především na obecnou farmakologii, toxicitu léčiv a farmakokinetiku, zejména klinickou. Uveřejnil celkem 133 původních vědeckých prací v českých a zahraničních vědeckých časopisech a 7 monografií. Byl členem redakčních rad několika zahraničních vědeckých časopisů, mj. European Journal of Clinical Pharmacology.
Každý z nás má své dětství a mládí spojeno s městem, kde se narodil a vyrůstal.
Ano, já jsem se narodil v Kutné Hoře, ale po pravdě řečeno vztah k tomuto městu nemám, a ani mít nemohu, protože osm měsíců po mém narození se rodiče přestěhovali do Plzně, odkud pocházela moje matka a měla tam celou rodinu. Navíc tam otec deset let před svatbou pracoval jako lékárník. Proto jsem se i já vždy cítil jako Plzeňák, mám to město, kde jsem prožil mládí, celé krásné období studentských let až do maturity, upřímně rád a vždy jsem se do něj rád vracel.
Přímo se nabízí myšlenka, že otec lékárník Vás přivedl ke studiu farmacie.
Kdykoliv jsem měl příležitost, do otcovy lékárny jsem zašel a se zájmem sledoval tamní dění. Studium farmacie, které jsem započal v osudovém roce 1948, však nebylo přáním rodičů. Byli by dali přednost tomu, abych následoval příklad mého dědečka, matčina otce, který jako žák prof. Maydla byl před válkou primářem chirurgického oddělení plzeňské nemocnice a později jejím ředitelem, tedy abych studoval medicínu, tím spíše, že v té době se v Plzni otevírala lékařská fakulta. Já jsem ovšem přáním rodičů nebyl nijak zvlášť nadšen. V Plzni jsem sice studoval na klasickém gymnáziu, kde jsme měli hodně latiny a pak i starou řečtinu, ale díky výborným učitelům jsem si zamiloval přírodní vědy: biologii, chemii, a nezříkal jsem se ani matematiky. Od rodičů jsem tehdy dostal knihu docenta Hrubého „Tvoříme s přírodou“, což byla spíše praktická genetika. S úsměvem dnes vzpomínám na to, jak jsem při prázdninových pobytech na rodinné usedlosti u Turnova ověřoval mendelovské zákony křížením různých odrůd králíků.
Rozhodnutí jít studovat farmacii pro mne představovalo určitý kompromis, šlo o zdravotnický obor, který se však do té doby studoval na přírodovědecké fakultě. Svůj zájem o genetiku jsem později rozvinul spolu se svým žákem RNDr. Z. Zídkem v sérii vědeckých prací v oblasti farmakogenetiky a spoluautorstvím knížky „Vrozené odchylky v reakcích na léčiva“.
Jak probíhala studia na přírodovědecké fakultě? Pokud vím, původně trvalo studium farmacie jenom dva roky.
Ano, proto také získávali absolventi jenom titul magistr farmacie. Ke změnám došlo v roce 1948, kdy jsem byl po přijímací zkoušce ke studiu přijat. Studium farmacie bylo od přírodovědecké fakulty administrativně odděleno a jako již čtyřletý studijní obor připojeno k fakultě lékařské. Přesto jsme zejména v prvních dvou ročnících měli většinu přednášek na fakultě přírodovědecké. Do studia však byly zařazeny některé dříve nepřednášené předměty z oblasti lékařských disciplín. Tak k anatomii a fyziologii rostlin přibyla anatomie a fyziologie člověka, dále biochemie a hlavně farmakologie. Obzvláště rád vzpomínám na přednášky z fyziologie, především na osobnost profesora Karáska. Musím říci, že jsem se snadno učil a studium mně nedělalo žádné potíže. Proto jsem již v roce 1950 začal chodit vypomáhat na tehdejší Ústav farmakologie a farmakognozie LF UK, který sídlil v Purkyňově ústavu, v jehož budově jsem prožil 43 let. Tam se mě velmi vstřícně a se zájmem ujala paní docentka, pozdější profesorka Helena Rašková. Pro můj budoucí vědecký vývoj bylo velmi důležité, že kladla velký důraz na pečlivé statistické vyhodnocení prováděných testů, tak jak se s tím seznámila při svém studijním pobytu u profesora Berna v Oxfordu. S mou prací byla zřejmě spokojena, protože jsem zde získal místo pomocné vědecké síly a docházel jsem na ústav až do konce studií.
