Klíčová slova
fibrilace síní * tromboembolické komplikace * warfarin
Osud nemocných s poruchou rytmu je určován základním srdečním onemocněním, hemodynamickou závažností arytmie a tromboembolickou komplikací. Ztráta koordinované síňové kontrakce při fibrilaci síní (FS) vytváří předpoklad pro vznik trombu uvnitř srdečních síní, zejména pak v oušku levé síně (Obr. 1), a tak zásadním způsobem zvyšuje riziko vzniku embolické cévní mozkové příhody (CMP), a to 5násobně až k 5 % ročně. Je logické, že jedním ze zásadních terapeutických cílů v léčbě FS je snížení rizika CMP pomocí prevence tromboembolických komplikací.
Kontrolované klinické studie prokázaly, že antikoagulační léčba warfarinem snižuje riziko CMP o 68 %, tato léčba je účinnější než léčba kyselinou acetylsalicylovou. V běžné praxi je však z antikoagulační léčby warfarinem obava jednak z důvodů zvýšeného rizika krvácení, jednak pro nutnost častých kontrol hladiny úrovně antikoagulace a úpravy dávkování, v neposlední řadě pro interakce s řadou léků a potravin. Je nutná individuální stratifikace rizika a u většiny nemocných s vyšším rizikem je třeba indikovat antikoagulační léčbu warfarinem.(1-5)
Antikoagulancia
Strategie antikoagulační léčby je zpracována v doporučených postupech(6, 7) a v publikaci Chlumského z roku 2005(8), která se uvedenou problematikou podrobně zabývá.
Antikoagulancia jsou látky, které snižují srážlivost krve. Používají se především v prevenci a léčbě žilní, arteriální a nitrosrdeční trombózy. Antikoagulancia se dělí na přímá (hlavním představitelem je heparin) a nepřímá (kumarinové deriváty). Z praktického hlediska patří hepariny mezi parenterálně podávaná antikoagulancia, zatímco kumarinové deriváty jsou preparáty podávané perorálně. V prevenci tromboembolických příhod u nemocných s fibrilací síní se léčba opírá o kumarinové deriváty.
Kumarinové deriváty - antagonisté vitamínu K (AVK)
Kumarinové deriváty zasahují do metabolismu vitamínu K a inhibují tvorbu koagulačních faktorů závislých na vitamínu K. Jedná se o faktory II, VII, IX a X. Současně však ovlivňují i inhibitory koagulace - proteiny C a S. V České republice je hlavním prostředkem perorální antikoagulační léčby warfarin (Warfarin Orion tablety á 3 a 5 mg, Lawarin Pliva tablety á 2 a 5 mg). Dříve podávaný etylbiskumacetát (Pelentan a Pelentanettae) je již plně nahrazen z důvodů kolísání plazmatické hladiny a nestálého antikoagulačního efektu.
Warfarin má příznivé farmakokinetické vlastnosti. Poměrně spolehlivě se vstřebává z trávicího ústrojí, má dlouhý poločas v plazmě (36-42 hodin), který umožňuje dávkování v jedné denní dávce. Vylučuje se ledvinami. Maximálního účinku je dosaženo za 72-96 hodin a účinek přetrvává 96-120 hodin. Zásadním problémem léčby warfarinem je vysoce individuální dávka účinné látky pro konkrétního pacienta.
Tato dávka rozhodně nezávisí na hmotnosti nemocného. Je dána genetickou výbavou nemocného, vztah mezi dávkou warfarinu a antikoagulačním efektem je ovlivňován mutací genu pro cytochrom P450 (enzym odpovědný za oxidativní metabolismus S isomeru warfarinu). Byly popsány genetické polymorfismy tohoto enzymu, které jsou spojeny s vyšším rizikem krvácivých komplikací.
Někteří autoři proto doporučují genetické vyšetření před zahájením léčby, v klinické praxi se však tento postup běžně neužívá. U nemocných s fibrilací síní s vysokým rizikem tromboembolické cévní mozkové příhody je antikoagulační léčba warfarinem jednoznačně indikována. Většina kontraindikací (s výjimkou gravidity) je relativní. Kontraindikace jsou uvedeny v Tab. 1.
