rychle progredující glomerulonefritida • vaskulitida • ANCA • Goodpastureova nemoc • protilátky proti glomerulární bazální membráně
Rychle progredující glomerulonefritidy (RPGN) představují heterogenní skupinu chorob, která je charakterizována postižením většiny glomerulů (více než 70 %) tzv. srpky a klinicky zpravidla rychlou progresí do terminálního selhání ledvin. Vzhledem k současnému postižení plic (u Goodpastureovy nemoci a ANCA-asociované vaskulitidy) jsou pacienti s RPGN často ohroženi i na životě.
Časná diagnóza a co nejrychlejší zahájení terapie může pacientům zachránit jak život, tak nezávislou renální funkci (bez nutnosti dialyzační léčby). Srpky mohou vznikat při každém závažnějším poškození glomerulární kapilární stěny, které umožňuje průnik proteinů (fibrinogenu) a buněk (monocytů) do Bowmanova prostoru. Mohou se tedy s různou frekvencí objevovat u většiny chronických glomerulopatií.
Klasifikace rychle progredujících glomerulonefritid
Nejčastěji se opírá o imunofluorescenční vyšetření vzorku ledvinné kůry získané při renální biopsii. Imunofluorescenční nález v glomerulech odráží rozdíly v patogenezi onemocnění a umožňuje rozlišit tři základní typy RPGN:
1. Renální mikroskopická vaskulitida (asi 80 % všech RPGN) má negativní nebo velmi chudou imunofluorescenci (je tzv. pauciimunitní). U většiny těchto pacientů lze prokázat v séru protilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA), klinicky buď s obrazem systémového onemocnění (ANCA-asociované vaskulitidy, obvykle buď Wegenerovy granulomatózy či mikroskopické polyangiitidy), nebo izolovaného postižení ledvin (tzv. renálně limitovaná vaskulitida - pauciimunitní nekrotizující glomerulonefritida se srpky).
2. Glomerulonefritida s pozitivními protilátkami proti bazální membráně glomerulů (anti-GBM nefritida, nebo také tzv. antirenální nefritida, event. tzv. Goodpastureova nemoc - maximálně 10 % všech RPGN) má lineární periferní imunofluorescenci IgG v glomerulech a u pacientů lze obvykle v séru prokázat protilátky proti glomerulární bazální membráně.
3. Heterogenní skupina glomerulonefritid s granulárními depozity imunoglobulinů (asi 10 % všech RPGN) - přítomnost srpků v renální biopsii znamená závažnější průběh jiné primární glomerulonefritidy, např. IgA nefropatie, lupusové nefritidy, membranoproliferativní glomerulonefritidy, ale vzácně i akutní postinfekční glomerulonefritidy či membranózní nefropatie. Vysoké zastoupení srpků je však u těchto chorob neobvyklé.
Morfologické změny v ledvinách u rychle progredujících glomerulonefritid
Při mikroskopickém vyšetření bioptického vzorku je nejnápadnějším projevem RPGN přítomnost tzv. srpků v prostoru mezi Bowmanovým pouzdrem a glomerulárním kapilárním trsem. Čerstvě vzniklé (tzv. epitelové) srpky jsou tvořeny převážně monocyty/makrofágy (s účastí proliferace parietálních epitelových buněk Bowmanova pouzdra), které pronikly do Bowmanova prostoru defekty v glomerulární kapilární stěně (v důsledku trombózy a/nebo nekrózy kapilární stěny) nebo v Bowmanově pouzdře. Epitelové srpky se mohou při včasné terapii i kompletně vyhojit. V důsledku lokální produkce vaziva jsou však epitelové srpky rychle nahrazeny srpky vazivovými, které tlačí na glomerulus a postupně vedou (obvykle v průběhu 3-4 týdnů) k jeho zániku (obliteraci).
Klinický obraz rychle progredující glomerulonefritidy
Klinický obraz RPGN může být velmi nenápadný, obvykle dominují extrarenální projevy systémového onemocnění, např. hemoptýza, kašel, dušnost, únava (v důsledku anémie), bolesti svalů a kloubů, polyneuropatie aj., které jsou odlišné u různých typů RPGN (viz dále). Postižení ledvin se obvykle projevuje jen mikroskopickou hematurií a vývojem chronické renální insuficience rychle progredující do terminálního selhání ledvin. Na RPGN je nutno myslet u každého nemocného s nejasným plicním procesem (infiltráty, rozpadové dutiny), zejména je-li spojen s hemoptýzou a dalšími nejasnými systémovými projevy a mikroskopickou hematurií bez ohledu na aktuální renální funkci (viz dále).
