Klíčová slova
rezistentní arteriální hypertenze • pseudohypertenze • syndrom spánkové apnoe • konkomitantní léčba
Termín rezistentní či refrakterní arteriální hypertenze je zpravidla definován jako stav, při němž nelze adekvátní farmakoterapií dosáhnout cílových hodnot krevního tlaku pod 140/90 mmHg.
Za adekvátní farmakoterapii je přitom považována nejméně trojkombinace léků podávaných v dostatečných dávkách nejméně po dobu jednoho měsíce, přičemž tato kombinace musí obsahovat diuretikum.
U nemocných s izolovanou systolickou hypertenzí definovaly starší práce hodnoty cílového tlaku pod 160 mmHg, nověji se však ukazuje, že i zde by měla být cílová hodnota nižší než 140 mmHg. Definici rezistentní arteriální hypertenze přináší Tab. 1.
Nedostatečná spolupráce nemocných
Ačkoli je procento nemocných, u nichž dosahujeme kontroly TK v populaci poměrně nízké, opravdová rezistentní arteriální hypertenze tak častým jevem není. Jedním z důvodů je, že pro stanovení této diagnózy platí předpoklad, že nemocný léky skutečně pravidelně a správně užívá.
Bohužel, nespolupráce nemocných je pravděpodobně vůbec nejčastější příčinou nedostatečné kontroly krevního tlaku. Celkově lze říci, že adherence nemocných k léčbě arteriální hypertenze není dlouhodobě příznivá.
Již během prvního roku modifikuje nebo zcela vysadí léčbu více než třetina nemocných(1). Faktory, které ovlivňují dlouhodobou spolupráci, shrnuje Tab. 2.
Intervence, které si kladly za cíl zlepšit spolupráci nemocných, byly zpravidla velmi komplexní a poměrně náročné. Zahrnovaly snahy o zvýšenou motivaci nemocných, edukaci, pravidelné kontakty lékařem nebo sestrou, zapojení rodiny apod. Výsledky takových snah vedou sice ke statisticky významnému zlepšení, náklady s nimi spojené jsou však značné a efekt nekonstantní(2).
Na dlouhodobou spolupráci má vliv především případný vznik nežádoucích účinků léčby. V případě arteriální hypertenze léčíme zpravidla oligonebo asymptomatické nemocné a jakékoli zhoršení kvality jejich života vznikem nežádoucí lékové reakce jejich vztah k léčbě podlamuje.
Vliv volby lékové třídy prokázala 4letá studie Conlina et al. u 1575 nemocných, která potvrdila, že největší frekvence přerušení léčby je v prvním roce terapie a je významně méně častá při léčbě sartany, dále pak inhibitory ACE a blokátory vápníkových kanálů.
Nejméně nemocných dodržuje léčbu beta-blokátory a zejména thiazidovými diuretiky (Obr.)(3). Tím tato práce potvrdila starší analýzy, nasvědčující významným odchylkám v dlouhodobé toleranci jednotlivých tříd antihypertenzív(4). Přerušení léčby je častější u mladších nemocných, ale není významněji ovlivněno pohlavím.
Vliv na spolupráci nemocného mohou mít také psychosociální vlivy a přidružená onemocnění, zejména pak depresivní syndrom. Ve světle stoupající frekvence tohoto onemocnění je třeba mít tuto skutečnost na paměti(5).
Na dlouhodobé spolupráci se podílí také dávkovací schéma. Se stoupajícím počtem léků stoupá počet opomenutí a vynechání dávek. V přehledné práci Greenberga z roku 1984 užívali nemocní léčbu správně při jedné a dvou tabletách denně v 73 a 70 % případů.
Tři tablety již vedly k poklesu na 52 % a čtyři na 42 %(6). Podobné výsledky byly dokumentovány i s novějšími typy léčby. Z uvedeného vyplývá, že tento negativní jev by bylo možné omezit účelným používáním fixních kombinací léků.
Chyby v diagnostice
Hypertenze bílého pláště
Mohlo by se zdát, že fenomén bílého pláště se uplatňuje spíše v chybné diagnostice mírné a střední arteriální hypertenze(7). Je však nesporné, že může být u některých pacientů příčinou pseudorezistence na léčbu.
U těchto pacientů nás často překvapí výše jejich tlaku navzdory intenzívní léčbě a současná kontrastující absence orgánového postižení. Jedinou cestou, jak tuto pseudorezistenci odhalit, je využití 24hodinového ambulantního monitorování krevního tlaku nebo použití domácího měření(8).