Přímá antikoagulancia - heparin
Heparin je přirozený glykosaminoglykan, používá se převážně ve dvou formách: 1. nefrakcionovaný heparin - UFH - unfractionated heparin, 2. frakcionovaný - nízkomolekulární heparin - LWMH - low molecular weight heparin. V současné době je preferován LWMH, který má předvídatelný efekt a delší plazmatický poločas, jenž umožňuje podávání ve dvou denních dávkách subkutánně. Má méně rizik - jak nižší výskyt trombocytopenie, tak osteoporózy.
Důležité je, že léčbu není třeba monitorovat, dávka se podává s ohledem na hmotnost nemocného. Parenterální léčbu heparinem, ať již ve formě UFH či v současnosti častěji LWMH, indikujeme u nemocných s fibrilací síní v těhotenství a v prevenci tromboembolie v perioperačním období (včetně katetrizačních výkonů).
Praktické aspekty a úskalí léčby warfarinem
Ačkoliv existuje řada dokladů o příznivém dopadu podávání warfarinu na riziko embolických cévních mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní, ukazuje se, že antikoagulační léčbu má zavedenu necelých 70 % nemocných s vysokým rizikem příhody. Proč tomu tak je, chápe snad každý, kdo s lékem pracoval. Zejména lékaři chirurgických oborů nemají tento lék v oblibě.
Warfarin vyvinul Karl Paul Link ve 40. letech minulého století, název zvolil na počest pracoviště ve Wisconsinu (Wisconsin Alumni Research Foundation). Přípravek se původně užíval jako jed na krysy a do humánní medicíny byl schválen v roce 1954. Nevýhody léčby warfarinem jsou známé: riziko krvácení, interakce s léky a potravinami, nízký terapeutický index a nutnost poměrně častých laboratorních kontrol účinnosti léčby.
Účinek perorálně užívaných kumarinů je závislý na: 1. klinické situaci, 2. příjmu vitamínu K v potravě, 3. resorpci vitamínu K ze střeva, 4. současném užívání jiných léků.
Velkým problémem léčby warfarinem jsou tedy jeho interakce s léky a potravinami. Tab. 2 uvádí nejčastější příčiny vedoucí k ovlivnění INR. Vyplývá z toho, že při chronické léčbě warfarinem je třeba při nasazení nové léčby vždy zvážit i možnost lékových interakcí. Samostatnou kapitolou a „strašákem“ nemocných je pak ovlivnění úrovně antikoagulace dietou.
Je třeba si uvědomit, že nemocní indikovaní k chronické antikoagulační léčbě bývají často polymorbidní, a pokud mají dodržovat například diabetickou dietu s omezením živočišných tuků a s nutností redukce hmotnosti, je pro ně velmi těžké jídelníček sestavit, pokud by se měli zcela striktně vyhnout zelenině. Nejdůležitější potravinové zdroje vitamínu K jsou brokolice, zelí, květák, hlávkový salát, čočka, špenát, zelený čaj, sójový olej (více než 100 *g/100 g).
Jednorázový i excesivní příjem těchto potravin úroveň antikoagulace neovlivní. Nemocné je třeba upozornit, že při zásadnější dlouhodobé změně diety s vysokým obsahem těchto látek je třeba úroveň antikoagulace kontrolovat častěji. Cílem je však spíše dodržování stabilní zdravé životosprávy.
Dávkování
Dávkování perorální antikoagulační léčby je zcela individuální a řídí se výsledkem laboratorní kontroly INR, obvyklá denní udržovací dávka kolísá v rozmezí 1,5-10,0 mg warfarinu denně. Pokud zahajujeme léčbu při hospitalizaci se současným podáváním parenterální antikoagulační léčby, je možno podat úvodní vyšší dávku warfarinu (10 mg denně), pokud léčbu zahajujeme v ambulantním režimu, doporučuje se podávat 5 mg warfarinu z obavy možného prokoagulačního stavu.