Klinický obraz RPGN u ANCA-asociované vaskulitidy a antirenální glomerulonefritidy bude dále probrán samostatně. Klinický obraz RPGN s granulárními depozity imunoglobulinů se zpravidla výrazně neliší od obrazu izolované pauciimunitní RPGN (viz níže). Rovněž léčba je podobná (indukční léčba kombinací kortikosteroidů a cyklofosfamidu).
ANCA-asociované vaskulitidy
ANCA-asociované vaskulitidy (AAV) jsou vaskulitidy postihující malé cévy (arterioly, kapiláry a venuly), obvykle (ale ne vždy) spojené s pozitivitou protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA). Historicky se AAV dělí na 3 hlavní klinicko-patologické jednotky: Wegenerovu granulomatózu (WG), mikroskopickou polyangiitidu (MPA) a syndrom Churga a Straussové (Tab.). RPGN může být součástí klinického obrazu zejména WG a MPA, postižení ledvin u syndromu Churga a Straussové je vzácné a nebudeme se jím v tomto přehledu zabývat. U některých nemocných s izolovaným postižením ledvin a pozitivitou ANCA hovoříme o pauciimunitní nekrotizující glomerulonefritidě se srpky.
Pacienti mohou mít mj. známky postižení glomerulárních kapilár, které způsobuje glomerulonefritidu, postižení plicních kapilár, jenž vede k plicnímu krvácení, či postižení kožních kapilár s purpurou. Příznačnou pro tuto skupinu vaskulitid je absence depozice (nebo jen velmi málo výrazná depozice) imunoglobulinů, proto tuto skupinu také označujeme jako pauciimunitní vaskulitidy. Histologický nález v glomerulech je u všech těchto jednotek totožný.
Odhaduje se, že roční incidence AAV je ve střední a severní Evropě asi 10-20 případů na milión obyvatel, roční incidence AAV s postižením ledvin je asi 2-4 pacienti na milión obyvatel. Stoupající incidence AAV v posledních letech je zřejmě dána zlepšenou diagnostikou umožněnou stanovením ANCA. Pauciimunitní vaskulitidy jsou asociovány s přítomností protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA). ANCA se vyskytují u více než 90 % pacientů s pauciimunitní RPGN (Wegenerovou granulomatózou i mikroskopickou polyangiitidou) a hrají zřejmě důležitou roli v patogenezi onemocnění.
Imunofluorescenčně lze na alkoholem fixovaných leukocytech prokázat dva hlavní typy ANCA, tzv. cytoplazmatický (c-ANCA, svítí celá cytoplazma, jde obvykle o protilátky proti proteináze 3 - PR3) a tzv. perinukleární (p-ANCA, jde nejčastěji o protilátky proti myeloperoxidáze - MPO, méně časté jsou i protilátky proti dalším antigenům, např. elastáze či laktoferinu). U Wegenerovy granulomatózy častěji nacházíme c-ANCA (u 70 % nemocných), zatímco u mikroskopické polyangiitidy jsou častější p-ANCA (u 50 %, resp. 60 % nemocných).
Stanovení ANCA (imunofluorescenčně) nebo protilátek proti proteináze 3 či myeloperoxidáze (ELISA) výrazně pomáhá v časné diagnostice těchto onemocnění, vzhledem k naléhavé potřebě zahájit co nejdříve imunosupresivní léčbu by výsledky vyšetření ANCA měly být k dispozici nejdéle do 24 hodin. Stanovení titru protilátek nám navíc pomáhá v monitoraci aktivity onemocnění, v časné diagnostice relapsů a při stanovení optimální taktiky léčby.
Klinický obraz ANCA-asociované renální vaskulitidy je pochopitelně poněkud odlišný u WG a MPA.
