Klíčová slova
karcinom plic * stadium onemocnění * chemoterapie * radioterapie * biologická léčba
Summary
Skřičková, J., Babičková, L., Tomíšková, M., Špeldová, J., Kadlec, B., Čoupek, P. Current options of lung cancer treatment Bronchus tumors and tumors that arise in the pulmonary parenchyma are referred to as bronchogenic cancer. Their clinical picture is very similar, and therefore can not be accurately separated from each other. Bronchogenic carcinomas are divided according to biological behavior, according to histological composition and according to location. Before deciding on treatment (surgical treatment,chemotherapy, radiotherapy, biological treatment) it is necessary to know the morphological diagnosis, and extent of tumor affection – clinical stage of disease. Current research in the field of pneumo-oncology focuses on finding predictive factors of targeted biological therapy and also to detect early disease in high-risk population groups.
Key words
lung cancer * stage of disease * surgical treatment * chemotherapy * radiotherapy * biological treatment
Termínem bronchogenní karcinomy se označují jak nádory průdušek, tak nádory, které vznikají v plicním parenchymu. Jejich klinický obraz je velmi podobný, a proto je nelze od sebe přesně oddělit. V anglické literatuře se proto používá termínu lung cancer.(1, 2) Nádory průdušek obvykle později prorůstají do plicního parenchymu nebo průdušku, ve které vznikly, uzavírají, což vede k následným změnám v plicním parenchymu. Nádory, které naopak původně vznikly v plicním parenchymu, často později prorůstají do průdušek. Přesné stanovení, zda nádor pochází z oblasti průdušek nebo z plicního parenchymu, není vždy možné a ani nemá pro další léčbu význam. Bronchogenní karcinomy dělíme podle biologického chování, podle histologického složení a podle lokalizace.(1, 2, 3) Pro praxi má největší význam dělení na skupinu malobuněčných karcinomů (20–25 %) a skupinu nemalobuněčných karcinomů (přibližně 75–80 %), protože z rozdílných biologických vlastností malobuněčných a nemalobuněčných karcinomů vyplývá i rozdílný přístup k léčbě.
V anglické terminologii se používá Small Cell Lung Cancer (SCLC) pro malobuněčné bronchogenní karcinomy a Non Small Cell Lung Cancer (NSCLC) pro skupinu nemalobuněčných bronchogenních karcinomů.(1, 2, 3) Malobuněčné bronchogenní karcinomy se vyznačují rychlým růstem, výrazným sklonem k časnému metastazování do kostí, jater, centrálního nervového systému, nadledvin. Jsou zpočátku velmi senzitivní na radioterapii a chemoterapii, jejich chemoa radiosenzitiva však po čase přejde v chemoa radiorezistenci, takže ač chemoterapie zprvu dosáhne výrazného úspěchu, tumor se časem stane rezistentním a jeho průběh již dále není chemoterapií a radioterapií ovlivnitelný. Nemalobuněčné bronchogenní karcinomy rostou pomaleji, metastazují později, k radioterapii a protinádorové chemoterapii jsou však málo citlivé. Před rozhodnutím o léčbě je zapotřebí znát morfologickou diagnózu, rozsah nádorového postižení – klinické stadium onemocnění.(1, 2, 3)
Léčba nemalobuněčného karcinomu plic
Rozsah nádorového onemocnění, který je zapotřebí znát před rozhodnutím o léčbě, se v případě nemalobuněčného karcinomu plic hodnotí podle mezinárodně platného systému TNM klasifikace a z něho odvozených klinických stadií. Klasifikace TNM, která se používá pro nemalobuněčný karcinom, je uvedena v Tab. 1, 2. V poslední době je diskutována její revize, ale v platnosti ještě není.(4, 5)
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Léčba stadia II, T1–2 N0–1 M0
Kurativní léčbou tohoto stadia je chirurgická resekce. Za radikální zákrok je nutno považovat resekci alespoň v rozsahu anatomické lobektomie. Klínovitou resekci (segmentektomii) lze použít v případě kontraindikací rozsáhlejšího operačního výkonu. U nemocných po segmentektomii byla prokázaná vyšší incidence lokálních recidiv. Kratší přežití bylo zaznamenáno jen u nádorů > 3 cm (T2). Radioterapie s kurativním záměrem je indikována u nemocných s kontraindikacemi k operačnímu odstranění plicního nádoru. Podrobněji se budeme věnovat radioterapii následovně.(4, 6)
Léčba lokálně pokročilého, operabilního onemocnění (T3–4 N0–1 M0) T3 N0–1 M0 – v plicním vrcholu lokalizovaný (Pancoastův tumor)
Tento rozsah onemocnění vykazuje menší tendenci k systémovému metastazování. Kurativní léčba nádorů nepostihující okolní tkáně sestává buď ze samostatné radioterapie, nebo chirurgické resekce po předchozí radioterapii. Samostatnou resekci lze zvažovat ve speciálně vybraných případech. U nádorů prorůstajících do okolních struktur (T4) není většinou chirurgická resekce nádoru přínosná. Onemocnění je léčeno radioterapií a chemoterapií. U vybraných nemocných lze zvažovat konkomitantní chemoradioterapii s následnou resekcí reziduálního onemocnění.(4, 6)
Léčba stadia T3–4 N0–1 M0
U indikovaných nemocných je možné zvažovat radikální resekci primárního tumoru. Za potenciálně resekabilní lze považovat následující rozsah onemocnění:
* satelitní tumor ve stejném laloku (při N0 nebo N1),
* postižení kariny, srdeční síně, velkých cév,
* prorůstání do hrudní stěny,
* prorůstání do obratle,
* prorůstání do bránice.