Následně pak léčbu upravujeme podle výsledku INR. Velmi důležité je správné rozmezí intenzity antikoagulační léčby, tj. INR v rozmezí 2,0-3,0. Ukazuje se(9), že optimální úroveň antikoagulace u nemocných s fibrilací síní je v rozmezí 2,0-2,5, kdy je nízké riziko tromboembolické příhody a současně nestoupá riziko nejobávanější komplikace - intrakraniálního krvácení (Obr. 2).
Hodnota INR nižší než 2,0 je spojena s vyšším rizikem cévní mozkové příhody, hodnota vyšší než 3,0 naopak s rizikem krvácení, a to zejména u osob starších 75 let věku. Kromě absolutní hodnoty INR je nebezpečné i kolísání hodnot INR, kdy se může uplatňovat „rebound“ fenomén hyperkoagulace.
Dávkování kumarinových derivátů se řídí laboratorním monitorováním. Tradičně se užívá tromboplastinový test (Quickův protrombinový test). Jedná se o základní test zachycující mechanismus tvorby protrombinového komplexu, hodnoty se vyjadřují v INR (international normalized ratio). INR se stanovuje jako poměr koagulačního času vyšetřovaného vzorku v sekundách k tromboplastinovému času normální plazmy s použitím mezinárodní kalibrační konstanty.
U zdravého jedince je pak normální hodnota INR 0,8-1,2. Před zahájením antikoagulační léčby je vždy indikováno vyšetření INR. Prodloužené INR je přítomno u jaterních onemocnění, koagulopatií, deficitu fibrinogenu. Naopak zkrácené INR je pozorováno u aktivace hemostatického systému, hyperkoagulačních stavů - trombóza, plicní embolie, akutní infarkt myokardu a v graviditě.
Při zahájení léčby kumariny se doporučuje kontrola INR 2. až 3. den, dále zpočátku 2-3krát týdně do stabilizace léčebné úrovně, tj. INR 2,0-2,5. V dalším období, pokud se nemění klinický stav nemocného, jsou kontroly možné za 6-8 týdnů. V poslední době se objevila možnost sledování INR pomocí přístroje CoaguCheck či jiných přístrojů tzv. point of care, které zpracovávají kapilární krev, výsledky poskytují okamžitě a jsou srovnatelné s laboratorním sledováním INR. Je však třeba zdůraznit, že zatím nelze zcela zaměnit tento druh monitorace antikoagulační léčby za laboratorní sledování ve standardizované laboratoři.
Nežádoucí účinky
Časným nežádoucím účinkem je warfarinová kožní nekróza, ke které může dojít v prvém týdnu léčby při užití vyšší nasycovací dávky. Histopatologicky jde o trombózu drobných cév nejčastěji v místech s nadbytkem podkožního tuku, způsobenou úvodním prokoagulačním stavem u nemocných s heterozygotním nedostatkem proteinu C. Daleko častějším a klinicky závažnějším nežádoucím účinem léčby antagonisty vitamínu K jsou krvácivé komplikace. Tab. 3 uvádí nejzávažnější rizikové faktory krvácení.
Z uvedených rizik se nejvíce uplatňuje vysoká intenzita antikoagulační léčby a věk. Hart(10) v metaanalýze 5 studií uvádí výskyt závažných krvácivých komplikací (tj. vyžadujících hospitalizaci, transfúzi či chirurgickou intervenci a vedoucích k trvalému postižení nemocného či úmrtí) v průměru 1,2 %.
Prevence tromboembolie před verzí fibrilace síní na sinusový rytmus Tromboembolie představuje obávanou komplikaci kardioverze, její výskyt se udává u nemocných bez předchozí antikogaulace v 6,8 %, zatímco u antikoagulovaných nemocných v 1,1 %. Antikoagulační léčba je indikována jednoznačně před verzí FS na sinusový rytmus, a to jak DC výbojem, tak farmakologicky, pokud arytmie trvá déle než 48 hodin či doba jejího trvání není jasná.