Chyby v měření
Dalším z fenoménů, které mohou být příčinou pseudorezistence, je nesprávné použití úzké manžety u nemocných se silnou paží. V takovém případě se tlak v manžetě rozkládá v měkkých tkáních paže a nedostatečně komprimuje brachiální tepnu.
Výsledkem je nadhodnocení skutečné výše krevního tlaku. Bohužel, v praxi se s podceněním nutnosti použití širokých manžet setkáváme velmi často.
Pseudohypertenze
Nezanedbatelným diagnostickým úskalím je jev tzv. pseudohypertenze. Ten je způsoben neschopností manžety komprimovat i suprasystolickými tlaky rigidní brachiální tepnu natolik, aby úplně vymizela její pulsatilita.
Jedním z testů, jak tento jev odhalit, je Oslerův manévr, popsaný Oslerem již v roce 1882, ale uvedený do praxe až Messerelim v roce 1984(9, 10). Manžeta tonometru je nafouknuta na suprasystolické tlaky, tepna při nich však distálně zůstává hmatná.
Pozitivita Oslerova manévru je zejména u starších nemocných vysoká a přesahuje 7 %. Je spojena s výrazně vyššími tlaky měřenými tonometrem než invazívně(11). Vedle invazívního ověření této skutečnosti je možné využít i pletyzmografie. V praxi však zpravidla stačí zohlednění jevu v našich terapeutických snahách.
Sekundární formy arteriální hypertenze
U nemocných s nedostatečnou odpovědí na léčbu je vždy třeba pomýšlet na možnost sekundární arteriální hypertenze.
Frekvence sekundárních forem je v populaci rezistentních hypertoniků vysoká a konstantně přesahuje 10 %. Nejčastější příčiny shrnuje Tab. 3.
Rezistence vyplývající z vlastností nemocného
V některých případech je rezistence dána především vlastnostmi nemocného.
Mezi nejčastější příčiny patří obezita, syndrom spánkové apnoe a objemové přetížení.
Obezita
Obezita krevní tlak zvyšuje sama o sobě. Avšak obézní nemocní mají řadu neurohormonálních odchylek, které tento jev dále umocňují a způsobují jejich rezistenci na léčbu.
Nadváha vede k výrazné aktivaci sympatoadrenálního systému, dochází k rozvoji inzulínové rezistence, dále k poruše schopnosti eliminovat vodní a solnou zátěž, nemocní mají aktivaci osy renin-angiotenzinaldosteron a v některých případech dokonce známky jistého stupně na reninu nezávislého hyperaldosteronismu.
Obezitu navíc často doprovází syndrom spánkové apnoe, který je sám o sobě schopen hodnoty krevního tlaku významně zvýšit(12). Je nepochybné, že účinná redukce nadváhy je spojena s poklesem krevního tlaku. Tento jev je umocněn při dietě s restrikcí soli.
Syndrom spánkové apnoe
Syndrom obstrukční spánkové apnoe (OSA) je charakterizován epizodickými apnoickými pauzami během spánku. Při nich spolu s poklesem saturace krve kyslíkem dochází k vzestupu systémového tlaku a tepové frekvence.
Tyto noční epizody mohou však zvyšovat i krevní tlak nemocných během dne, pravděpodobně díky chronické aktivaci sympatiku(13). Diagnóza OSA spočívá v polysomnografickém vyšetření. Léčba, například použití CPAP, vede u nemocných k poklesu systémových tlaků.
Objemové přetížení
Objemové přetížení patří k jedněm z nejčastějších mechanismů spojených s rezistencí na léčbu. Dochází k němu například při neadekvátně zvýšeném příjmu solí a tekutin. Na tento jev jsou náchylní zejména nemocní s preexistujícím renálním onemocněním, pacienti se srdečním selháním a také jedinci afroamerického etnika.
K objemovému přetížení může vést (s výjimkou diuretik) sama o sobě i řada antihypertenzív. S expanzí plazmatického a exctracelulárního objemu se setkáváme často při léčbě alfa-blokátory a přímými vazodilatancii. Nejméně pravděpodobná je retence tekutin při léčbě inhibitory ACE, sartany a blokátory kalciových kanálů.
Při léčbě posledně jmenovanou skupinou se sice vyskytují ve zvýšené míře otoky dolních končetin, ty však nejsou způsobeny retencí, ale excesivní prekapilární vazodilatací a zvýšenou permeabilitou kapilár.