Wegenerova granulomatóza (WG) je systémové onemocnění charakterizované nekrózami, tvorbou granulomů a vaskulitidou horních a dolních dýchacích cest, nekrotizující glomerulonefritidou se srpky, s možným postižením dalších orgánů. WG je onemocnění středního věku (střední věk nemocných je cca 50 let) s poněkud častějším postižením mužů (1,3 : 1). Postižení horních dýchacích cest nekrotizujícími granulomy se vyskytuje asi u 90 % nemocných a klinicky se může projevit epistaxí, chronickou rýmou, chronickou sinusitidou až destrukcí nosních chrupavek se vznikem tzv. sedlovitého nosu.
Běžné jsou i recidivující záněty středouší, event. stenóza laryngu. Plicní postižení (až u 90 % nemocných) se projevuje často nespecifickými příznaky: kašlem, bolestmi na hrudi, někdy pleurálního charakteru. Krvácení do alveolů se může projevit i potenciálně život ohrožující hemoptýzou. Rentgenologicky lze prokázat různě velké granulomy (mm až více než 10 cm s rozpadem a jizvením), krvácení do plic se projeví typickým motýlovitým zastřením.
Postižení ledvin je časté, ale nepatří mezi úvodní projevy onemocnění. Na začátku se projevuje jen mikroskopickou hematurií, event. malou proteinurií, a může být snadno přehlédnuto. U většiny neléčených nemocných se však může vyvinout během několika týdnů selhání ledvin vyžadující dialyzační léčbu. K méně častým projevům patří oční postižení s exoftalmem (způsobeným granulomy v očnici), srdeční postižení (myokarditida, neinfekční endokarditida, perikarditida), event. postižení gastrointestinálního ústrojí (střevní ulcerace s krvácením do trávicího ústrojí).
Laboratorně lze obvykle prokázat zvýšenou sedimentaci, vysoký CRP (často vyšší než 100 mg/l), leukocytózu, anémii (obvykle normocytární normochromní, méně často mikrocytární hypochromní) v důsledku opakovaného krvácení do dýchacích cest. ANCA je pozitivní u 95 % nemocných, u 70 % nemocných je pozitivní c-ANCA (anti-PR3-pozitivita). Imunosupresivní léčbou lze u většiny pacientů navodit remisi onemocnění, onemocnění má ale vysoký sklon k relapsům, relapsy se vyvinou do 5 let asi u 50 % pacientů.
Mikroskopická polyangiitida (polyarteriitida) postihuje podobně jako WG poněkud častěji muže, maximální výskyt je však ve vyšším věku než u WG (střední věk cca 60 let, často jsou ale postiženi i starší nemocní nad 70 let). V klinickém obraze dominuje postižení ledvin, projevující se mikroskopickou hematurií a malou proteinurií, hypertenze není příliš častá (je přítomna asi u 20-30 % nemocných), pacienti mají často renální insuficienci různého stupně s tendencí k různě rychlé progresi do terminálního selhání ledvin (týdny až měsíce).
Postižení dalších orgánů (kůže, očí, nervového systému, gastrointestinálního traktu) se projevuje purpurou, myalgiemi, artralgiemi, periferní neuropatií nebo krvácením do trávicího ústrojí. Obvyklá je vysoká sedimentace, zvýšený CRP, normocytární normochromní anémie a pozitivita ANCA (až 90 % nemocných), častěji p-ANCA (více než 50 % nemocných - protilátka je obvykle zaměřena proti myeloperoxidáze). Odlišení proti WG je někdy nejisté (granulomy nemusí být zastiženy) a není ani pro indukční terapii nezbytné.
Ve srovnání s Wegenerovou granulomatózou jsou nemocní obvykle starší, průběh onemocnění je obvykle méně akutní, postižení plic je vzácné, onemocnění má jen malý sklon k relapsům a udržovací léčba nemusí být tak dlouhá (event. opakovaná indukční léčba není tak častá), je proto menší riziko kumulativní toxicity léčby. Indukční léčba mikroskopické polyangiitidy se neliší od léčby WG, vzhledem k nižšímu riziku relapsů je ale u mikroskopické polyangiitidy možno udržovací léčbu ukončit po 1,5-2 letech.
Pro AAV je typickým patologickým nálezem segmentální fibrinoidní nekróza cévní stěny (Obr. 1), event. s trombózou, následovaná tvorbou epitelových srpků v Bowmanově pouzdře, které se rychle vyvíjejí v srpky vazivové, pod kterými sklerotizuje i srpkem utlačený kapilární trs s ireverzibilním zánikem postiženého glomerulu během 3-4 týdnů.