Kde jste později zahájil svou profesní dráhu?
Já jsem skutečně byl tomuto ústavu věrný, a to i v době, kdy nás v posledním ročníku ministerstvo školství přestěhovalo do Brna náhradou za tamní zrušenou právnickou fakultu. V osmém semestru jsem si jako místo povinné praxe zvolil nemocniční lékárnu na Karlově náměstí, protože jsem chtěl dále docházet do Farmakologického ústavu. Po promoci v roce 1952 jsem také na tomto ústavu nastoupil na místo asistenta. Později jsem byl přijat do vědecké aspirantury, přičemž mým školitelem se stala prof. Rašková. Po ukončení aspirantury jsem v roce 1955 začal pracovat jako vědecký pracovník ve Farmakologické laboratoři Chemického ústavu ČSAV, jejímž externím vedoucím byla právě prof. Rašková. Na tomto pracovišti jsem zůstal i po jeho přeměně na samostatný ústav až do ukončení jeho existence k 31.12. loňského roku. Celkem jsem v oboru odpracoval 49 let a 155 dní.
Jaký byl váš hlavní vědecký zájem?
Ve své experimentální práci jsem se v prvních letech v rámci laboratoře Chemického ústavu ČSAV podílel hlavně na vývoji nových léčivých přípravků rostlinného původu a některých nových cytostatik. Postupně však v souvislosti se studiem toxických vlastností cytostatik u mě narůstal stále silnější zájem o obecné zákonitosti farmakologie, především vztahy mezi koncentrací léčiva (popř. velikostí dávky) a vyvolaným účinkem při jednorázovém i opakovaném podávání. V letech 1965–1967 jsem se proto zapojil do II. mezinárodního výzkumného programu o vedlejších účincích antituberkulotika thiacetazonu, který byl koordinován dr. W. Foxem, Medical Research Council Laboratories, Tuberculosis Research Unit, London, a o něco později (1966–1969) jsem obdržel grant Drug Safety Unit Světové zdravotnické organizace na výzkumný projekt „Quantitative aspects of chronic toxicity testing“. Na toto téma jsem jako pozvaný řečník na 5. mezinárodním farmakologickém kongresu, San Francisco, 1972, proslovil přednášku „Time and dose relationships in the theory of quantal responses“. Tento trend byl u mne posilován také tím, že v letech 1970–1975 jsem byl členem výboru Evropské společnosti pro studium toxicity léčiv. Na jejích výročních zasedáních jsem měl možnost prezentovat výsledky své práce v tomto směru.
Druhou oblastí, která mne přitahovala možnostmi matematického vyjádření, byla farmakokinetika, což znamená studium časového průběhu koncentrací léčiva v tělních tekutinách po různých způsobech podání a jeho charakterizace pomocí přesně definovaných parametrů. První modelové představy této oblasti farmakologie byly vypracovány již ve 30. letech 20. století, ale konkrétní výzkum farmakokinetických vlastností léčiv se mohl rozvíjet až v době, kdy analytické prostředky dovolovaly stanovit většinou velmi nízké hladiny léčiv v krevní plazmě, k čemuž došlo zhruba o třicet let později. První pokusy jsme prováděli na zvířatech, ale již tehdy byla jasné, že zvíře často disponuje jinými eliminačními mechanismy než člověk, takže vyhodnocené farmakokinetické parametry léčiva se nemusí dát přenést na člověka. Uvědomil jsem si, že se musím snažit spolupracovat s lidmi, kteří uplatňují farmakologické poznatky v klinické praxi.
V r. 1971 jsem byl pozván do Bruselu na minisympozium, kde jsem přednesl přednášku „Theoretical relationships between pharmacokinetic parameters and acute toxicity: experiments in animal“. Mezi aktivními účastníky minisympozia byl mj. i prof. J. H. Dengler, pozdější vedoucí redaktor časopisu European Journal of Clinical Pharmacology. Krátce nato jsem byl vedením tohoto časopisu požádán, zda bych nebyl ochoten recenzovat farmakokinetické práce, zasílané do časopisu k uveřejnění. Nabídku jsem přijal a když jsem zrecenzoval asi 15 prací, byl jsem v roce 1975 jmenován členem redakční rady. Přes několikerou reorganizaci tohoto orgánu jsem v této funkci vydržel až do minulého roku, kdy jsem ze zdravotních důvodů a vzhledem k věku sám rezignoval. Byl jsem v té době jediným členem redakční rady z postkomunistických zemí. Jenom pro tento časopis jsem zrecenzoval přes 150 prací. Bruselská přednáška mně také přinesla členství v redakční radě jednoho z nejstarších farmakologických časopisů Archives Internationales de Pharmacodynamie et de Thérapie, vydávaného v belgickém Gentu.
