Klíčová slova
glukokortikoidy indukovaná osteoporóza • rizikové faktory osteoporózy • terapie osteoporózy • kostní denzita • kvalita kosti
Osteoporóza je progresivní metabolické onemocnění charakterizované úbytkem kostní hmoty a poruchou mikroarchitektury kosti. Svým negativním důsledkem ve formě nízkozátěžových zlomenin je osteoporóza významným zdravotnickým, sociálním a ekonomickým problémem, zvláště při trendu zvyšujícího se průměrného věku populace.
Nízkozátěžové zlomeniny, které výrazně snižují kvalitu života a jsou spojeny s nezanedbatelnou mortalitou, se však nevyskytují pouze u nejstarších jedinců. Osteoporóza se vyskytuje ve všech věkových kategoriích. Typickou skupinou, u které se osteoporóza často diagnostikuje v produktivním věku, jsou revmatičtí pacienti. U pacientů se zánětlivým revmatickým onemocněním je osteoporóza častou komorbiditou.
Příčina rozvoje osteoporózy je u těchto pacientů komplexní. K rizikovým faktorům primární osteoporózy musíme připočítat také vliv zánětlivého mikroprostředí, sníženou fyzickou aktivitu a působení imunosupresivní terapie. Právě glukokortikoidy jako hlavní zástupce imunosupresiv působících negativně na kostní metabolismus tvoří u revmatických pacientů nejdůležitější etiopatogenetický činitel vzniku osteoporózy. Již v roce 1932 popsal Harvey Cushing syndrom hyperkortikalismu a asociované kostní ztráty.
V roce 1950 představili laureáti Nobelovy ceny P. Hench, E. Kendall a T. Reichstein glukokortikoidy jako terapii revmatoidní artritidy a tyto léky se staly nenahraditelnými v léčbě autoimunitních a zánětlivých chorob. Prvotní entuziasmus trval do roku 1954, kdy byly uveřejněny negativní účinky exogenně podávaných glukokortikoidů na kost.
Epidemiologie
Prevalence osteoporózy je u pacientů se systémovým zánětlivým onemocněním relativně velmi vysoká. Celosvětová prevalence osteoporózy je přibližně 200 miliónů obyvatel. Z tohoto čísla připadá 20 % žen a 64 % mužů na sekundární osteoporózu. Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza je nejčastější sekundární osteoporózou. Epidemiologických studií zabývajících se touto problematikou je dosud velmi málo.
Prevalence osteoporózy u pacientů s revmatoidní artritidou je ve srovnání s referenční skupinou dvojnásobná, a to ve všech věkových obdobích nezávisle na pohlaví. Třicet čtyři procent nemocných s revmatoidní artritidou prodělá v následujících pěti letech od diagnózy nízkozátěžovou zlomeninu.(1) Byla popsána negativní korelace mezi rentgenovou progresí, mírou funkčního postižení či komplikacemi revmatoidní artritidy a kostní denzitou. Revmatoidní artritida je samostatným rizikovým faktorem osteoporózy, a to nezávisle na denzitě kostního minerálu a užívání glukokortikoidů.(2)
U nemocných s polymyozitidou či dermatomyozitidou, kteří jsou příkladem pacientů užívajících dlouhodobě vysoké dávky glukokortikoidů, byla u 22 % zjištěna kostní denzita axiálního skeletu v pásmu osteoporózy. Rentgenologicky prokázaná vertebrální deformita jako komplikace osteoporózy byla zjištěna u 46,7 % pacientů s myozitidou.(3) Osteoporóza u ankylozující spondylitidy je typicky omezena na axiální skelet. Prevalence osteoporózy nebo osteopenie je u nemocných s morbus Bechtěrev mezi 18-62 %.
U premenopauzálních žen se systémovým lupus erythematodes (SLE) je prevalence osteoporózy mezi 4 až 23 %. Výskyt zlomenin je u nemocných se SLE 5krát častější než u zdravých pacientů. Známým příznakem pacientů se SLE je fotosenzitivita. Sluneční záření může způsobit exacerbaci základního onemocnění. U pacientů se SLE je tedy mimo výše vyjmenované patogenetické mechanismy třeba vzít v úvahu i pokles koncentrace hormonu D, kvůli poklesu tvorby cholekalciferolu v kůži u pacientů, kteří se vyhýbají slunečnímu záření.(4) K úbytku kosti dochází ve stejné míře v kosti trabekulární jako v kosti kortikální.
Epidemiologie glukokortikoidy indukované osteoporózy
Zaměřme se na epidemiologická data týkající se přímo glukokortikoidy indukované osteoporózy. Epidemiologická data o glukokortikoidy indukované osteoporóze (GIOP) jsou pro velkou variabilitu v dávkování glukokortikoidů a pro různou aktivitu základní choroby obtížně hodnotitelná. Nejrozsáhlejší epidemiologickou analýzu vztahu mezi perorálním užíváním glukokortikoidů a rizikem zlomenin provedl Van Staa pomocí databáze GPRD (general practice research database).