Proces je fokální, v některých glomerulech nacházíme čerstvé nekrózy, zatímco v jiných glomerulech jsou již staré sklerotické změny. Histologický nález v renální biopsii neumožňuje rozlišení mezi WG a MPA, nekrotizující granulomy (typické pro WG) se vyskytují nejčastěji v plicích a dýchacích cestách, v ledvinách se vyskytují jen vzácně (Obr. 2).
Diagnóza AAV nemusí být obtížná, pokud se na onemocnění pomýšlí. Vyšetření ANCA by mělo být provedeno zejména u každého nemocného s recidivujícími rinitidami (event. epistaxemi), záněty vedlejších dutin nosních, destrukcí nosního skeletu, středouší, zánětlivou stenózou laryngu, hemoptýzou, nejasnými kulovitými ložisky nebo známkami alveolárního krvácení na rtg plic, mikroskopickou hematurií a akutní renální insuficiencí (či akutním selháním ledvin).
U pacientů se závažným orgánovým postižením, zejména plicními infiltráty, hemoptýzou nebo renální insuficiencí (i mírného stupně), by mělo být provedeno co nejrychleji (statim - tj. do 24 hodin), aby mohla být včas zahájena terapie, která může pacientovi zachránit život (riziko fatálního plicního krvácení) nebo funkci ledvin (riziko ireverzibilního chronického selhání ledvin).
Vzhledem k tomu, že jde o vzácná onemocnění, je dobré pacienty soustřeďovat na specializovaných (nejčastěji nefrologických) odděleních, která mají s diagnostikou a léčbou těchto nemocných dostatečné zkušenosti, nebo alespoň případy pacientů s těmito pracovišti konzultovat. Vyšetření ANCA by mělo být provedeno nejraději v laboratoři, která je schopna poskytnout nález co nejrychleji, má zkušenost s dostatečným počtem pozitivních nálezů, vedle imunofluorescenčního vyšetření provádí i vyšetření ELISA a podle potřeby je schopna stanovit i titr protilátek.
Pacienti s postižením ledvin jsou indikováni k urgentní renální biopsii (nejlépe do 24 hodin, předběžný výsledek by měl být rovněž k dispozici do 24 hodin), která nejen potvrdí diagnózu, ale určí i závažnost nálezu a umožní odhad prognózy (šance na zlepšení renální funkce u pacientů s převážně akutními změnami, např. epitelovými srpky, tito pacienti mohou být indikováni k agresivní imunosupresivní léčbě; malá šance na úpravu renální funkce u pacientů s převažujícími chronickými změnami, např. fibrózními srpky, sklerózou glomerulů, atrofií tubulů, intersticiální fibrózou, u takovýchto pacientů se agresivita léčby řídí především přítomností a závažností známek extrarenálního postižení). Několikadenní čekání na výsledek imunologického vyšetření, odkládání renální biopsie nebo dlouhé čekání na její výsledek může pacienta zásadním způsobem poškodit.
Diferenciální diagnóza. AAV je třeba odlišit od jiných typů vaskulitidy malých tepen (zejména Henochovy-Schšnleinovy purpury a kryoglobulinémie), jejichž klinický obraz může být velmi podobný. ANCA může být pozitivní i u pacientů se zánětlivým střevním onemocněním (ulcerózní kolitidou), chronickým onemocněním jater, revmatoidní artritidou, bakteriální endokarditidou a cystickou fibrózou. U těchto onemocnění jsou protilátky často zaměřeny proti jiným antigenům než PR3 a MPO, např. proti laktoferinu, katepsinu G nebo BPI.
Prognóza. Neléčená ANCA-pozitivní renální vaskulitida (resp. WG) je smrtelné onemocnění, svou prognózou srovnatelné s hematologickými malignitami, a většina neléčených pacientů umírá do roka od stanovení diagnózy. Současná imunosupresivní léčba zlepšila jednoroční přežití na cca 70-80 % (jednoroční přežití se zachovalou, tj. na dialýze nezávislou renální funkcí je asi o 10 % nižší). Pacienty ohrožuje na životě zejména masivní alveolární krvácení, infekční komplikace, komplikace selhání ledvin, výrazně méně často srdeční selhání či perforace střeva.