Základními opatřeními k zamezení vlivu retence solí a tekutin je restrikce přívodu soli. Ta má prokazatelně příznivý vliv na výši krevního tlaku u drtivé většiny rezistentních nemocných. Vedle toho je pochopitelným opatřením doplnění kombinační léčby o diuretikum, a to nejen o thiazidové, ale tam, kde nedostačuje, dokonce i o diuretikum kličkové(14).
Abúzus alkoholu
Výše krevního tlaku může být nepříznivě ovlivněna zvýšenou konzumací alkoholu(15). Konzumace více než 30 ml etanolu denně může hodnoty tlaku zvýšit do nebezpečných hodnot. Zdá se, že více náchylné jsou v tomto směru ženy. Zvýšení krevního tlaku lze zaznamenat i u svátečních - víkendových pijáků, avšak je vyjádřeno pouze během prvních pracovních dní a poté při abstinenci ustupuje(16).
Konkomitantní léčba
Současně podávané léky, a to v různých indikacích, mohou interferovat nebo inhibovat efekt antihypertenzní léčby nebo zvyšují krevní tlak svým vlastním přímým účinkem. Některé vybrané léky, které takové efekty mohou mít, shrnuje Tab. 4.
Za povšimnutí stojí jedna z nejčastějších a přitom nejvíce podceňovaných lékových interakcí u nemocných léčených pro arteriální hypertenzi. Bylo prokázáno, že chronické používání nesteroidních antirevmatik (NSA) zvyšuje střední tlak v průměru o 5 mmHg(17).
Tento jev je nejvíce vyjádřen u indometacinu, piroxikamu a ibuprofenu. Efekt byl však popsán jak u neselektivních, tak u selektivních NSA. Ve druhém případě se ukazuje, že by mezi léky mohly být významné rozdíly, kdy např. celekoxib neměl na krevní tlak negativní dopad, zatímco rofekoxib, který byl pro negativní kardiovaskulární účinky již z trhu stažen, ano(18).
Zvýšení krevního tlaku, byť o několik málo mmHg, je potenciálně spojeno s velmi výrazným zvýšením kardiovaskulárního rizika. U nemocných léčených NSA je daleko častěji nutné zahájit antihypertenzní terapii(19).
U léčených nemocných dochází k výraznějšímu zvýšení krevního tlaku při současném podávání NSA při terapii beta-blokátory než při léčbě diuretiky a vazodilatancii. Inhibitory ACE jsou ovlivněny více než blokátory vápníkových kanálů(20).
Sartany jsou podobně náchylné na dopad NSA jako inhibitory ACE(21). Z hlediska počtu nemocných, kteří užívají chronicky malé dávky kyseliny acetylsalicylové, jsou zajímavé výsledky italské studie, jež významný dopad takových dávek na krevní tlak neprokázala(22).
Diagnostika a léčba nemocných s rezistentní arteriální hypertenzí
U většiny nemocných lze krevní tlak účinně kontrolovat. U těch, kteří na léčbu neodpovídají, je nutné zvážení kvality jejich spolupráce. Pokud jsme si jisti, že nemocný léky skutečně užívá, je nutné posoudit, zda je terapie vhodně zvolena.
Velmi často v kombinační léčbě chybí diuretika, případně jejich dávky nedostačují. Restrikce přívodu soli a redukce váhy by měly tato opatření doprovázet. Pokud ani poté není krevní tlak účinně kontrolován, je nutné znovu pečlivě vyloučit přítomnost sekundárních forem hypertenze.
Vždy je zároveň nutno myslet na možný vliv abúzu alkoholu, přítomnost syndromu spánkové apnoe apod. Konečně, u řady nemocných je třeba pečlivě pátrat po možných lékových interakcích nebo po užívání léků s nepříznivým dopadem na krevní tlak, jakými jsou například nesteroidní antirevmatika či nosní dekongestiva.
Pečlivou úpravou diety, životního stylu a vhodně zvolenou kombinační léčbou je možné u řady rezistentních nemocných nakonec dosáhnout vcelku uspokojivých hodnot krevního tlaku.
Prof. MUDr. Aleš Linhart, DrSc.
e-mail: alinh@lf1.cuni.cz
MUDr. Ondřej Dostál
prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., FESC
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, II. interní klinika kardiologie a angiologie
*
Literatura
1. BAILEY, JE., LEE, MD., SOMES, GW., GRAHAM, RL. Risk factors for antihypertensive medication refill failure by patients under Medicaid managed care. Clin Ther, 1996, 18, p. 1252-1262.
2. HAYNES, RB., McKIBBON, A., KANANI, R. Systematic review of randomized trials of interventions to assist patients to follow prescription for medications. Lancet, 1996, 384, p. 383-385.