Operace se obvykle indikuje až po pečlivém individuálním zvážení rozsahu nádoru a klinického stavu nemocného. Chirurgickou léčbu je vhodné doplnit o chemoterapii nebo radioterapii. Vzájemné časování (souběžné – konkomitantní, následné – sekvenční) doplňující chemoterapie a radioterapie je individuální. U nemocných nevhodných k chirurgické operaci je indikována léčba chemoterapií a radioterapií. Používá se stejných chemoterapeutických režimů jako u stadia IV. Chemoterapie by měla obsahovat platinový derivát. Kombinace chemoterapie a radioterapie vede k delšímu přežití ve srovnání se samostatnou radioterapií.(4, 6)
Léčba stadia IIIA – N2 M0
Léčba závisí na rozsahu postižení mediastinálních uzlin N2. Je možné rozlišovat tyto stupně postižení N2 uzlin:
* minimální N2 onemocnění – mikroskopické metastatické postižení pouze v 1 etáži lymfatických uzlin ověřené histologickým vyšetřením. Obvykle nelze prokázat zobrazovacími vyšetřeními před operačním zákrokem;
* klinické N2 onemocnění – mediastinální lymfadenopatie prokazatelná zobrazovacími vyšetřeními (CT, NMR, PET)
* „bulky“ N2 onemocnění – masivní metastatické postižení mediastinálních uzlin zřetelné na rtg hrudníku.
Minimální N2 postižení uzlin bývá většinou diagnostikováno histologicky v materiálu odebraném operačně. Operace může být následně doplněna radioterapií, která snižuje četnost lokálních recidiv, ale neprodlužuje celkové přežití.
Dlouhodobé přežití resekovaných nemocných s N2 onemocněním je nízké. Pětileté přežití všech resekovaných nemocných s N2 postižením se udává v rozmezí 2–5 %. V případě resekovaných nemocných s minimálním N2 postižením činí 5leté přežití 15–30 %. U potenciálně operabilních pacientů bývá zvažována neoadjuvantní chemoterapie s platinovým derivátem, i když výsledky studií nejsou jednoznačné. Adjuvantní radioterapie snižuje četnost výskytu lokálních recidiv, ale nebylo prokázáno prodloužení celkového přežití. U operabilních nemocných v dobrém klinickém stavu je možné zvážit i souběžnou chemoterapii s radioterapií před operací nádoru. Při této kombinované léčbě lze očekávat lepší léčebnou odpověď, ale současně i závažnější toxicitu. Příznivý efekt neoadjuvantní léčby na přežití a čas do progrese lze očekávat jen tehdy, jestliže došlo k jednoznačnému ponížení klinického stadia primárního nádoru a uzlin.