Tato retrospektivní práce zahrnující 244 235 pacientů užívajících glukokortikoidy a stejný počet věkem a pohlavím se shodujících kontrolních pacientů prokázala, že téměř jedno procento dospělých pacientů je léčeno pomocí glukokortikoidů. Prevalence terapie glukokortikoidy byla stejná mezi ženami a muži.(5) Nejčastější indikací k započetí terapie glukokortikoidy byla respirační onemocnění (40 %). Jako další dvě významné skupiny byla vyhodnocena onemocnění muskuloskeletálního aparátu a kožní chor oby.
Glukokortikoidy nejvíce užívají starší pacienti, kteří mají zároveň vyšší riziko zlomenin. Toto tvrzení je podpořeno zjištěním, že užívání perorálních glukokortikoidů se podstatně mění s věkem nezávisle na pohlaví. Prevalence užívání glukokortikoidů je mezi 20-29 lety jen 0,2 %, ale mezi 70-79 lety stoupne na 2,5 %. Starší pacienti užívají glukokortikoidy déle než mladší pacienti. Glukokortikoidy užívá déle než dva roky přibližně 20 % pacientů starších než 70 let, ale jen 2,5 % pacientů mladších než 30 let. Mnoho prací bylo zaměřeno na odhalení rizikových faktorů nízkozátěžových fraktur. Rizikovým faktorem pravděpodobně není věk, pohlaví ani typ základního onemocnění.
Ovšem závěry studií nejsou v tomto bodě plně konzistentní.(6) Se zvýšeným rizikem nízkozátěžové zlomeniny při GIOP koreluje délka, kontinuální vzorec podávání léku, kumulativní a denní dávka. Při dlouhodobém kontinuálním podávání glukokortikoidů se riziko zlomeniny proximálního femuru zvyšuje 5krát a riziko zlomeniny obratle 5,9krát.(7) Při dlouhodobém kontinuálním podávání vysokých dávek glukokortikoidů se riziko zlomeniny proximálního femuru zvyšuje 7krát a obratle 17krát.
Rozsáhlá dánská studie prokázala silnou asociaci mezi rizikem zlomeniny krčku a celkovou perorální dávku glukokortikoidů, kterou pacient užil za poslední rok. Pacient, který během posledního roku užil 1500 mg či více, má 4krát vyšší riziko zlomeniny proximálního femuru. Podle GPRD studie je riziko zlomeniny vztaženo hlavně na denní dávku. Tento silný vztah mezi rizikem zlomeniny a denní dávkou se nepotvrdil pro denzitu kostního minerálu (BMD).
Dávka glukokortikoidu, při které bylo prokázáno zvýšené riziko zlomeniny, je již při 2,5 mg ekvivalentu prednizonu.(6) Při denní dávce menší než 2,5 mg ekvivalentu prednizonu je relativní riziko zlomeniny krčku femuru 0,99, avšak při dávce glukokortikoidu nad 7,5 mg se zvýší na 2,27. U obratlových zlomenin se při stejných dávkách glukokortikoidů mění riziko z 1,8 na 5,18. Podobný je i závěr jiné studie, podle které se při užívání dávek nižších než 5 mg ekvivalentu prednizonu riziko zlomeniny zvyšuje o 20 %. Při denní dávce nad 20 mg stoupne toto riziko o 60 %.(5)
Pozitivní korelace byla zaznamenána také mezi rizikem zlomeniny a kumulativní dávkou, ovšem tato korelace byla slabší než u denní dávky. Na rozdíl od denní dávky kumulativní dávka negativně koreluje s kostní denzitou.(6) Nemocní, jejichž kumulativní dávka byla menší než 0,5 g ekvivalentu prednizonu, měli riziko mimoobratlové zlomeniny 1,8, zatímco pacienti léčení celkovou dávkou 10 g měli riziko 2,7.(5) Zajímavý je vztah rizika zlomeniny podle procentuálního zastoupení kortikální či trabekulární kosti.
V Kanisově práci(8) na 40 000 glukokortikoidy léčených pacientech bylo riziko zlomenin obratle a krčku femuru (převaha trabekulární kosti) zvýšené, ale riziko zlomenin předloktí (převaha kortikální kosti) zvýšené nebylo. Z tohoto důvodu dlouho převládal názor, že glukokortikoidy mají větší účinek na kost trabekulární. Tvrzení je podpořeno pracemi dokazujícími rozdílnou incidenci zlomenin podle procentuálního zastoupení typu kosti i prací Steinbucha(9), který pomocí kvantitativní počítačové tomografie prokázal 8% ztrátu trabekulární kosti v porovnání s 2% ztrátou kosti kortikální.
Nový pohled na tuto problematiku přinesly práce prokazující snížení denzity i objemu kortikální kosti, zhoršení trojrozměrné struktury a pevnosti kortikální kosti u GIOP.(10) Měření charakteristik kortikální kosti má podle těchto prací dobrou prediktivní hodnotu v hodnocení rizika vertebrálních fraktur.(11) Podle některých má toto hodnocení dokonce větší prediktivní hodnotu než samotné měření kostní denzity.
Metaanalýza epidemiologických studií u GIOP prokázala, že inhalační způsob užití glukokortikoidů v dávce nad 1,5 mg/d snižuje kostní denzitu. Byla také prokázána vyšší incidence zlomenin u pacientů užívajících inhalační glukokortikoidy. Riziko vzniku nízkozátěžových zlomenin u inhalačního podání je zvýšené, i když v menší míře než u perorálního podání. Zatím není zcela jasné, zdali je zvýšené riziko způsobeno systémovými účinky glukokortikoidů či vlivem základního onemocnění.