Pravděpodobnost dlouhodobého udržení nezávislé renální funkce je nepřímo úměrná sérovému kreatininu v době diagnózy. Prognóza (quoad vitam et functionem renalem) pacientů s ANCA-pozitivní rychle progredující glomerulonefritidou je stejná, ať je klinickou diagnózou WG, MPA nebo izolovaná pauciimunitní rychle progredující glomerulonefritida. V současné době používaná indukční terapie je velmi účinná, remisi onemocnění je možno navodit u více než 90 % léčených nemocných. Správně vedená léčba nejenom zabrání rozvoji život ohrožujících komplikací, ale umožňuje nejen zachovat, ale i obnovit funkci ledvin u více než poloviny nemocných, kteří jsou v době diagnózy již pro akutní selhání ledvin dialyzováni.
Indukční imunosupresivní léčba je však bohužel zatížena rizikem závažných nežádoucích účinků (akutně zejména myelosuprese a infekční komplikace, z chronických komplikací je nutno zdůraznit především kortikosteroidy indukovanou osteoporózu, katarakty, sterilizace a sekundární malignity u nemocných léčených cyklofosfamidem). Vysoký sklon Wegenerovy granulomatózy k relapsům vyžaduje opakovanou indukční léčbu nebo dlouhodobou udržovací léčbu. Vysoké kumulativní dávky kortikosteroidů a cyklofosfamidu jsou spojeny s výrazně zvýšeným rizikem chronických komplikací léčby a komplikací infekčních.
Léčbu AAV lze rozdělit na léčbu indukční, jejímž cílem je navodit remisi onemocnění, a léčbu udržovací, jejímž cílem je remisi udržet, resp. předejít vzniku relapsů onemocnění. Standardní indukční léčbou ANCA-asociované vaskulitidy s postižením plic nebo ledvin je léčba kortikosteroidy a cyklofosfamidem. Z kortikosteroidů je nejčastěji podáván prednizon ve vstupní dávce 1 mg/kg/den, která je postupně snižována tak, že na konci třetího měsíce léčby pacienti obvykle neužívají více než 20 mg prednizonu denně. V úvodu lze podat několik intravenózních pulzů metylprednizolonu. Léčba cyklofosfamidem je buď kontinuální perorální (vstupní dávka obvykle 2 mg/kg/den většinou po dobu 3-6 měsíců), nebo pulzní (cyklofosfamid intravenózně v dávce 10-15 mg/kg).
Pulzní léčba cyklofosfamidem je zřejmě stejně účinná (jak z hlediska navození remise, tak prevence relapsu) a šetrnější, celková kumulativní dávka cyklofosfamidu je obvykle při pulzní léčbě ve srovnání s léčbou kontinuální zhruba poloviční. U většiny pacientů se vyvine při indukční léčbě remise onemocnění do 3 měsíců od zahájení léčby, u části nemocných je však nutné léčbu o několik týdnů až měsíců prodloužit.
U pacientů s AAV, kteří musí být v době diagnózy dialyzováni, zvyšuje současná léčba plazmaferézami (minimálně 7 plazmaferéz denně nebo obden) cca o 50 % šanci na obnovu na dialýze nezávislé renální funkce. Podle současných informací by měli být vstupně plazmaferézou léčeni všichni pacienti se sérovým kreatininem vyšším než 500 nmol/l. Další nepochybnou indikací k plazmaferéze je plicní krvácení (u pacientů krvácejících do plic je však třeba nahrazovat odebranou plazmu čerstvě zmraženou plazmou, aby nedošlo při odstranění koagulačních faktorů ke zhoršení plicního krvácení).
U nemocných v remisi (ale nejdříve po 3 měsících léčby) je možno indukční léčbu ukončit a přejít na léčbu udržovací, nejčastěji podávání prednizonu ve snižující se dávce (5-10 mg) dalších 12-18 měsíců, perorální cyklofosfamid je obvykle v udržovací fázi nahrazen azathioprinem (2 mg/kg/den) nebo mykofenolátem (2 g/den), v pulzech cyklofosfamidu se obvykle pokračuje i v udržovací fázi, intervaly mezi pulzy se však prodlužují na 6 týdnů až 3 měsíce.