U neradikálně resekovaných nemocných (mikroskopické nebo makroskopické reziduum – R1, R2) je vhodná lokální radioterapie anebo chemoterapie, pokud tato již nebyla podána před vlastní operací. Masivní „bulky“ postižení N2 uzlin nebo postižení N3 uzlin je považováno za inoperabilní onemocnění. Léčebný postup je shodný jako ve stadiu IIIB.(4, 6, 7)
Adjuvantní chemoterapie po radikální resekci primárního tumoru
Až do roku 2004 nebyly k dispozici dostatečné důkazy z randomizovaných klinických studií, které by prokazovaly příznivý vliv adjuvantně podávané chemoterapie. V roce 2004 byly publikovány výsledky několika randomizovaných studií fáze 3, které prokázaly zlepšení přežití a času do relapsu nemoci u pacientů léčených adjuvantní chemoterapií. Ve 2 studiích (JBR.10, CALGB 9633) byli randomizováni pacienti v klinických stadiích 1B a 2. Zde byla použita kombinovaná chemoterapie ve složení cisplatina a vinorelbin nebo karboplatina a paklitaxel. Ve studii IALT byli randomizováni pacienti po radikální resekci tumoru ve stadiích 1, 2 a 3. Pacienti byli léčeni cisplatinou v kombinaci s vinorelbinem, vinblastinem, vindesinem nebo etoposidem. Publikované randomizované studie fáze 3 prokázaly statisticky významné prodloužení času do relapsu a celkového přežití u pacientů klinického stadia IB, IIA, IIB a IIIA léčených adjuvantní chemoterapií.(8, 9)
Léčba stadia IIIB, jakékoliv T N3 M0, T4 jakékoliv N M0
Ve stadiu IIIB nebyl prokázán přínos resekce tumoru ve vztahu k celkovému přežití. Pouze ve výjimečných případech lze zvažovat resekci nádoru, pokud se jedná o T4 N0–1 M0 (viz výše). Kombinovaná chemoterapie s následnou (nebo souběžnou) radioterapií vede k delšímu přežití ve srovnání se samotnou radioterapií. Samotná radioterapie by měla být vyhrazena těm nemocným, u nichž není chemoterapie vhodná. Nemocní s maligním pleurálním výpotkem nejsou obvykle vhodní k léčbě radioterapií, pokud výpotek během chemoterapie neustoupil nebo se nezmírnilo jeho doplňování. U těchto pacientů platí stejné zásady pro léčbu chemoterapií jako ve stadiu IV.(4, 6, 8, 9)
Léčba klinického stadia IV
Kombinovaná chemoterapie obsahující cisplatinu nebo karboplatinu vede k mírnému prodloužení přežití a lepší kontrole symptomů nemoci ve srovnání se symptomatickou léčbou. Chemoterapie je přínosem jen u nemocných v dobrém klinickém stavu, bez výrazného váhového úbytku (
U pacientů s lokoregionálně pokročilým onemocněním, kde se používá chemoterapie a radioterapie v jakémkoliv časování, by neměly být podány více než 4 cykly chemoterapie. U nemocných s pokročilým onemocněním, kde není součástí léčebného plánu radioterapie, by nemělo být podáno více než 6 cyklů chemoterapie.(2, 4, 16)
Radioterapie v léčbě nemalobuněčného karcinomu plic
Radioterapie v léčbě NSCLC může být zařazena jako léčba předoperační, pooperační, jako kurativní radioterapie v kombinaci s chemoterapií nebo u pokročilých stadií choroby jako léčba paliativní. Radioterapie je považována za potenciálně kurativní léčbu u stadií I a II inoperabilního nemalobuněčného bronchogenního karcinomu. Za standardní přístup je považována technika 3D konformní radioterapie, která maximálně šetří zdravou plicní tkáň, jícen a srdce. V indikovaných případech je doporučeno použít techniku IMRT (radioterapie s modulovanou intenzitou svazku), především u nádorů v blízkosti obratlového těla, u Pancoastova tumoru nebo při oboustranné infiltraci mediastinálních uzlin.
Předoperační radioterapie je indikována u Pancoastova tumoru v celkové ložiskové dávce 45–50 Gy (dávka na frakci 1,8–2,0 Gy).(17) Vyšší dávky než 50 Gy jsou aplikovány pouze ve studiích, jsou spojeny s větší postradiační reakcí a s vyšším procentem peroperačních a pooperačních komplikací.(18) Konkomitantní chemoradioterapie má lepší výsledky než radioterapie samotná, ovšem je zatížena rizikem vyšší průvodní toxicity.
Pooperační radioterapie: Adjuvantní radioterapie po radikálním chirurgickém zákroku není indikována. Pooperační radioterapie je indikována v případě, že chirurgický zákrok nebyl radikální, tj. při inkompletní resekci, při pozitivních okrajích resekátu a při postižení mediastinálních uzlin. Radioterapie u pacientů s postižením mediastinálních uzlin zlepšuje lokální kontrolu choroby, nezlepšuje však celkové přežití. Ozařovaný objem musí zaujmout bronchiální kmen a postižené mediastinum. Při negativních okrajích je doporučována celková ložisková dávka 50 Gy (dávka na frakci 1,8–2,0 Gy), při extranodálním šíření tumoru se dávka zvyšuje na 54–60 Gy.