Důležité je zjištění, že procento vertebrálních fraktur u pacientů léčených glukokortikoidy je ve srovnání s pacienty s primární osteoporózou vyšší, dokonce i při stejných hodnotách kostní denzity. Vysvětlením je nepříznivý vliv glukokortikoidů na kostní mikroarchitekturu, způsobující snížení kvality kosti nezávisle na kostní denzitě.(12)
Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza vs. primární osteoporóza
Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza se od primární osteoporózy značně liší. Již spektrum pacientů je jiné. Nemocní s GIOP jsou ve srovnání s pacienty s primární osteoporózou mladší. Diagnostika osteoporózy u revmatických pacientů je komplikována základním onemocněním. Bolest zad při kompresivních frakturách je pacientem i terapeutem často přičítána revmatickému onemocnění a kostní denzita v oblasti páteře je u těchto pacientů často nadhodnocena osteoproduktivními změnami.
Hlavním rozdílem GIOP oproti primární osteoporóze je, že kostní ztráta způsobená glukokortikoidy je zapříčiněna hlavně zúžením trabekul. Histomorfometrické studie prokázaly, že k perforacím či přerušení trabekul, které jsou časté u primární osteoporózy, dochází až v pokročilých stadiích GIOP. To svědčí o určité refrakternosti procesu. Perforace a ztráta mikroarchitektury koreluje s vysokou kumulativní dávkou kortikoidů.
Pro GIOP je typická rychlá ztráta kosti a zvýšení rizika zlomeniny brzy po zahájení terapie glukokortikoidy. Fáze rychlé ztráty kosti je vystřídána pomalou, ale kontinuální fází snižování denzity kostního minerálu. Ke zvýšení rizika tedy u GIOP dochází v prvních 6-12 měsících. U pacientů užívajících 7,5 mg ekvivalentu prednizonu bylo během prvního roku terapie zaznamenáno 54% zvýšení rizika mimoobratlových zlomenin. Pokud nemocní dále užívali terapii glukokortikoidy, nedošlo během následujících let k výraznému zvýšení rizika zlomeniny.(5)
Při ukončení terapie však do jednoho roku došlo k signifikantní redukci rizika zlomeniny v oblasti páteře i proximálního femuru.(5) Snížení rizika po ukončení terapie glukokortikoidy bylo zaznamenáno i u pacientů léčených vysokými dávkami glukokortikoidů. K normalizaci nízké kostní denzity došlo i u úspěšně léčených pacientů s Cushingovým syndromem, kterým byla prokázána kostní denzita v pásmu osteoporózy.
Patogeneze glukokortikoidy indukované osteoporózy
Patogeneze glukokortikoidy indukované osteoporózy je multifaktoriální. Glukokortikoidy působí inhibičně na kostní novotvorbu a zároveň zvyšují kostní resorpci. Důležitějším mechanismem GIOP je inhibice osteoformace. Ačkoli fyziologické koncentrace glukokortikoidů podporují funkci osteoblastů, dlouhodobě zvýšená koncentrace negativně ovlivňuje diferenciaci, počet i funkci buněk osteoblastické linie.
Glukokortikoidy přímým mechanismem indukují apoptózu osteoblastů. Klíčovým ovlivněním osteoblastogeneze glukokortikoidy se zdá být inhibice Wnt signalizační cesty, která aktivuje osteoprodukčně působící transkripční faktor Tcf (T cell factor) z Lef (lymphoid enhancer factor) rodiny. Kortikoidy zvyšují transkripční aktivitu genového promotoru pro extracelulární antagonisty Wnt signalizační dráhy (sekretované frizzled-related proteiny, Cerberus, Wnt inhibiční faktor1 a inhibitory Dickkopf rodiny).
Mimo přímého účinku na kostní formaci působí glukokortikoidy na osteoblasty i nepřímo prostřednictvím regulace syntézy růstových faktorů kostního mikroprostředí, jejich vazby na receptor či ovlivnění jejich vazebných proteinů. Ze široké škály růstových faktorů a cytokinů glukokortikoidy nejvíce ovlivňují insulin-like growth factor (IGF) a transformující růstový faktor beta(TGF-beta ), jež oba potencují kostní formaci.
Objevem ligandu receptoru aktivujícího nukleární faktor B (RANKL), hlavního cytokinu osteoklastogeneze, bylo objasněno působení glukokortikoidů na osteoklasty. RANKL je produkován osteoblasty a je nezbytný pro vznik, aktivitu a delší přežívání osteoklastů, které je navozeno potlačením jejich apoptózy. Glukokortikoidy zvyšují expresi RANKL a snižují expresi osteoprotegerinu (OPG), jenž je pro RANKL falešným receptorem. Při postupném snižování počtu osteoblastické populace se snižuje i produkce proosteoresorpčních signálních molekul tvořených osteoblasty.