U nás byli prvními průkopníky klinické farmakologie profesor Otakar Šmahel a jeho spolupracovníci ve Výzkumném ústavu experimentální terapie (později IKEM) profesor Otto Schück a profesor Zdeněk Modr, jehož doménou byla terapie antibiotiky. V letech 1975–1982 jsme ve spolupráci se skupinou profesora Modra prováděli farmakokinetickou analýzu sérových hladin přibližně 15 antibiotik zaváděných v té době do klinického používání v ČSSR. Zpočátku jsme přitom v souladu se světovým trendem využívali analogové počítače, které tehdy byly u nás již sériově vyráběny. Tento typ počítačů byl velmi vhodný pro modelování časového průběhu změn koncentrace léčiv v tělních tekutinách, čehož jsme s výhodou využívali při výuce mediků v praktických cvičeních z farmakologie na FDL UK a do jisté míry i v postgraduálních kurzech organizovaných na ILF, např. abychom demonstrovali nutnost pravidelného podávání antibiotik v určených intervalech. Z iniciativy doc. O. Benešové, DrSc., z Lékařské fakulty hygienické UK byl dokonce pro širší využití ve výuce natočen asi dvacetiminutový výukový film. Používání analogových počítačů ve farmakokinetice však mělo tu nevýhodu, že nebylo možno určit, s jakou přesností byly odhady farmakokinetických parametrů určeny. Proto se ve světové literatuře stále více prosazovaly snahy o využití počítačů digitálních k těmto účelům. U nás v té době byly k dispozici jen digitální počítače sálového typu, což pro nás znamenalo hledat pomoc u institucí, které je vlastnily (Farmaceutická fakulta UK, Hradec Králové, Vysoká škola zemědělská, Praha-Suchdol). To ovšem vyžadovalo čekat při řešení každé úlohy na volný výpočetní čas. Nakonec, po různých dílčích neúspěších, se podařilo získat vyřazený digitální počítač LGP 21 v Ústavu teorie informace a automatizace ČSAV. Ten se ale musel programovat v tzv. strojovém kódu, který jsem neuměl, a tak jsem musel hledat pomoc u odborníků z MFF UK. Celé ty pionýrské začátky přeci jenom vzbudily na Akademii věd příznivý ohlas, a tak nám byl umožněn nákup u nás vyráběného minipočítače ADT 4316 asi za jeden a půl miliónu korun a později stolního počítače HP 86B ze zahraničí. Oba tyto počítače již byly vybaveny programovacím jazykem BASIC, který jsem byl schopen se naučit. Problémem teď bylo vypracování série výpočetních programů pro vyhodnocování farmakokinetických parametrů léčiv na úrovni obvyklé ze zahraničí, tj. tzv. nelineární regresní analýzou. To se nám postupně úspěšně dařilo hlavně díky dlouhodobé spolupráci s doc. RNDr. Karlem Zvárou, CSc., z katedry matematické statistiky MFF UK v Praze. Přesto jsem několik dalších let strávil tím, že jsem si sám vytvářel různé varianty programů pro vyhodnocování farmakokinetických parametrů pro jednotlivé modelové situace a způsoby podávání léků. Zkušenosti získané při vytváření těchto výpočetních programů jsem souhrnně uložil do jedné z kapitol monografie Zathurecký a spol.: Biofarmácia a farmakokinetika. Kromě vlastní výzkumné práce byly tyto programy využívány ve spolupráci s výzkumnou základnou ministerstva zdravotnictví (OKF IKEM, Výzkumný ústav tuberkulózy a respiračních chorob, kde klinickou farmakokinetiku prosazoval předčasně zesnulý primář MUDr. Jiří Toušek, DrSc.) a Oddělením klinické farmakologie Středočeského kraje v čele s doc. MUDr. F. Per líkem, DrSc. Začal jsem rovněž spolupracovat s farmaceutickým průmyslem, resp. jeho výzkumnými ústavy (VÚFB, VÚLM). Mnohokrát se na mne obrátili se žádostí o vyhodnocení farmakokinetických vlastností nově zaváděných léků v souvislosti s přípravou potřebné dokumentace pro povolení klinického zkoušení nového léku.
