Jak dlouho vlastně na světě existuje choroba syfilis?
Původ onemocnění je stále zahalen tajemstvím. Často citovanou hypotézu, že ji do Evropy zavlekli Kolumbovi námořníci, však můžeme s vysokou pravděpodobností odmítnout. A to z několika hlavních důvodů. Za prvé dnes existují poměrně věrohodné důkazy o kosterních nálezech z předkolumbovské doby z různých míst Evropy se známkami typickými pro syfilis. Za druhé nové genetické výzkumy datují vývoj původce syfilis – na základě odhadů mutační rychlosti – na mnoho tisíc let do minulosti. A konečně za třetí bylo nedávno prokázáno, že existuje značná část afrických primátů a opic, které jsou infikovány bakterií velmi příbuznou původci syfilis. To vše tedy spíše ukazuje na vývoj původce syfilis z bakterie infikující zvířecí předky člověka a postupný vývoj patogenních treponem až do podoby dnešního původce syfilis. To však nevylučuje, že Kolumbovi námořníci mohli z Nového světa přivézt nějakou variantu původce onemocnění, která mohla zažehnout nebo urychlit vývoj původce syfilis do podoby, jak jej známe teď. Pro tuto variantu však zatím nejsou spolehlivé důkazy. Vzhledem k tomu, že se syfilis přenáší především pohlavním stykem, je také možné, že k rozvoji epidemie v 15. století přispěla relativně uvolněná atmosféra konce středověku.
Proč vlastně ještě nemáme vakcínu na syfilis?
Původce syfilis je velmi zvláštním mikroorganismem, který se od běžných bakteriálních patogenů výrazně liší. Jednak bakterii neumíme kultivovat za laboratorních podmínek, a pak se během infekce člověka stává původce syfilis téměř „neviditelným“ pro imunitní systém. Proto také neléčená infekce člověka trvá roky i desetiletí a původce syfilis se také často označuje jako „neviditelný patogen“ (stealth pathogen). Základní podstatou této „neviditelnosti“ je naprosté minimum povrchových struktur (tj. proteinů na povrchu bakterie), které mohou vyvolat imunitní odpověď. To je koneckonců také podstatou toho, že stále nemáme k dispozici vakcínu proti syfilis. Nevíme, jak vybrat buněčné struktury patogenu, které by umožnily účinnou stimulaci imunitního systému člověka. Nepřítomnost proteinů v buněčném obalu má i své nevýhody, a to zejména málo efektivní mechanismy příjmu živin a biomolekul z okolního prostředí, což se promítlo do velmi pomalého růstu těchto bakterií. Doba nutná pro zdvojení bakterie je totiž srovnatelná či delší, než doba nezbytně nutná pro zdvojení rostoucích lidských buněk.
Spolupracoval jste se svým týmem na charakterizaci genomu bakterie. Kdo výzkum organizoval, jak dlouho trval a čeho bylo dosaženo?
Projekt, na kterém jsme spolupracovali, začal již v roce 2012, a do konce roku 2016 se na něm podílelo asi 30 autorů z mnoha států Evropy, Severní a Jižní Ameriky. Je vůbec zajímavé pozorovat, kolik nových týmů studujících syfilis a příbuzné choroby se v Evropě za poslední desetiletí objevilo. Zapojení mnoha týmů z několika zemí umožnilo vyšetřit původce syfilis z velké části světa. Většinu projektu hradila švýcarská a německá strana a celkové náklady se vyšplhaly jistě na desítky milionů korun. Zásadním přínosem projektu bylo, že jsme ukázali, že lze získat sekvenci veškeré genetické informace původce syfilis přímo ze vzorků od pacientů a že není třeba bakterii komplikovaně pomnožovat v laboratorních zvířatech. To se podařilo zhruba u třiceti vzorků a umožnilo podrobně zmapovat místa v genomech treponem, která jsou variabilní a která jsou víceméně konstantní. Také to potvrdilo naše nedávné pozorování, že syfilis je ve světě způsobena dvěma odlišnými skupinami kmenů, mezi nimiž nejsou žádné „mezičlánky“.