Tímto mechanismem se vysvětluje, proč je zvýšená osteoresorpce při terapii glukokortikoidy jen v prvních šesti měsících. Další mechanismus glukokortikoidy indukované osteoporózy je zprostředkován supresí hladin estrogenů a androgenů. Tento sekundární hypogonadismus ovlivňuje kostní metabolismus rozdílně u žen a mužů. U žen zvyšuje kostní obrat, množství resorbované kosti a snižuje množství formované kosti. U mužů zůstává kostní resorpce nezměněna, deficit androgenů se projevuje hlavně redukcí novotvořené kosti.
Glukokortikoidy - skrze inhibici aktivace prostého vitamínu D na aktivní hormon D - snižují vstřebávání kalcia ze střeva a zvyšují vylučování fosfátů a kalcia přímým efektem na ledviny. Oba tyto děje vedou k sekundární hyperparatyreóze, a tedy ke zvýšení kostní resorpce. Ovšem nezdá se, že by byl tento mechanismus výrazněji zastoupen u GIOP. Sekundární hyperparatyreóza je prokázána jen při vysokých dávkách glukokortikoidů. Nelze však vyloučit zvýšenou citlivost kosti na parathormon (PTH) nebo poruchu vztahu mezi PTH a kalciem.(13) Pozornost se v poslední době upíná na úlohu apoptózy osteocytů v patogenezi kostní fragility. Apoptóza osteocytů je u GIOP dobře dokumentována.
Osteocyty dokáží díky husté síti mezibuněčných spojů detekovat tzv. mikrofraktury a indukovat rychlou odpověď ve formě zvýšené kostní přestavby. Při sníženém počtu osteocytů dochází ke snížení detekční kapacity mikrofraktur a jejich hromadění. Z toho vyplývá porušení mikroarchitektury, a tedy zvýšení fragility kosti.(14) Užívání glukokortikoidů zvyšuje riziko kostní zlomeniny také skrze glukokortikoidy indukovanou myopatii. Snížená svalová síla výrazně koreluje s incidencí pádů. Kostní metabolismus je při snížené svalové síle negativně ovlivněn díky propojení svalové a kosterní soustavy v tzv. svalově-kostní jednotce (Obr. 1).
Patogeneze zánětem indukované osteoporózy
U pacientů se systémovým zánětlivým revmatickým onemocněním je třeba v etiologii kostní ztráty počítat nejen s patogenetickými mechanismy GIOP, ale také s negativním vlivem zánětlivého mikroprostředí.
Zjištění, že estrogenní deficit je asociován se zvýšenou produkcí cytokinů, přispělo k velkému zájmu vědců o roli tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-α ) a dalších zánětlivých cytokinů (IL-1, IL-6, IL-11, IL-17) v kostní ztrátě. TNF-α inhibuje osteoformaci a skrze RANKL/RANK aktivační kaskádu stimuluje expresi genů nutných pro diferenciaci a funkci osteoklastů. TNF-α a jeho signální dráha je tedy důležitým cílem pro vyvinutí nových postupů pro léčbu osteoporózy. Důkazem úlohy zánětlivých cytokinů v patogenezi kostní ztráty je zjištění pozitivní korelace mezi markery osteoresorpce a aktivitou revmatických onemocnění.
Další negativní působení zánětlivých cytokinů na rovnováhu v kostním prostředí je zprostředkováno ovlivněním 11β -hydroxysteroid dehydrogenázy (11β -HSD). 11β -HSD je enzym katalyzující interkonverzi hormonálně aktivního kortizolu a inaktivního kortizonu, čímž aktivuje inaktivované glukokortikoidy. Zánětlivé cytokiny zvyšují ovlivněním 11β -HSD účinnost glukokortikoidů včetně nežádoucích účinků na kostní hmotu.
Diagnostika
Osteoporóza je onemocnění s častým asymptomatickým začátkem. Typický učebnicový habitus osteoporotické pacientky s hrudní hyperkyfózou, spazmem paravertebrálního svalstva, bolestivým poklepem obratlových trnů a ztrátou výšky je příznačný pro pozdní stadia onemocnění. Fyzikální vyšetření a odběr anamnézy jsou spíše než pro odhalení pacientů s osteoporózou důležité k identifikaci rizikových faktorů zvýšeného rizika zlomeniny. Proto je nutné u všech pacientů se zánětlivým revmatickým onemocněním cíleně pátrat po osteoporóze.
U každého pacienta, u kterého se plánuje nasazení terapie glukokortikoidy nebo u kterého bylo vysloveno podezření na osteoporózu, je nutné provést skiagram hrudní a bederní páteře k odhalení asymptomatických obratlových zlomenin a laboratorní vyšetření kvyloučení jiné sekundární osteoporózy (Tab. 1).
Zlatým standardem diagnostiky je vyšetření dvoufotonovou denzitometrií. Toto vyšetření obstarává informaci o kostní denzitě neboli o kvantitě kosti. Pomocí denzitometrie však nelze posoudit kvalitativní složku kosti (efektivitu distribuce kostní hmoty, vlastnosti kostního materiálu na tkáňové úrovni), proto prediktivní hodnota kostní denzity pro zlomeninu je stejná jako prediktivní hodnota vysokého krevního tlaku pro cévní mozkovou příhodu. V současné době není kdispozici rutinní vyšetření, které by bylo schopno zhodnotit kvalitu kosti.