Doba 48 hodin je stanovena arbitrárně.(1, 3) Antikoagulační léčbu je třeba podávat v účinné dávce po dobu 3-4 týdnů a stejnou dobu po kardioverzi. K většině embolických příhod dochází v prvých 10 dnech po obnově sinusového rytmu. Možnou alternativou je transezofageální echokardiografické vyšetření s cílem vyloučení trombů v oušku levé síně. Pokud je trombus vyloučen, je možné kardioverzi provést za podávání LWMH - enoxaparin(11), nicméně následné zahájení perorální antikoagulační léčby je nezbytné.
Pokud je přítomen trombus či spontánní echokontrast, je nutná antikoagulační léčba a echokardiografická kontrola, kardioverzi je možno provést až po vymizení trombu. Pokud chceme antikoagulační léčbu přerušit, je třeba ověřit stabilitu sinusového rytmu, nejlépe i Holterovou monitorací, která vyloučí i asymptomatické epizody fibrilace síní. Pacienti s dobou trvání poruchy rytmu kratší než 48 hodin mohou podstoupit elektrickou kardioverzi bez předchozí antikoagulační přípravy, jejich riziko tromboembolické příhody je nižší než 1 %.
Dočasné přerušení léčby warfarinem
Nemocní bez mechanické chlopně mohou v případě potřeby (stomatologický zákrok, operační výkon) přerušit perorální antikoagulační léčbu maximálně na 1 týden. Pokud je nutné přerušit antikoagulační léčbu na delší dobu, je třeba toto období překrýt nízkomolekulárním heparinem. Při krátkodobém vynechání kumarinu není nutno lék vysazovat postupně. Uvádí se, že při hodnotě INR 1,5 a nižší je antikoagulační efekt prakticky nulový. V podávání warfarinu se pokračuje co nejdříve po zastavení krvácení spojeného s provedeným výkonem.
Postup při předávkování antagonistů vitamínu K
Postup při předávkování antagonistů vitamínu K se řídí přítomností krvácivých příznaků a aktuální hodnotou INR. Terapeutické hodnoty INR při krvácení svědčí obvykle pro nepoznanou vředovou či nádorovou lézi. Na předávkování warfarinu je nutno myslet při krvácení z dásní, při hemoptýze i při hematurii. Na tuto možnost je třeba pacienta upozornit.
Pokud nemocný nekrvácí a hodnota INR nepřesahuje 5,0, stačí snížit podávanou dávku warfarinu. V současné době se v tomto případě ustupuje od podávání vitamínu K, který pak v následujícím období brání optimálnímu nastavení antikoagulační léčby. V případě hodnoty INR 5,0-9,0 je třeba warfarin na 1-2 dny zcela přerušit a pokračovat pak redukovanou dávkou za kontroly INR. Přítomnost závažných krvácivých komplikací (nejobávanější jsou mozkové a retroperitoneální krvácení) představuje indikaci hospitalizace (intravenózní podávání vitamínu K, čerstvé plazmy, koncentrátu protrombinového komplexu).
Antikoagulační léčba v těhotenství
Fibrilace síní se vyskytuje v těhotenství zřídka, obvykle je její výskyt spojen s organickým onemocněním - mitrální stenózou, vrozenou srdeční vadou a hypertyreózou. Pokud jsou u matky přítomny rizikové faktory tromboembolie, je indikována antikoagulační léčba. Těhotenství však představuje kontraindikaci podávání warfarinu.
Warfarin přechází placentární bariérou a jeho podávání v prvém trimestru je spojeno s rizikem kumarinové embryopatie, jejíž incidence je udávána v širokém rozmezí 0-30 %. Projevuje se především poruchami vývoje kostry. Po 36. týdnu gravidity je vysoké riziko retroplacentárního krvácení a nitrolebního krvácení novorozence během porodu.
Z toho tedy vyplývá, že pokud je v graviditě indikována antikoagulační léčba (v praxi se toto týká spíše nemocných s chlopenní náhradou), je třeba podávat parenterální léčbu heparinem, z pochopitelných důvodů není dosud prokázán rozdíl mezi UFH a LWMH. V období od 12. do 36. týdne gravidity se warfarin jeví jako poměrně bezpečný a je možno jej podat. Warfarin nepřechází do mateřského mléka a lze jej podávat i během kojení.