Bakterie vyvolávající syfilis jsou rezistentní proti některým antibiotikům, kterými se nemoc léčí. Odkud jsou tyto kmeny, kde se vyskytují a proč právě v těchto místech?
Rezistence bakterií vyvolávající syfilis zatím není akutním problémem, treponemy jsou stále citlivé na penicilin. Za posledních několik desítek let ale narostla jejich rezistence na makrolidová antibiotika, která se k léčbě používala, na více než 90 procent, a to zejména v rozvinutém světě západní Evropy a USA. Naše země z tohoto pohledu jasně patří mezi rozvinuté evropské země. Oproti tomu v některých jiných, odlehlejších částech světa, například v Argentině, Madagaskaru nebo na severu Kanady, je výskyt rezistentních kmenů velmi nízký. Je přitom zajímavé, že rezistence na makrolidy vznikla v obou velkých skupinách syfilitických kmenů. A to hned několikrát nezávisle na sobě. To má velký význam z hlediska úspěšnosti programu na eradikaci yaws, který vyhlásila WHO na rok 2020. Yaws je onemocnění, jehož agens je velmi příbuzný původci syfilis a program eradikace, tedy úplného vymýcení choroby, předpokládá použití perorálního azitromycinu (tj. makrolidového antibiotika). I když zatím nikdo nepozoroval původce yaws rezistentního na makrolidy, obáváme se na základě našich předchozích zkušeností s původcem syfilis, že je pouze otázkou času, kdy se objeví. To by tento ambiciózní program mohlo výrazně zkomplikovat.
Jak výzkum pokračuje a kdy myslíte, že se dočkáme vakcíny na syfilis?
Dalším zásadním přínosem projektu bylo, že jsme zmapovali genomovou variabilitu původce syfilis na desítkách klinických izolátů. To umožnilo lépe pochopit, která místa jsou variabilní a která umožňují původci syfilis vyhnout se lidskému imunitnímu systému. Obě informace jsou důležité pro úspěšný návrh vakcíny proti syfilis. Účinnou očkovací látku totiž stále nemáme k dispozici, nicméně americký NIH (National Institute of Health) zařadil vývoj vakcíny proti syfilis mezi svoje priority a bude podporovat projekty, které se tímto tématem budou zabývat. Z hlediska vývoje vakcíny jsme na začátku, ale máme již poměrně přesnou představu o tom, jaké proteiny jsou antigenní a do jaké míry, které geny jsou v bakterii aktivní a které geny jsou variabilní a na jakých místech, jak genetická variabilita koreluje s pravděpodobnou trojrozměrnou strukturou proteinů na povrchu bakterie a jak se navzájem liší mezi sebou kmeny původce syfilis, které nevedou ke zkřížené imunitě. Tohle všechno je potřeba vědět a brát v úvahu v možných úvahách o složení vakcíny proti syfilis. Z tohoto úhlu pohledu se zdá, že jsme vakcíně na dohled. Ale jak znám původce syfilis, připraví nám na této cestě ještě mnoho slepých uliček a nečekaných překvapení.
Jak dlouho se věnujete zkoumání původce syfilis a proč jste si vybral právě uvedené téma?
Naše laboratoř se tématem zabývá už mnoho let. Výběr vznikl víceméně náhodou. V době postdoktorandského pobytu jsem byl na pracovišti, kde byl sekvenován vůbec první genom původce syfilis. Vzhledem k jeho malé velikosti to byl jeden z vůbec prvních sekvenovaných genomů a právě kombinace relativně snadné genomické analýzy a absence kultivace in vitro (což znemožňuje provádět standardní genetické experimenty) otevřela po dlouhých desítkách let výzkumu syfilis nové možnosti studia. Inovativní přístup spočívá v analýze těchto bakterií na úrovni celého genomu. I pro ostatní nekultivovatelné bakterie tak vlastně vytváří celou novou „sadu nástrojů“, jak tyto organismy efektivně studovat. A to považuji za velmi atraktivní. Výzkum původce syfilis je tedy poměrně obtížný, ale právě proto nás nutí hledat nové cesty při jeho studiu. (Práci prof. Davida Šmajse a jeho kolegů zveřejnil časopis Nature Microbiology)