Proto je třeba hodnotit riziko zlomeniny na základě komplexní analýzy rizikových faktorů osteoporózy a denzitometrického vyšetření. Užívání glukokortikoidů i zánětlivé revmatické onemocnění jsou rizikovými faktory nezávislými na kostní hustotě. Pacienti se zánětlivým revmatickým onemocněním léčení glukokortikoidy mají ve srovnání se stejně starými pacienty bez zánětlivého onemocnění vyšší riziko zlomeniny při stejné hladině kostní denzity.
Důkazem jsou studie prokazující, že revmatičtí pacienti s nízkozátěžovou frakturou mají vyšší kostní denzitu než kontrolní skupina. Z tohoto důvodu je práh pro nasazení terapie osteoporózy u nemocných užívajících glukokortikoidy již při vyšších hodnotách kostní denzity. Podle doporučení ACR (American College of Rheumatology) je tento práh při hodnotách T-skóre -1 SD (směrodatná odchylka).(15) Podle doporučení České revmatologické společnosti i doporučení platných ve Velké Británii je tento práh při T-skóre -1,5 SD.
Ultrasonodenzitometrie a kvantitativní počítačová tomografie jsou metody schopné posoudit i kvalitativní vlastnosti kosti. Chybí však prospektivní studie, které by posoudily senzitivitu a specificitu těchto vyšetření. Kvantitativní počítačová tomografie má dobrou senzitivitu pro hodnocení účinku osteoproduktivních léků. Její nevýhodou je vysoká radiační i finanční zátěž. Markery kostního metabolismu jsou výhodné k rychlému zhodnocení terapeutické odpovědi (Tab. 2).
Informace získaná zhodnocením osteomarkerů pomáhá k případné časné úpravě terapie a také přispívá ke zvýšení compliance s terapií osteoporózy, která je u tohoto často asymptomaticky probíhajícího onemocnění nízká. Nemocný dlouhodobě vystavený nedostatku informací o účinku terapie je samozřejmě méně motivovaný k užívání léčby. Inhibice markerů osteoformace je u glukokortikoidy léčených pacientů dobře dokumentována. Naopak změny osteoresorpčních markerů jsou nekonzistentní.
Prevence
Každý pacient užívající glukokortikoidy nebo každý pacient, u kterého je tato terapie plánována, by měl být poučen o nežádoucích účincích terapie. Je to důležité pro zabezpečení aktivní účasti pacienta v preventivním či terapeutickém procesu, který musí zahrnovat změnu životosprávy pacienta. Nemocnému by měla být doporučena dieta bohatá na bílkoviny a kalcium. Samozřejmostí by měla být absence tabáku a alkoholu. Velmi důležitým, bohužel také velmi podceňovaným opatřením je pravidelná pohybová aktivita.
Nejvíce protektivní opatření je důsledná titrace dávky glukokortikoidu. Pacient by měl užívat nejmenší účinnou dávku po co nejkratší čas. U nemocných s rizikovými faktory osteoporózy by se měl lékař snažit snížit aktivitu základního onemocnění využitím alternativní imunosupresivní terapie. Podáváním glukokortikoidů ob den se sníží negativní dopad na růst u dětí. U dospělých pacientů však nebylo prokázáno snížení rizika zlomeniny.
Stále není vyjasněná otázka snížení rizika zlomenin při podávání glukokortikoidů formou intravenózních pulsů. K dispozici jsou jen krátkodobé studie na omezeném počtu pacientů. Výsledky těchto studií jsou často protichůdné. Některé studie prokazují, že pulsní forma terapie má ve srovnání s perorální formou menší a časově ohraničené účinky na kost.(16) Opakované podávání ovšem může mít podle těchto studií nepříznivý vliv na kostní kvalitu.
K opačným závěrům docházejí studie, podle kterých vede intravenózní pulsní léčba ke ztrátě kosti, která nemůže být ignorována. Příkladem je práce provedená na 38 pacientech, ve které byla část pacientů léčena pouze pulsy metylprednizolonu a druhá část byla léčena pulsy metylprednizolonu v kombinaci s kontinuální perorální dávkou glukokortikoidů. Na konci studie měli pacienti léčení pulsní terapií stejný pokles kostní denzity jako pacienti s kombinovanou léčbou.(17) Každému pacientovi s glukokortikoidní terapií by měl lékař předepsat 1500 mg kalcia na den v kombinaci s 800 IU cholekalciferolu či aktivními metabolity vitamínu D. Dále by měl být u všech pacientů vyloučen hypogonadismus a v případě pozitivního nálezu adekvátně léčen.
V otázce preventivního předepsání antiresorpční léčby pacientům léčeným glukokortikoidy bez osteoporózy neexistuje jednotné doporučení. Každý stát má vypracované doporučení, které se v tomto bodě značně liší. V některých státech se předepisují bisfosfonáty každé postmenopauzální ženě, která zahajuje glukokortikoidní terapii. Např. ve Velké Británii se doporučuje nasadit preventivně bisfosfonáty u pacientů, kterým chceme podávat glukokortikoidy a kteří mají jiný rizikový faktor osteoporózy (nízkozátěžovou zlomeninu u sebe či přímého příbuzného, věk nad 65 let, menopauzu před 45. rokem, vyšší dávku glukokortikoidu než 15 mg po dobu šesti měsíců, kouření, BMI - body mass index - pod 20).