Relapsy onemocnění se někdy rozlišují na velké (s poškozením plic a ledvin, např. s plicním krvácením nebo zhoršením renální funkce) a malé (charakterizované např. jen teplotou, bolestmi svalů a kloubů, vzestupem CRP, zvýšením titrů ANCA, event. kožními změnami). Velké relapsy jsou zpravidla léčeny léky používanými v indukční léčbě, zatímco malé relapsy mohou být léčeny jen zvýšením dávek léků, které jsou používány v léčbě udržovací (kortikosteroidů, azathioprinu či mykofenolátu). Pacienti s ANCA-pozitivní renální vaskulitidou jsou zhruba dvakrát častěji chronickými nosiči stafylokoků v nose a dlouhodobá celková (kotrimoxazol) nebo lokální (mupirocin) léčba pacientů s Wegenerovou granulomatózou, kteří jsou chronickými nosiči stafylokoků, výrazně snižuje riziko relapsu onemocnění.
Rezistence na léčbu kortikosteroidy a cyklofosfamidem je u ANCA-pozitivní vaskulitidy poměrně vzácná (méně než 10 %). U těchto nemocných mohou být s úspěchem použity některé alternativní postupy („rescue therapy“), např. vysoké dávky intravenózních imunoglobulinů (jako indukční léčba 2 g/kg váhy rozdělené do 2-5 dnů, opakovat několikrát v měsíčních intervalech v dávce 0,4 g/kg váhy jednorázově), podání protilátky proti TNFalfa (infliximabu) nebo protilátek pro antigenu CD19 (rituximabu), které navozují přechodnou depleci B-lymfocytů. U pacientů s refrakterním a opakovaně relabujícím onemocněním s ohrožením vitálních orgánů může být řešením také imunoablace s autologní transplantací kostní dřeně.
ANCA-asociovaná renální vaskulitida může rekurovat v transplantované ledvině asi u 20 % pacientů, ale k selhání štěpu přispívá jen asi u 5 % nemocných. Pozitivita ANCA v době transplantace zřejmě nezvyšuje riziko rekurence vaskulitidy ve štěpu. V případě rekurence (event. s extrarenálními projevy) je třeba modifikovat imunosupresivní léčbu tak, aby byl její součástí cyklofosfamid.
Antirenální (anti-GBM) glomerulonefritida a Goodpastureova nemoc
Antirenální glomerulonefritida je vzácné autoimunitní onemocnění charakterizované přítomností protilátek proti bazální membráně glomerulů. Vyskytuje se nejčastěji u mladých nemocných, častěji mužů (zejména se současným postižením plic). Současné postižení plic a ledvin s průkazem protilátek proti glomerulární bazální membráně označujeme jako Goodpastureovu chorobu. Roční incidence Goodpastureovy nemocie je u bílé populace 0,50,9 pacienta na milión obyvatel a rok. Muži (nejčastěji v druhé a třetí životní dekádě, méně často v šesté a sedmé dekádě) jsou postiženi mírně častěji.
Antirenální glomerulonefritida (a Goodpastureova nemoc) jsou způsobeny autoprotilátkami proti karboxyterminální nekolagenní globulární doméně (NC1) molekuly 3-řetězce kolagenu IV, tzv. alfa Goodpastureovu antigenu. 3-řetězec kolagenu se vyskytuje kromě alfa glomeruální bazální membrány také v bazální membráně alveolů, ve vnitřním uchu, některých částech oka, plexus choroideus a některých endokrinních orgánech.
Antirenální glomerulonefritida je dnes většinou pokládána za výsledek vlivu exogenních faktorů (kouření, infekce, inhalace toxických plynů a organických rozpouštědel) na geneticky vnímavý terén (silná asociace s HLA antigeny).
Základními klinickými projevy jsou rychle progredující glomerulonefritida, která může být u 50-70 % nemocných (prakticky pouze u kuřáků) provázena krvácením do plic. Onemocnění se někdy vyvíjí perakutně (v průběhu několika dnů), jindy lze pozorovat pomalejší vývoj (v průběhu měsíců).
U pacientů je často zjišťována těžká anémie, obvykle hypochromní mikrocytární, způsobená ztrátami železa při opakovaných subklinických plicních hemoragiích. Krvácení do plic může být velmi různého rozsahu (často masivní hemoptýza, ale i drobné hemoptýzy se spontánní úpravou) s předchozími epizodami dušnosti nebo prohlubující se dušností. Rentgenologicky lze při plicním krvácení zachytit obvykle symetrické postižení středních plicních polí drobnými několikamilimetrovými noduly až splývajícími rozsáhlými infiltráty s nodulací na okrajích zastínění.
