeným méně), tedy k poklesu původně zvýšeného plazmatického aldosteronu.
K rozlišení obou základních forem je nutné provést ještě další vyšetření za cílem lokalizace patologického procesu - na prvním místě CT (MR je v oblasti nadledvin srovnatelná s CT). CT či MR však v případě menších nálezů pod 1-1,5 cm nedává jednoznačně hodnotitelnou informaci a pak je vhodné provést separované odběry aldosteronu ze suprarenálních žil se stanovením poměru aldosteron/kortizol z pravé, levé suprarenální žíly a z periferie (Obr.).
Katetrizace suprarenálních žil je však vhodná i v případě nálezů větších než 1 cm a více v případě výsledku posturálního testu svědčícího pro bilaterální nadprodukci. Sondování suprarenálních žil se z technických důvodů neprovádí na všech pracovištích, protože vyžaduje velkou zručnost, zkušenost a trpělivost rentgenologa s ohledem na malý průsvit suprarenálních žil a častý variabilní odstup pravé nadledvinové žíly.
Podle některých názorů(13) je vhodné katetrizaci suprarenálních žil provádět jen u mladších jedinců pod 50 let věku v případě nepřímých známek adenomu (vyšší plazmatický aldosteron nad 250 pg/ml a těžká hypokalémie pod 3,0 mmol/l). Na našem pracovišti se však tímto striktním kritériem neřídíme a pozorujeme ne vzácně po jednostranné adrenalektomii pro adenom vyléčení i u osob kolem 60 let věku.
Scintigrafie nadledvin se 131I 6beta-metyl-iodio-19-norcholesterolem po předchozí supresi dexametazonem je nákladná, zatěžující pro nemocné a ve srovnání se separovanými odběry z nadledvinových žil i méně přesná. Přesto její provedení v některých nejasných případech může znamenat klinický benefit.
Závěr
PH je dnes nejčastější formou nejen endokrinní, ale i sekundární hypertenze s možností trvalého vyléčení po specifických terapeutických přístupech. S ohledem na komplexní charakter diagnostických metod s některými úskalími by každý nemocný s podezřením na PH měl být vyšetřen pouze ve specializovaných centrech.
Prof. MUDr. Jiří Widimský jr., CSc.e-mail: jiri.widimsky@lf1.cuni.czMUDr. Ondřej PetrákMUDr. Tomáš Zelinka, CSc.MUDr. Robert Holaj, CSc., MBAMUDr. Branislav Štrauch, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 1. LF UK a VFN, III. interní klinika, Centrum pro hypertenzi
*
Literatura
1. LIFTON, RP., DLUHY, RG., POWERS, M. A chimeric 11beta-hydroxylase/aldosterone synthase gene causes glucorticoid-remediable aldosteronism and human hypertension. Nature, 1992, 355, p. 262-265.
2. SEEMAN, T., WIDIMSKÝ, J., HAMPF, M., BERNHARDT, R. Abolished nocturnal blood pressure fall in a boy with glucocorticoid-remediable aldosteronism. J Human Hypertension, 1999, 13, p. 1-6.
3. LITYNSKI, M. Nadcisnienie tetnicze wyvolane guzami korowo-nad-nerczowymi. Pol Tyg Lek, 1953, 8, s. 204-208.
4. CONN, JW. Part I. Painting background. Part II. Primary aldosteronism, a new clinical syndrom. J Lab Clin Med, 1955, 43, p. 3-17.
5. ŠTRAUCH, B., ZELINKA, T., WIDIMSKÝ, J. Jr., et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in middle Europe region. J Human Hypertension, 2003, 17, p. 349352.
6. ROSSI, GP. Primary aldosteronism: a needle in a haystack or a yellow cab on fifth avenue? Curr Hypertens Rep, 2004, 6, p. 1-4.
7. ROSSI, GP., BERNINI, G., CALIUMI, C., et al. A prospective study of the prevalence of primary aldosteronism in 1125 hypertensive patients. J Am Coll Cardiol, 2006, 48, No. 11, p. 2293-2300.
8. KAPLAN, NM. Clinical Hypertension. Lippincott Williams § Wilkins 2006, p. 1-550.
9. FRITSCH, NM., SCHIFFRIN, EL. Aldosterone: a risk factor for vascular disease. Curr Hypertens Rep, 2003, 5, 1, p. 59-65.
10. ŠTRAUCH, B., PETRÁK, O., WICHTERLE, D., ZELINKA, T., HOLAJ, R., WIDIMSKÝ, J. Jr. Increased Arterial Wall Stiffness in Primary Aldosteronism in Comparison with Essential Hypertension. American J of Hypertension, 2006, 19, p. 909-914.
11. HOLAJ, R., ZELINKA, T., WICHTERLE, D., ŠTRAUCH, B., PETRÁK, O., WIDIMSKÝ, J. Jr. Increased intima - media thickness of the common carotid artery in primary aldosteronism in comparison with essential hypertension. Journal of Hypertension, 2007, in press.
12. GORDON, RD., STOWASSER, M., RUTHERFORD, JC. Primary aldosteronism, are we diagnosing and operating too few patients? World J Surg, 2001, 25, No. 7, p. 941-947.
13. WIDIMSKÝ, J. jr. Sekundární hypertenze. Praha : Triton 2003, s. 1-151.
14. MULATERO, P., DLUHY, RG., GIACCHETTI, G., et al. Diagnosis of primary aldosteronism: from screening to subtype differentiation. Trends Endocrinol Metanol, 2005, 16, 3, p. 114-119.
**