Terapie
Základním stavebním kamenem každé terapie GIOP je kombinace vitamínu D a kalcia. Současné podávání kalcia a vitamínu D brání kostní ztrátě do průměrné dávky 15 mg prednizonu denně. Tento pozitivní vliv však nebyl prokázán u monoterapie vitamínem D či kalciem. Dobře je prokázána účinnost dávky 800 IU vitamínu D a neúčinnost dávky nižší. Suplementace vitamínem D je velmi bezpečná.
K toxickým účinkům dochází až při dávkách nad 40 000 IU/den. Výskyt hyperkalcémie byl zaznamenán při dávce 10 000 IU/denně. Problémem je spíše poddávkování pacientů. Zvláště je nutné přesvědčit se, kolik jednotek vitamínu D je v preparátu, který chceme předepsat svému pacientovi. V mnoha kombinovaných preparátech není dostatečná dávka vitamínu D. Opatrnosti je třeba také u pacientů s antikoagulační terapií, neboť mnoho přípravků je obohaceno o vitamín K.
U revmatických pacientů se zdá být odůvodněná terapie aktivními metabolity vitamínu D s hlavním představitelem alfakalcidolem. Alfakalcidol na rozdíl od prostého vitamínu D má na prvním uhlíku hydroxyskupinu a pro svou aktivaci na kalcitriol nepotřebuje 1 -hydroxylaci v ledvinách. 1 -hydroxylace v ledvinách je velmi přísně regulována zpětnou vazbou, čímž nás chrání před intoxikací vitamínem D. Alfakalcidol obchází tuto regulaci, a proto po jeho užití dochází k vyšším sérovým koncentracím hormonu D - kalcitriolu. Suplementace prostým vitamínem D není na rozdíl od aktivních metabolitů účinná u nemocných s normální hladinou vitamínu D, ale jen u deficientních pacientů.
Glukokortikoidy i zánětlivé prostředí snižují expresi 1 alfa-hydroxylázy, což je dalším důvodem pro lepší účinnost alfakalcidolu. U revmatických pacientů je výhodné i protizánětlivé působení alfakalcidolu a pozitivní vliv na svalovou sílu a posturální jistotu, což vede k redukci rizika pádů. Vyjmenované vlastnosti předurčují alfakalcidol jako výhodnějšího partnera do kombinace s kalciem. Nevýhodou je vyšší cena a vyšší riziko hyperkalcémie.
Lékem volby v terapii GIOP jsou bisfosfonáty. Bisfosfonáty jsou analoga pyrofosfátu, jež inhibují kostní resorpci zprostředkovanou osteoklasty. Tyto preparáty mají prokazatelnou účinnost v oblasti páteře i proximálního femuru. Vzhledem k velmi nízké střevní absorpci je nutno bisfosfonát užívat nalačno a následujících 30 minut strávit nalačno ve vzpřímené poloze (riziko vzniku jícnové eroze). V České republice je pro osteoporózu schválen alendronát, risedronát a ibandronát. K dispozici jsou perorální preparáty, které se užívají jednou denně, týdně i měsíčně. Největší nevýhodou terapie osteoporózy je nízká compliance a adherence k léčbě. Z tohoto pohledu je zajímavá informace, že se očekává schválení intravenózního zolendronátu, který se bude podávat jednou za rok, a intravenózního ibandronátu, který se bude užívat jednou za čtvrt roku.
Kalcitonin je lékem druhé volby u GIOP. K dispozici máme inhalační a podkožní preparát. Kalcitonin snižuje výskyt vertebrálních fraktur v oblasti páteře, ale ne v oblasti proximálního femuru. Výhodou kalcitoninu je jeho analgetický účinek u pacientek s vertebrální frakturou.
Selektivní modulátory estrogenních receptorů snižují u postmenopauzálních žen riziko vertebrálních fraktur. U GIOP však chybí dlouhodobé prospektivní studie.
Hormonální substituční terapie byla pro svůj prokazatelný účinek v redukci rizika vzniku zlomeniny v oblasti páteře i proximálního femuru velmi oblíbená. Obrat nastal po zveřejnění studie WHI na 16 608 ženách, ve které byla zjištěna zvýšená incidence koronárních příhod o 29 %, cévní mozkové příhody o 41 %, karcinomu prsu o 26 % a rizika tromboembolie o 50 %.
Výrazným objevem v terapii osteoporózy byl průkaz pozitivního vlivu na kostní formaci při intermitentním podávání parathormonu (teriparatid). Tato terapie signifikantně snižuje riziko vzniku fraktur i u těch nejtěžších pacientů. V České republice však dosud není preparát schválen pro terapii GIOP.
Dalším preparátem, který bude v terapii GIOP pravděpodobně účinný, je stroncium ranelát. Stroncium ranelát je jediný preparát, u kterého je zaznamenán tzv. „uncoupling fenomén“ neboli rozdvojení vazby mezi osteoformací a osteoresorpcí. Při léčbě stronciem dochází ke zvýšení osteoformace a zároveň snížení osteoresorpce, čímž by byly pokryty obě patogenetické složky GIOP. Zatím však nebyly u GIOP žádné studie se stronciem provedeny.