Renální léze je v časných fázích charakterizována mikroskopickou (jen výjimečně makroskopickou) hematurií a malou proteinurií, ale obvykle velmi rychle progreduje do selhání ledvin, často s oligurií. U třetiny až poloviny nemocných není antirenální glomerulonefritida provázena plicním krvácením. U těchto pacientů je onemocnění zpravidla diagnostikováno až v době, kdy již mají selhání ledvin. U pacientů s antirenální glomerulonefritidou lze prakticky vždy prokázat pomocí ELISA nebo RIA cirkulující IgG anti-GBM protilátky, jejichž titr koreluje v době diagnózy se závažností nefritidy, v remisi dochází k poklesu titru a relaps je opět provázen vzestupem titru.
Vyšetření protilátek pomocí nepřímé imunofluorescence je málo citlivé a může být i u vysoce aktivní anti-GBM nefritidy negativní. V renální biopsii jsou v různém počtu segmentální až totální nekrózy trsů a srpky, event. intraglomerulární tromby. Prognóza renální funkce závisí na počtu glomerulů postižených srpky a na rozsahu tubulární atrofie a intersticiální fibrózy. Na rozdíl od ANCA-asociované vaskulitidy jsou u antirenální glomerulonefritidy častěji srpky stejného stáří a buněčnosti. Klasická a patognomonická je lineární imunofluorescence glomerulární bazální membrány v IgG a často i C3. Diagnóza antirenální glomerulonefritidy (Goodpastureovy nemoci) spočívá v průkazu cirkulujících protilátek proti bazální membráně glomerulů a průkazu lineární imunofluorescence podél glomerulární bazální membrány v renální biopsii.
Průběh onemocnění může být někdy poměrně plíživý, jindy perakutní. Pokud se začne vyvíjet renální insuficience, směřuje obvykle onemocnění velmi rychle (rychleji než ANCA-asociované vaskulitidy) a ireverzibilně do terminálního selhání ledvin. Recidivy plicního krvácení do značné míry závisejí na pokračující expozici plic iritujícím látkám, zejména kouření, je proto důležité okamžitě přestat kouřit. Prognóza neléčených nemocných s Goodpastureovou chorobou byla velmi špatná. Podle různých sestav umíralo během jednoho roku 77-96 % nemocných většinou na krvácení do plic či na selhání ledvin. Současná imunosupresivní terapie snížila roční letalitu asi na 20 %.
Léčba zcela změnila prognózu nemocných s Goodpastureovou nemocí. Plicní krvácení zpravidla ustupuje během 24-48 hodin po zahájení imunosupresivní léčby, renální funkci je možno stabilizovat, pokud není renální insuficience příliš pokročilá. Obnovit renální funkci se u dialyzovaných pacientů s Goodpastureovou nemocí daří bohužel (na rozdíl od ANCA-asociované vaskulitidy) spíše jen výjimečně. Cílem léčby je co nejrychleji snížit hladiny patogenních autoprotilátek a zastavit další poškozování cílových orgánů. Po navození remise je možno imunosupresiva během 3-6 měsíců úplně vysadit. Onemocnění relabuje jen výjimečně. Současné léčebné protokoly zahrnují léčbu kortikosteroidy a cyklofosfamidem v kombinaci s plazmaferézami.
Kortikosteroidy (v našich podmínkách prednizon) podáváme ve vstupní dávce 1 mg/kg/den s poměrně rychlou postupnou redukcí dávky na 10 mg denně do cca 2-3 měsíců. Během dalších 2-3 měsíců je možno kortikosteroidy zcela vysadit. Léčba samotnými kortikosteroidy a kombinací kortikosteroidů a azathioprinu je nedostatečně účinná, podávání kortikosteroidů je třeba doplnit současným podáváním cyklofosfamidu v dávce alespoň 2 mg/kg/den (někteří autoři doporučují až 3 mg/kg/den, ale u pacientů starších 55 let raději dávky vyšší než 2 m/kg/den nepodáváme) po dobu cca 3 měsíců.
