Psoriatická artritida (PsA) je zánětlivé onemocnění kloubů, manifestované u některých nemocných s psoriázou. Inhibitory tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNFi) patří standardně do schématu léčby pacientů, u kterých selže léčba syntetickými chorobu modifikujícími léky (DMARDs). Biologické léky (např. TNFi) dokážou potlačit obtíže, nicméně 40–60 % pacientů při užívání prvního preparátu ukončí terapii kvůli nežádoucím účinkům nebo sníženému terapeutickému efektu po třech letech léčby.
Jak uvedl MUDr. Štolfa v úvodu, nastalou situaci lze v současnosti řešit třemi způsoby: a) přidáním syntetického, chorobu modifikujícího léku, b) změnou původního léku za jiný TNF-alfa inhibitor nebo c) indikovat lék s jiným mechanismem účinku.
Přidání methotrexátu
„V prvním případě lze přidat ke stávající terapii methotrexát. Obecně se udává, že methotrexát přidaný k biologické léčbě nezlepšuje léčebnou odpověď. Existují však data svědčící pro to, že může zlepšit projevy kožního syndromu. Platí to zejména v případě přidání k etanerceptu a adalimumabu. Tuto možnost bychom tedy určitě neměli vynechat,“ konstatoval přednášející.
Výsledky studie GO-REVEAL ukázaly, že léčba golimumabem v kombinaci s methotrexátem může zpomalit rentgenovou progresi. Statisticky je to však na hranici významnosti. Další data ukazují, že přidání methotrexátu k biologické léčbě může prodloužit setrvání na léčbě. Zde se výsledný efekt liší podle toho, z jakého důvodu byla léčba ukončena. V jihošvédském registru bylo posuzováno setrvání pacientů na léčbě – porovnávala se skupina pacientů léčených methotrexátem a inhibitorem TNF-alfa proti pacientské skupině léčené pouze TNFi. Výsledný rozdíl se ukázal jako nevýznamný. Pokud se však porovnávaly skupiny pacientů na základě důvodu ukončení léčby, ukázalo se, že u pacientů, kteří ukončili léčbu pro nežádoucí účinky, vedlo přidání methotrexátu ke statisticky významně delšímu přežívání. Naopak u pacientů, kteří ukončili studii z důvodu neúčinnosti léčby, nemělo přidání methotrexátu žádný význam. Rozdíly v léčebném efektu se ukázaly i mezi jednotlivými TNFi. V případě etanerceptu nebyl zjištěn rozdíl mezi pacienty léčenými s přidaným methotrexátem nebo bez přidaného methotrexátu, v případě infliximabu byl rozdíl statisticky vysoce významný ve prospěch pacientů s methotrexátem, u nemocných léčených adalimumabem byl tento rozdíl nepatrný. Přidání methotrexátu k TNFi může tedy u pacientů s psoriatickou artritidou zlepšit léčebnou odpověď u kožního syndromu, nezlepší odpověď u kloubního postižení, může zpomalit rentgenovou progresi, pomůže setrvání na léčbě u pacientů, kteří přerušili léčbu z důvodu nežádoucích účinků, a prodlužuje setrvání na léčbě infliximabem.
Změna biologického léku za jiný TNFi
Přibližně u 40–50 procent pacientů je třeba přistoupit ke změně jednoho biologika za jiné. Jak dále vysvětlil MUDr. Štolfa, efekt tohoto switche sledovalo více studií, nejpřínosnější je patrně dánská studie Danbio. Tato studie sledovala odpověď na léčbu u pacientů, kteří zůstali na původní léčbě nebo měnili lék jednou či dvakrát. Výsledky ukázaly postupný pokles léčebné odpovědi, jenž kopíroval počet switchů – čím více switchů, tím horší odpověď.
Výměna za lék s jiným mechanismem účinku
Důležitou roli v rozvoji psoriatické artritidy hraje nejen TNF-?, na který cílí většina biologických léčiv indikovaných v terapii psoriatické artritidy, ale i další složky imunitního systému. Patří sem například interleukiny 12 a 23 (IL-12/IL-23) a interleukin 17 (IL-17). Jejich inhibitory (ustekinumab, secukinumab…) tvoří novou skupinu léků na psoriázu a psoriatickou artritidu.
Třetí možností řešení neúčinnosti odpovědi na léčbu pomocí TNF-alfa inhibitorů je tedy výměna původního léku za přípravek s jiným mechanismem účinku. Největší zkušenosti jsou zatím s ustekinumabem. Bezpečnost a účinnost ustekinumabu byla prokázána ve studiích (PSUMMIT 1 a PSUMMIT 2) na souboru 927 pacientů s aktivní psoriatickou artritidou. Léčebná odpověď se ve studiích ukázala jako srovnatelná s TNFi.
Odpověď na léčbu ustekinumabem u pacientů v minulosti exponovaných TNFi je nižší ve 24. i 52. týdnu. Ve skupině pacientů exponovaných TNFi je ale v 52. týdnu významný rozdíl mezi těmi, kteří před zavedením na ustekinumab byli léčeni jen jedním TNFi (zde se odpověď blížila odpovědi neexponovaných („naivních“) ve 24. týdnu (51 % vs. 54,1 % ve 24. týdnu, resp. 66 % v 52. týdnu).
Odpověď na léčbu podle PROS (HAQ, QOL) zůstává statisticky významně (p < 0,05) zachována v týdnu 24, bez ohledu na předchozí léčbu MTX či TNFi.
Ustekinumab má delší setrvání na léčbě a nižší frekvenci přerušení léčby u pacientů léčených ustekinumabem v 1. linii (bez předchozí léčby TNFi) ve srovnání s etanerceptem, infliximabem či adalimumabem. Tento trend přetrvává i ve 2., resp. 3. linii (viz graf 1–3, studie PSOLAR, zdroj: Menter et al., EULAR 2015 #P0560).
V závěru přednášející shrnul prezentované informace: „Prvním chorobu modifikujícím lékem a prvním switchem bude zpravidla TNF inhibitor. Tento postup volíme s vědomím, že bude o něco nižší, ale stále dostatečná účinnost – zejména pokud léčebná odpověď byla nedostatečná pro nežádoucí účinky, nebo pokud zde není vyšší riziko infekcí. Preparát s jiným mechanismem účinku pak podáváme s vědomím, že bude opět nižší účinnost, a to v případě, že byla léčba prvním TNF inhibitorem ukončena pro primární neúčinnost, nebo pokud je zvýšené riziko infekcí. Ustekinumab by vzhledem ke své bezpečnosti mohl být indikován v první linii tam, kde není vhodné jiné biologikum,“ uzavřel MUDr. Štolfa.
Graf 1 First Line Therapies (Psoriatic Arthritis Subset)
Graf 2 Second Line Therapies (Psoriatic Arthritis Subset)
Graf 3 Third Line Therapies (Psoriatic Arthritis Subset)