V případě mikroskopicky pozitivních okrajů je doporučována dávka 60–66 Gy a pro makroskopicky viditelné reziduum je nutné navýšit dávku do 70 Gy.(19) U vysokého rizika lokoregionální recidivy je výhodné použít konkomitantní chemoradioterapii, pokud je tato radikální léčba pacientem dobře tolerována.(20) Radioterapie s kurativním záměrem je základní léčebnou metodou inoperabilního nemalobuněčného karcinomu plic. V kombinaci s chemoterapií je radioterapie účinnější než jako samostatná léčba.(21) Bývá aplikována po indukční chemoterapii nebo současně s podáním chemoterapie jako konkomitatní chemoradioterapie. Podání komkomitantní chemoradioterapie je výhodné především u stadia III, dosahuje redukce rizika úmrtí o 7 % ve srovnání se sekvenční léčbou.
Výhodou konkomitantní chemoradioterapie je včasné zařazení radioterapie do léčebného procesu, nevýhodou naopak vyšší toxicita (ezofagitida 3. a 4. stupně, hematologická toxicita, pneumonitida).(22) Dosud užívaná paliativní dávka záření 60 Gy je při užití moderních zdrojů záření a nových ozařovacích technik naprosto nedostatečná a nemůže vést k dobrým terapeutickým výsledkům. Dnes doporučované dávky pro kurativní radioterapii jsou podstatně vyšší, ale možnost aplikace vysoké dávky je závislá na velikosti a umístění nádoru.
Pokud aplikujeme radioterapii samotnou (bez souběžné chemoterapie), jsou doporučovány kurativní dávky záření 77–83 Gy (při jednotlivé ložiskové dávce 1,8–2,0 Gy), v závislosti na velikosti ozařovaného objemu.(23) Tyto dávky lze aplikovat pouze u menších nádorů. V případě, že je současně aplikována souběžná chemoterapie, doporučují někteří autoři celkovou ložiskovou dávku 74 Gy.(24) Kurativní radioterapie by neměla být přerušována pro akutní postradiační reakce a toxicitu (ezofagitidu, hematologickou toxicitu). Vždy by měla mít přednost intenzívní podpůrná léčba před přerušením radioterapie.
Větší nádory je možné ozařovat pouze paliativně nižší dávkou záření, neboť při ozáření většího objemu plic vyšší dávkou záření hrozí nebezpečí postradiačních změn na zdravých tkáních a z toho vyplývajících komplikací.
Jako zdroje záření jsou doporučovány lineární urychlovače s fotonovými svazky energie 4–10 MV (megaelektronvolt). Pouze u velkých mediastinálních tumorů a u pacientů s velkým průměrem hrudníku nad 20 cm lze použít fotony s vyšší energií záření (15–18 MV). Pro kurativní léčbu není vhodný radiokobalt ani rtg paprsky.(25, 26) Paliativní radioterapie je indikována u rozsáhlých plicních nádorů, u generalizace onemocnění a u pacientů v celkově špatném stavu. Na oblast nádoru plic a mediastina lze použít zkrácené frakcionační schéma (např. 10× 3 Gy, 16× 2,5 Gy apod.). Radioterapie je s výhodou využívána v paliativním přístupu i při metastatickém postižení mozku, kostí i jiných orgánů.(27)
Biologická léčba nemalobuněčného karcinomu plic
Preparáty biologické léčby působí na nádorové buňky jiným mechanismem než standardní chemoterapie. Ukazuje se totiž, že v chemoterapii nemalobuněčného karcinomu plic již bylo dosaženo maximum a žádná nová cytostatika ani nové kombinace již nepřispějí k významnému zlepšení léčebného efektu a přežívání nemocných. Biologická léčba se někdy nazývá také jako tzv. cílená molekulární terapie, protože lépe vyjadřuje skutečnost, že zasahuje selektivněji do intracelulárních pochodů v nádorové buňce.(28) Většinou se jedná o nízkomolekulární látky, které vazbou např. na receptory pro epiteliální růstový faktor (EGFR), jež jsou ve vysokém procentu exprimovány na povrchu nádorových buněk, blokují signální dráhy do buněčného jádra. Ty ve svém důsledku ovlivňují vlastnosti buňky, které ji činí maligní, jako jsou:
* inhibice apoptózy (u nádorové buňky nedochází ke kontrolované buněčné smrti tak jako u fyziologické buňky),
* schopnost novotvorby cév a vlastního zásobování nádoru živinami, nekontrolovaná proliferace nádorové buňky,
* schopnost nádorové buňky metastazovat.(29)
V léčbě pokročilého NSCLC byly z této skupiny zkoušeny inhibitory tyrozinkinázy – erlotinib a gefitinib. Zdá se však, že prospěch z této léčby mají jen určití nemocní, u nichž na povrchu nádorové buňky je nejen tento receptor pro epiteliální růstový faktor exprimován ve vysokém procentu, ale navíc je nositelem určitých mutací. V klinických studiích byly nalezeny čtyři klinické faktory, které predikují léčebnou odpověď. Je to asiatská rasa, ženské pohlaví, nekuřáctví a morfologický typ – adenokarcinom.(30, 31) Jednoznačné prediktivní faktory pro léčebnou odpověď jsou však stále ve fázi usilovného výzkumu.