Zajímavým zjištěním je výhodné působení anti-TNF-α terapie na kostní metabolismus. TNF-α je jedním z hlavních prozánětlivých cytokinů, které hrají důležitou roli v patogenezi revmatického zánětu. Ačkoli bylo prokázáno, že úbytek kostní denzity koreluje s aktivitou základního onemocnění, protizánětlivá terapie nesteroidními antirevmatiky (NSA) neměla žádný vliv na kostní ztrátu. Ve studii na pacientech s ankylózující spondylitidou léčených infliximabem bylo po 6 měsících zaznamenáno signifikantní zvýšení BMD v páteři i krčku femuru.
Vyhodnocením sledování markerů osteoformace a osteoresorpce během anti-TNF-α terapie se zjistilo, že i během této léčby se uplatňuje uncoupling fenomén.(18) Anti-TNF-α léčbou dochází u pacientů k signifikantnímu vzestupu váhy a svalové hmoty.(19) Je možné, že zisk svalové hmoty je do značné míry způsoben zvýšenou fyzickou aktivitou pacientů, kteří mají menší aktivitu základního onemocnění. Na druhou stranu, v jedné práci u pacientů s revmatoidní artritidou léčených běžnou terapií, se 12týdenním intenzívním cvičením nepodařilo zvýšit svalovou hmotu.
V blízké budoucnosti bude pro léčbu osteoporózy k dispozici humánní monoklonální protilátka ze třídy IgG2 imunoglobulinů denosumab. Denosumab neutralizuje aktivitu RANKL podobně jako nativní osteoprotegerin, a je proto velmi silným inhibitorem osteoresorpce.
Doporučení České revmatologické společnosti (ČRS) a Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu (SMOS)
U každého pacienta, kterému plánujeme nasadit 5 mg/den ekvivalentu prednizonu alespoň na 3 měsíce, musí být provedena vyšetření k vyloučení sekundární osteoporózy a denzitometrické vyšetření. Samozřejmostí jsou opatření uvedená v odstavci o prevenci GIOP.
Kontrolní denzitometrické vyšetření je možné u pacientů užívajících glukokortikoidy opakovat za 6 měsíců, u pacientů užívajících farmakologickou prevenci či terapii postačí zopakovat denzitometrické vyšetření za 1 rok. Již bylo zmíněno, že glukokortikoidy zvyšují riziko zlomenin i mechanismem nezávislým na snížení kostní denzity. Ke zvýšenému riziku vzniku zlomeniny tedy dochází u pacientů s GIOP při vyšších hodnotách kostní denzity. Intervenční hodnota pro zahájení terapie je podle ČRS a SMOS při T-skóre -1,5 SD. Pouhá hodnota BMD však nemusí být důvodem k zahájení léčby. Je třeba zohlednit celkový zdravotní stav, podávanou dávku glukokortikoidů a především rychlost změn BMD a hodnoty laboratorních markerů kostního obratu a jejich změn.
Diagnostika osteoporózy nezávisí pouze na hodnotách kostní denzity. Diagnóza osteoporózy je též stanovena, pokud dojde k nízkozátěžové zlomenině, která je definována jako zlomenina u pacienta staršího 40 let vzniklá pádem z výšky ne větší, než je výška stojícího člověka.
Po nasazení suplementace vitamínem D a vápníkem se další případná terapeutická intervence odvíjí od výsledku denzitometrického vyšetření (Obr. 2). Jestliže vstupní hodnota BMD není pod -1,5 SD v T-skóre, provedeme kontrolní vyšetření v odstupu 6-12 měsíců. Při signifikantním poklesu hodnot BMD je nutno přidat preventivní terapii bisfosfonáty. Při vstupní hodnotě nad -1,5 SD v T-skóre zahájíme preventivní podávání bisfosfonátů. Další kontrola BMD a markerů kostního metabolismu by měla být provedena v odstupu 6 měsíců v případě zahájení terapie glukokortikoidy. Při již trvající terapii glukokortikoidy postačí provést kontrolu za jeden rok. Při nálezu kontrolních hodnot BMD vyšších či stejných není nutná změna terapie. Při poklesu hodnot BMD je nutno posoudit vhodnost dosavadní terapie.(20)
Závěr
Častou komorbiditou pacientů se zánětlivým revmatickým onemocněním je osteoporóza. Ke vzniku osteoporózy u těchto pacientů přispívá snížená fyzická aktivita i zánětlivé mikroprostředí. Nejvýznamnějším etiopatogenetickým faktorem je však negativní důsledek terapie glukokortikoidy. Osteoporóza indukovaná glukokortikoidy je chronické metabolické onemocnění skeletu s významnou morbiditou a mortalitou, která na rozdíl od primární osteoporózy postihuje častěji populaci v produktivním věku. Bohužel tomuto onemocnění často není pro jeho počáteční asymptomatickou fázi věnována dostatečná pozornost laické ani odborné veřejnosti. Počet pacientů, kterým je nabídnuta prevence, se podle jednotlivých prací pohybuje od 9 do 45 %. Dalším alarmujícím zjištěním je, že pouze jeden z pěti pacientů s nízkozátěžovou zlomeninou je léčen.