Jedním z hlavních problémů, které jsme se společně s profesorem Modrem snažili řešit, byla úprava dávkování léků při insuficienci eliminačních orgánů, především ledvin, a to na podkladě znalosti podílu nezměněného léčiva vylučovaného do moči při normální funkci ledvin a aktuální clearance endogenního kreatininu. S vědomím, že velká většina lékařů nemá přístup k výpočetní technice, snažili jsme se tuto problematiku řešit nejprve pomocí spojnicových nomogramů. Na základě teorie nespojitých úprav dávkování léků jsem pak vypracoval pro širší využití v klinicko farmakologické konzultační službě interaktivní dialogový program REDDOS, který byl již od roku 1985 v rámci klinicko farmakologické konzultační služby využíván na odd. klinické farmakologie při I. interní klinice UK Středočeského kraje. Praktické zkušenosti s tímto programem byly zveřejněny v časopise Praktický lékař v roce 1987. Na základě těchto zkušeností projevila o využití programu zájem některá další klinická pracoviště vybavená vhodnou výpočetní technikou. Z problematiky úpravy dávkování léků při renální insuficienci vyrostly i moje pozdější zásadní práce, týkající se fyziologického modelování renální clearance léčiv. Na toto téma jsem měl v roce 1989 přednášku na Interní klinice univerzity v Bonnu a na IV. světové konferenci klinických farmakologů v Mannheimu, kde jsem byl předsedou odpovídající přednáškové sekce.
Jak však ukazují údaje literatury, které jsme uložili do naší kolektivní monografie „Farmakokinetické základy dávkování léků“ (vydáno v r. 1986), bylo by třeba při dávkování přihlížet k patologickému stavu i za insuficience jaterní (hepatitida, cirhóza jater), oběhového selhání (infarkt myokardu), kdy bývají sérové koncentrace léčiv zvýšené, nebo při tzv. hyperkinetické cirkulaci (iniciální stadium hypertenze, hypertyreóza, anémie, Pagetova choroba), kdy jsou sérové koncentrace léčiv oproti normě vzhledem k zvýšenému minutovému srdečnímu výdeji naopak nižší. Existuje také řada léků s úzkou terapeutickou šíří a jejich hladiny by se proto měly k zábraně projevů toxicity systematicky monitorovat.
Zmínil jste studijní pobyt v Itálii. Čím jste se konkrétně zabýval?
V letech 1963–1964 jsem pracoval v Římě v Istituto Superiore di Sanita u nositele Nobelovy ceny profesora Boveta, který se v té době zabýval vlivem různých látek na proces učení, tedy psychofarmakologickou problematikou. Výborné bylo, že jsem zde našel skvělé přátele a i díky tomu rychle zvládl italštinu. Tento jazyk mám dodnes velmi rád. I po návratu do Prahy jsem se krátký čas spolu se svým tehdejším vědeckým aspirantem, nynějším profesorem Kršiakem, přednostou Ústavu farmakologie 3. LF UK, psychofarmakologii věnoval. Pak však můj zájem postupně přecházel k farmakogenetice a nakonec definitivně zvítězila farmakokinetika.
Od prosince loňského roku již nepracujete. Máte tedy čas na zájmy, na které dříve nebylo tolik času.
Miluji historii. Vlastním mnoho knih s historickou tematikou a hledám v nich inspiraci i paralelu s dneškem. Já jsem začal studovat na gymnáziu v roce 1939, tedy již za německé okupace, kdy bylo zakázáno dějepis vy učovat a místo toho jsme měli hodiny německé četby. Tak jsem později musel dohánět vše, co mě zajímalo, sám, v knihách. Není proto divu, že jsem i ve své publikační činnosti věnoval pozornost některým otázkám historie české a československé farmakologie. Těšilo by mne, kdybych měl nyní možnost na to navázat. Michaela Luňáková
Foto Miro Švolík