Na základě výsledku randomizované studie s placebem je v naší republice kategorizován pro II. a III. linii léčby NSCLC erlotinib (Tarceva). Je indikován u nemocných v dobrém klinickém stavu (PS 0,1) s pokročilým nemalobuněčným bronchogenním karcinomem po selhání první anebo druhé linie chemoterapie.(15, 32, 33, 34) Současně je vhodné, aby nemocný splňoval aspoň dva z výše uvedených předpokládaných prediktivních faktorů. Jedná se o léčbu perorální, která je především staršími nemocnými velmi dobře tolerována ve srovnání s konvenční chemoterapií. Byla dokumentována i účinnost erlotinibu u nemocných s mozkovými metastázami. (15, 32, 34) Dalším preparátem, který ovlivňuje EGFR, je monoklonální protilátka cetuximab (Erbitux). Cetuximab není zatím v
České republice pro nemalobuněčný karcinom plic kategorizován.(32) Dalším biologickým preparátem nadějným v léčbě NSCLC je protilátka, která blokuje receptor vaskulárního endoteliálního růstového faktoru VEGFR. Jedná se o bevacizumab (Avastin). Zvýšená exprese receptoru VEGFR je považována za negativní prognostický faktor, který zhoršuje přežívání nemocných s NSCLC. V klinických studiích byly prokázány slibné léčebné výsledky v kombinaci s konvenční chemoterapií u nemocných s pokročilým nedlaždicobuněčným NSCLC již v první linii po stanovení diagnózy. V případě nemocných s metastatickým postižením mozku je doporučeno v průběhu léčby sledování se zaměřením na nitrolební krvácení a v případě jeho výskytu by měla být léčba ukončena.(15, 28, 36, 37)
Po kliknutí se obrázek zvětší!
Prognóza nemocných s NSCLC
Nejlepší prognózu mají ti nemocní, u nichž byl nádor diagnostikován v operabilním stadiu a provedena úspěšná resekce plicního tumoru. Podíl radikálně operovaných nemocných ze skupiny všech pacientů s nemalobuněčným bronchogenním karcinomem je poměrně nízký a v jednotlivých regionech České republiky může být odlišný. V celé České republice nepřesahuje 20 %. Podle zahraničních údajů podíl operovaných činí 25–30 %. U menšiny radikálně operovaných pacientů je prognóza závislá na TNM klasifikaci. Nejlepší prognózy dosahují nemocní, jejichž nádor byl klasifikován jako T1 N0, u nichž bývá zaznamenáno 5leté přežití větší než 60 %. I v případě, že je provedena radikální resekce nádoru a postižených uzlin, u většiny nemocných dochází k recidivě (lokální nebo vzdálené) do 2 let. Prognóza u pacientů s neoperabilním lokoregionálně pokročilým onemocněním či generalizovaným onemocněním je i přes aplikovanou léčbu špatná. Medián přežití těchto nemocných obvykle nepřesahuje 18–24 měsíců, jednáli se o místně pokročilý nádor, a 12 měsíců, byl-li v době stanovení diagnózy plicní nádor již diseminovaný (u selektované skupiny pacientů 18 měsíců).(35)
Léčba malobuněčného bronchogenního karcinomu
Doporučení pro léčbu se odvíjí od klinických stadií. Základními postupy léčby malobuněčného karcinomu jsou:
* chemoterapie,
* radioterapie cílená na tumor a metastázy,
* preventivní ozáření mozku,
* chirurgické zákroky.