V současné době probíhají programy zaměřené na celosvětové zvýšení informovanosti o prevenci a terapii glukokortikoidy a zánětem indukované osteoporózy. Navzdory výraznému pokroku v terapii zůstává osteoporóza asociovaná se zánětlivým onemocněním výrazným zdravotnickým, sociálním a ekonomickým problémem. Zvýšení compliance lékařů v prevenci a terapii zánětem a glukokortikoidy indukované osteoporózy je tedy logickým opatřením vedoucím ke kontrole tohoto onemocnění.
MUDr. Michal Scheinoste-mail: schein@revma.czMUDr. Simona SkácelováMUDr. Gabriela Šimkováprof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc.Revmatologický ústav, Praha
*
Literatura
1. MICHEL, BA., BLOCH, DA., WOLFE, F., FRIES, JF. Fractures in rheumatoid arthritis: an evalution of associated risk factors. J Rheumatol, 1993, 20, p. 1669-1669.
2. KANIS, JA., BORGSTROM, F., DE LAET, C., et al. Assessment of fracture risk. Osteoporos Int, 2005, 16, p. 581-589.
3. PAVELKA, K., ZITKO, T., SVOBODOVÁ, R., FOREJTOVÁ, L. Osteoporóza u pacientů s polymyozitidou a/nebo dermatomyozitidou. Čes Revmatol, 2005, 13, s. 8-13.
4. SKÁCELOVÁ, S., SCHEINOST, M., ŠIMKOVÁ, G., PAVELKA, K. Osteoporóza u zánětlivých onemocnění. Čes Revmatol, 2006, 2, s. 85-89.
5. van STAA, TP., LEUFKENS, HG., ABENHAIM, L., et al. Use of oral corticosteroids in the United Kingdom. QJM, 2000, 93, p. 105-111.
6. van STAA, TP., LEUFKENS, HG., COOPER, C. The epidemiology of corticosteroidinduced osteoporosis: a meta-analysis. Osteoporos Int, 2002, 13, p. 777-787.
7. WALSH, LJ., WONG, CA., OBORNE, J., et al. Adverse effects of oral corticosteroids in relation to dose in patients with lung disease. Thorax, 2001, 56, p. 279-284.
8. KANIS, JA., JOHANSSON, H., ODEN, A., et al. A meta-analysis of prior corticosteroid use and fracture risk. J Bone Miner Res, 2004, 19, p. 893-899.
9. STEINBUCH, M., YOUKET, TE., COHEN, S. Oral glucocorticoid use is associated with an increased risk of fracture. Osteoporos Int, 2004, 15, p. 323-328.
10. TSUGENO, H., GOTO, B., FUJITA, T., et al. Oral glucocortical-induced fall in cortical bone volume and density in postmenopausal asthmatic patients. Osteoporos Int, 2001, 12, p. 266-270.
11. TSUGENO, H., FUJITA, T., GOTO, B., et al. Vertebral fracture and cortical bone changes in corticosteroid-induced osteoporosis. Osteoporos Int, 2002, 13, p. 650656.
12. CLOWES, JA., PEEL, N., EASTELL, R. Glucocorticoid-induced osteoporosis. Curr Opin Rheumatol, 2001, 13, p. 326-332.
13. SCHEINOST, M., PAVELKA, K. Vliv terapie glukokortikoidy na kostní metabolismus. Čes Revmatol, 2006, 14, č. 1, s. 9-16.
14. HAZENBERG, JG., FREELEY, M., FORAN, E., et al. Microdamage: a cell transducing mechanism based on ruptured osteocyte processes. J Biomech, 2006, p. 2096-2103.
15. American College of Rheumatology Ad Hoc Committee on Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. 2001 Recommendation for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Rheum, 2001, 44, No. 7, p. 1496-503.
16. FREDIANI, B., FALSETTI, P., BISOGNO, S., et al. Effects of high dose methylprednisolone pulse therapy on bone mass and biochemical markers of bone metabolism in patients with active rheumatoid arthritis: a 12-month randomized prospective controlled study. J Rheumatol, 2004, 31, p. 1083-1087.
17. HAUGEBERG, G., GRIFFITHS, B., SOKOLL, KB., EMERY, P. Bone loss in patients treated with pulses of methylprednisolone in not negligible: a short term prospective observation study. Ann Rheum Dis, 2004, 63, p. 940-944.
18. DERNIS, E., ROUX, C., BREBAN, M., DOUGADOS, M. Infliximab in spondylartropathy - influence on bone mineral density. Clin Exp Rheumatol, 2002, 20, Suppl. 28, p. S185-S186.
19. LANGE, U., TEICHMANN, J., MULLER-LADNER, U., STRUNK, J. Increase in bone mineral density of patients with rheumatoid arthritis treated with anti-TNF-α antibody: a prospective open-label pilot study. Rheumatology, 2005, 44, p. 1546-1548.
20. RŮŽIČKOVÁ, O., BAYER, M., PAVELKA, K., PALIČKA, V. Doporučení pro prevenci a léčbu glukokortikoidy indukované osteoporózy u pacientů s revmatickým onemocněním (Společné stanovisko České revmatologické společnosti a Společnosti pro metabolická onemocnění skeletu). Čes Revmatol, 2004, 12, s. 163-174.
Tato práce vznikla za podpory Výzkumných záměrů MZO-00023728.
**