Antiagregační léčba a kombinace protidestičkových látek u fibrilace síní
Metaanalýza 5 randomizovaných studií s kyselinou acetylsalicylovou prokázala snížení výskytu cévních mozkových příhod o 19 %. Zajímavé je, že v primárně preventivních studiích bylo dosaženo snížení cévních mozkových příhod o 33 %, v sekundárně preventivních studiích tento efekt činil pouze 11 %.
U nemocných s nízkým rizikem (tj. nemocní mladší 60 let, bez dalších rizikových faktorů) je možno podat antiagregační léčbu či je ponechat zcela bez medikace, kontroverzní je však tato indikace u nemocných se středním rizikem (3-5 % ročně), kdy je možno podávat kyselinu acetylsalicylovou v dávce 100325 mg či warfarin.(1, 3, 10)
S velkým zájmem byly očekávány výsledky studie ACTIVE W, porovnávající kombinaci klopidogrelu v dávce 75 mg denně v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou (75-100 mg denně) s léčbou warfarinem. Studie však byla předčasně ukončena pro téměř dvojnásobné riziko cévní mozkové příhody ve větvi léčené kombinací klopidogrelu a aspirinu.(12)
Přímé inhibitory trombinu a nová antikoagulancia
Perspektivními léky jsou přímé inhibitory trombinu. V minulosti byla pozornost věnována zejména ximelagatranu. Výhodou je možnost standardního dávkování (2krát 36 mg denně) bez nutnosti monitorace intenzity antikoagulační léčby. Ve studiích SPORTIF(13) byla ověřena jeho účinnost ve srovnání s warfarinem při nižším riziku krvácení.
V loňském roce však byl lék stažen z klinické praxe pro závažné nežádoucí účinky, a to několikanásobné zvýšení hodnot jaterních testů. Nyní je ověřována účinnost a bezpečnost dabigatranu. Probíhají studie s perorálním inhibitorem faktoru Xa rivaroxabanem. Studován je i idraparinux - inhibitor faktoru Xa - s možností subkutánního podání 1krát týdně.(14, 15)
Kombinace antikoagulační léčby warfarinem a antiagregační léčby
Perkutánní koronární intervence zejména s použitím stentů představují indikaci dlouhodobé kombinované léčby klopidogrelem a kyselinou acetylsalicylovou. U nemocných s indikací antikoagulační léčby je pak podávána trojkombinace protisrážlivých látek. Jistě nepřekvapí, že riziko krvácivých komplikací je u těchto nemocných 1,9krát větší.
Nicméně se ukazuje, že pokud je nemocným přerušena antikoagulační léčba warfarinem, neúměrně vzrůstá riziko tromboembolické komplikace. Podle recentní práce Karjalainena(16) je nejvhodnější podávat medikaci klopidogrelem co nejkratší dobu a především zvážit zavedení potahovaného stentu a použít spíše klasický metalický stent. Antikoagulační léčba u nemocných užívajících trojkombinaci musí být velmi pečlivě monitorována.(17)
Závěr
Antikoagulační léčba warfarinem je jednoznačně indikována u nemocných s fibrilací síní s vysokým rizikem tromboembolické cévní mozkové příhody - tj. vyšším než 5 % ročně. Kontroverzní je však tato indikace u nemocných se středním rizikem (3-5 % ročně), kdy je možno podávat kyselinu acetylsalicylovou v dávce 100-325 mg či warfarin.
U nemocných s nízkým rizikem (tj. nemocní mladší 60 let, bez dalších rizikových faktorů) je možno podat antiagregační léčbu či je ponechat zcela bez medikace. Při antikoagulační léčbě warfarinem je klíčová intenzita této léčby. Optimální hodnota INR se jeví v rozmezí 2,0-2,5. Nižší hodnoty jsou spojeny s vyšším rizikem embolických příhod, vyšší pak s krvácivými komplikacemi. I přes veškeré pokroky zůstává antikoagulační léčba warfarinem zlatým standardem v léčbě nemocných s fibrilací síní a vysokým rizikem.(18)
MUDr. Kateřina Lefflerová, CSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Klinika kardiologie e-mail: kale@medicon.cz
*
Literatura
1. ČIHÁK, R., HEINC, P. Doporučení pro léčbu pacientů s fibrilací síní. Cor Vasa, 2004, 46, č. 5, s. K67-77.