3. CONLIN, PR., GERTH, WC., FOX, J., et al. Four-year persistence patterns among patients initiating therapy with the angiotensin II receptor antagonist losartan versus other antihypertensive drug classes. Clinical Therapeutics, 2001, 23, p. 1999-2010.
4. MONANE, M., BOHN, RL., GURWITZ, JH., et al. The Effects of Initial Drug Choice and Comorbidity on Antihypertensive Therapy Compliance: Results From a Population-Based Study in the Elderly. Am Hypertens, 1997, 10, p. 697-704.
5. WANG, PS., BOHN, RL., KNIGHT, E., et al. Noncompliance with antihypertensive medications: the impact of depressive symptoms and psychosocial factors. J Gen Intern Med, 2002, 17, p. 504511.
6. GREENBERG, RN. Overview of patient compliance with medication dosing: a literature review. Clin Ther, 1984, 6, p. 592-599.
7. MANCIA, G., PARATI, G., POMIDOSSI, G., et al. Alerting reaction and rise in blood pressure during measurement by physician and nurse. Hypertension, 1987, 9, p. 209-215.
8. WAEBER, B., SCHERRER, U., PETRILLO, A., et al. Are some hypertensive patients overtreated? A prospective study of ambulatory blood pressure recording. Lancet, 1987, 2, p. 732-734.
9. OSLER, W. Principles and Practice of Medicine. New York : Appleton-Century, 1892, 668 p.
10. MESSERLI, FH., VENTURA, HO., AMODEO, C. Osler's maneuver and pseudohypertension. N Engl J Med, 1985, 312, p. 15481551.
11. WRIGHT, JC., LOONEY, SW. Prevalence of positive Osler's maneuver in 3387 persons screened for the Systolic Hypertension in the Elderly Program (SHEP). J Hum Hypertens, 1997, 11, p. 285-289.
12. GOODFRIEND, TL., CALHOUN, DA. Resistant hypertension, obesity, sleep apnea, and aldosterone. Theory and therapy. Hypertension, 2004, 43, p. 518-524.
13. PEPPERELL, JCT., DAVIES, RJO., STRANDLING, JR. Systemic hypertension and obstructive sleep apnoea. Sleep Medicine Reviews, 2002, 6, p. 157-173.
14. CAMPESE, VM. Salt sensitivity in hypertension. Renal and cardiovascular implications. Hypertension, 1994, 23, p. 531-50.
15. PUDDEY, IB., BEILIN, LJ., VANDONGEN, R. Regular alcohol use raises blood pressure in treated hypertensive subjects: a randomised controlled trial. Lancet, 1987, 1 (8534), p. 657-651
16. BEILIN, JL., PUDDEY, LB., BURKE, V. Lifestyle and hypertension. Am J Hypertens, 1999, 12, p. 934-945.
17. JOHNSON, AG., NGUYEN, TV., DAY, RO. Do nonsteroidal anti-inflammatory drugs affect blood pressure? A meta-analysis. Ann Intern Med, 1994, 121, p. 289-300.
18. WHITE, WB., KENT, J., TAILOR, A., VERBUNG, KM., et al. Effects of Celecoxib on Ambulatory Blood Pressure in Hypertensive Patients on ACE Inhibitors. Hypertension, 2002, 39, p. 929-934.
19. GURWITZ, JH., AVORN, J. , BOHN, RL. , et al. Initiation of antihypertensive treatment during nonsteroidal anti-inflammatory drug therapy. JAMA, 1994, 272, p. 781-786.
20. MORGAN, TO., ANDERSON, A., BERTRAM, D. Effect of indomethacin on blood pressure in elderly people with essential hypertension well controlled on amlodipine or enalapril. Am J Hypertens, 2000, 13, p. 1161-1167.
21. CONLIN, PR., MOORE, TJ., SWARTZ, SL., et al. Effect of indomethacin on blood pressure lowering by captopril and losartan in hypertensive patients. Hypertension, 2000, 36, p. 461-465.
22. AVANZINI, F., PALUMBO, G., ALLI, C., et al. Effects of lowdose aspirin on clinic and ambulatory blood pressure in treated hypertensive patients. Collaborative Group of the Primary Prevention project (PPP) Š Hypertension study. Am J Hypertens, 2000, 13, p. 611-616.
Tato práce byla částečně podpořena výzkumným záměrem Univerzity Karlovy v Praze č. MSM 00 21620817, uděleným Ministerstvem školství, mládeže a tělovýchovy České republiky.
**