Nezbytnou součástí léčby jsou u Goodpastureovy nemoci opakované plazmaferézy (výměna 4 l plazmy denně alespoň 14 dní nebo do významného poklesu titru autoprotilátek). U pacientů s plicním krvácením nebo do 48 hodin po renální biopsii nenahrazujeme odebranou plazmu albuminem, ale čerstvě zmraženou plazmou. Vzhledem k tomu, že má onemocnění minimální sklon k relapsům, není u Goodpastureovy nemoci - na rozdíl od ANCA-asociované vaskulitidy - nutná udržovací imunosupresivní léčba. Případné relapsy léčíme stejně jako první prezentaci onemocnění.
U pacientů vyžadujících v době diagnózy dialýzu a s velmi nepříznivým histologickým nálezem (glomeruloskleróza s intersticiální fibrózou) se můžeme rozhodnout jen pro podpůrnou léčbu. Neléčení pacienti s terminálním selháním ledvin, kteří přestanou kouřit, krvácí z plic jen zcela výjimečně. Vzhledem k riziku rekurence Goodpastureovy nemoci ve štěpu se doporučuje odložit transplantaci ledvin alespoň 6 měsíců po negativizaci autoprotilátek. Po transplantaci ledvin je nutno u těchto pacientů monitorovat hladiny autoprotilátek, abychom event. rekurenci včas zachytili.
Závěr
Rychle progredující glomerulonefritidy ohrožují nemocné ztrátou renální funkce a smrtí. Současná léčba je (pokud je zahájena včas) velmi účinná. Pacienti s podezřením na RPGN by měli být co nejrychleji odesláni do specializovaných center s možností rychlého vyšetření patogenních autoprotilátek, provedení a co nejrychlejšího zjištění nálezu z renální biopsie, trvalou dostupností plazmaferézy a jednotky intenzívní péče, zkušenostmi s imunosupresivní léčbou a dostupností biologické terapie pro pacienty refrakterní na standardní imunosupresivní léčbu.
Prof. MUDr. Vladimír Tesař, DrSc.e-mail: tesarv@beba.cesnet.czMBA Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Klinika nefrologie
*
Literatura
BACON, PA., ADU, D. Microscopic polyangiitis: Clinical aspects. In HOFFMAN, GS., WEYAND, CM. (Eds), Inflammatory Diseases of Blood Vessels. New York : Marcel Dekker Inc., 2002, p. 355-364.
BOOTH, A., HARPER, L., HAMMAD, T., et al. Prospective study of TNFalpha blockade with infliximab in anti-neutrophil cytoplasmic antibody-associated systemic vasculitis. J Am Soc Nephrol, 2004, 15, p. 717-721.
BOOTH, AD., PUSEY, CD., JAYNE, DR. Renal vasculitis - an update in 2004. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19, p. 1964-1968.
FAUCI, AS., HAYNES, BR., KATZ, P., et al. Wegeners granulomatosis: prospective clinical and therapeutic experience with 85 patients for 21 years. Ann Intern Med, 1983, 98, p. 76-85.
GROSS, WL., SCHNABEL, A. REINHOLD-KELLER, E. Wegeners granulomatosis: Clinical aspects. In BALL, GV., BRIDGES, SL. Vasculitis. Oxford : Oxford University Press, 2002, p. 357-367.
HOFFMAN, GS., GROSS, WL. Wegeners granulomatosis: Clinical aspects. In HOFFMAN, CS., WEYAND, CM. (Eds), Inflammatory Diseases of Blood Vessels. New York : Marcel Dekker Inc., 2002, p. 381-398.
JAYNE, D., RASMUSSEN, N., ANDRASSY, K., et al. A randomized trial of maintenance therapy for vasculitis associated with antineutrophil cytoplasmic autoantibodies. N Engl J Med, 2003, 349, p. 36-44.
JENNETTE, JC., FALK, R., ANDRASSY, K., et al. Nomenclature of systemic vasculitides: proposal of an international consensus conference. Arthritis Rheum, 1994, 37, p. 187-192.
JOHNSON, RJ., FEEHALLY, J. Comprehensive Clinical Nephrology. 2nd ed, Edinburgh : Mosby, 2003, p. 1-1229.
**LANGFORD, CA., SNELLER, MC. Wegeners granulomatosis: Treatment. In BALL, GV., BRIDGES, SL. Vasculitis. Oxford : Oxford University Press, 2002, p. 368-375.