2. Atrial Fibrillation Investigators. Risk factors for stroke and efficacy of antithrombotic therapy in atrial fibrillation: analysis of pooled data from five randomized controlled trials. Arch Intern Med, 1994, 154, p. 1449-1457.
3. FUSTER, V., RYDEN, LE., CANNOM, DS., et al. ACC/AHA/ESC 2006 guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Europace, 2006, 8, p. 651-745.
4. GAGE, BF., WATERMAN, AD., SHANNON, W., et al. Validation of clinical classification schemes for predicting stroke: results from the National Registry of Atrial Fibrillation. JAMA, 2001, 285, p. 2864-2870.
5. ROCKSON, SG., ALBERS, GW. Comparing the Guidelines: Anticoagulation Therapy to Optimize Stroke Prevention in Patients With Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2004, 43, p. 929-935.
6. ČEPELÁK, V. Ambulantní antikoagulační léčba. Doporučené postupy, ČLS JEP 2002.
7. MALÝ, J., MATÝŠKOVÁ, M., PENKA, M. Antikoagulační léčba. Doporučený diagnostický a léčebný postup pro všeobecné praktické lékaře. Centrum doporučených postupů pro praktické lékaře, SVL ČLS JEP, 2005.
8. CHLUMSKÝ, J. a kolektiv. Antikoagulační léčba. Praha : Grada Publishing, 2005, 220 s.
9. HYLEK, EM., GO, AS., CHANG, Y., et al. Effect of intensity of oral anticoagulation on stroke severity and mortality in atrial fibrillation. N Engl J Med, 2003, 349, p. 10191029.
10. HART, RG., BENAVENTE, O., McBRIDE, R., et al. Antithrombotic therapy to prevent stroke in patients with atrial fibrillation: a meta-analysis. Ann Intern Med, 1999, 131, p. 492-501.
11. STELLBRINK, C., NIXDORFF, U., HOFMANN, T., et al. on Behalf of the ACE (Anticoagulation in Cardioversion using Enoxaparin) Study Group. Safety and Efficacy of Enoxaparin Compared With Unfractionated Heparin and Oral Anticoagulants for Prevention of Thromboembolic Complications in Cardioversion of Nonvalvular Atrial Fibrillation: The Anticoagulation in Cardioversion using Enoxaparin (ACE) Trial. Circulation, 2004, 109, No. 8, p. 997-1003.
12. CONOLLY, ST., et al. Atrial fibrillation clopidogrel trial with irbesartan for prevention of vascular events (ACTIVE). Late breaking clinical report presented at the Scientific Sessions 2005 of the American Heart Association. Dallas, TX, 2006.
13. Executive Steering Committee on behalf of the SPORTIF III Investigators. Stroke prevention with the oral direct thrombin inhibitor ximelagatran compared with warfarin in patients with non-valvular atrial fibrillation (SPORTIF III): randomized controlled trial. Lancet, 2003, 362, p. 1691-1698.
14. HALPERIN, JL. Ximelagatran: Oral Direct Thrombin Inhibition as Anticoagulant Therapy in Atrial Fibrillation. J Am Coll Cardiol, 2005, 45, p. 1-9.
15. WEITZ, JI. New Anticoagulants for Treatment of Venous Thromboembolism. Circulation, 2004, 110, No. 9, p. 19-26.
16. KARJALAINEN, PP., PORELA, P., YLITALO, A., et al. Safety and efficacy of combined antiplatelet-warfarin therapy after coronary stenting. Eur Heart J, 2007, 28, No. 6, p. 726-732.
17. SINNAEVE, PR. The good, the bad, and the ugly: triple therapy after PCI in patients requiring chronic anticoagulation. Eur Heart J, 2007, 28, No. 6, p. 657-658.
** 18. HART, RG., PEARCE, LA., AGUILAR, MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med, 2007, 146, No. 12, p. 857-867.