Léčba by se měla principiálně lišit ve své intenzitě u pacientů se vzdálenými metastázami, kde má jen vysloveně paliativní potenciál, od léčby pacientů s limitovaným onemocněním, kde může mít cíl kurativní.(1, 2, 3)
Klinická stadia malobuněčného karcinomu
Pro malobuněčný bronchogenní karcinom se v klinické praxi používá zjednodušené klasifikace, i když i zde princip TNM klasifikace zůstává stejný. Malobuněčný karcinom je dělen do dvou skupin podle VALG (Veterans Administration Lung Cancer Study Group). Limitované stadium (Limited Disease – LD). Jde o onemocnění ohraničené na jedno plicní křídlo s/bez postižení ipsilaterálních nebo kontralaterálních uzlin mediastinálních nebo supraklavikulárních a s/bez ipsilaterálního výpotku, které může být zavzato do jednoho ozařovacího pole.
Extenzívní stadium (Extensive Disease – ED) – všechny ostatní formy onemocnění. Mimo tuto klasifikaci existují i jiné, například Marburgská, která používá následující stadia: very limited disease (VLD), limited disease (LD), extensive disease I (ED-I extensive disease IIA, extensive disease IIB). V praxi se však používá častěji první, výše uvedená jednodušší klasifikace.(4, 5) Malobuněčné karcinomy lze také dělit na chemosenzitivní (dobrá odpověď na léčbu po stanovení diagnózy a progrese za dobu delší než 3 měsíce od podání poslední chemoterapie), chemorezistentní (progrese do 3 měsíců po ukončené chemoterapii) a chemorefrakterní (nereaguje na chemoterapii).
Léčba limitovaného onemocnění malobuněčného karcinomu plic
Limitované onemocnění je diagnostikováno asi u 30 % pacientů. Je obvykle senzitivní na chemoterapii i radioterapii. U nemocných v dobrém klinickém stavu (PS 0–1 ± 2) obvykle mladších než 65–70 let je indikována konkomitantní chemoradioterapie. Radioterapie by měla být zahájena současně s 1. nebo 2. cyklem chemoterapie. Za standardní chemoterapeutický režim je považována kombinace cisplatiny nebo karboplatiny a etoposidu. Jiné chemoterapeutické režimy ale vykazují srovnatelnou účinnost (Tab. 3).(4, 5)
Léčba extenzívního onemocnění malobuněčného karcinomu plic
Kombinovaná chemoterapie významně prodlužuje přežití nemocných v extenzívním stadiu malobuněčného karcinomu. Užívají se stejná kombinovaná schémata jako v léčbě limitované formy. Délka 1. linie chemoterapie by neměla přesáhnout 6 sérií. Za standardní režim lze v současnosti považovat kombinaci etoposidu a cisplatiny nebo karboplatiny. Ostatní, v minulosti používané režimy (viz přehled režimů u limitované formy SCLC) nevykazovaly vyšší léčebnou odpověď či delší přežití. Lokální ozáření hrudníku u nemocných s extenzívním onemocněním nezlepšuje přežití a není u extenzívního onemocnění indikováno. Radioterapie je vhodná v rámci léčby syndromu horní duté žíly nebo v jiné paliativní indikaci – např. symptomatická léčba kostních metastáz či radioterapie mozkových metastáz. U nemocných ve špatném klinickém stavu lze podávat v monoterapii etoposid. Monoterapie však vykázala v randomizovaných studiích ve srovnání se standardní kombinovanou léčbou horší léčebnou odpověď i kratší přežití.(1, 2, 3, 4, 5)
Léčba recidivy malobuněčného karcinomu (léčba 2. linie)
Relaps malobuněčného bronchogenního karcinomu nastává až u 90 % léčených nemocných. Recidivující onemocnění je k chemoterapii výrazně rezistentnější. Nejdůležitějším prognostickým faktorem pro odpověď na 2. linii chemoterapie se jeví čas do progrese nemoci. Pokud je toto období alespoň 3–6 měsíců od podání poslední léčby (tzv. senzitivní onemocnění), je pravděpodobnost odpovědi na chemoterapii výrazně vyšší. Lze očekávat odpověď i na stejný chemoterapeutický režim, který byl použit v 1. linii léčby. Ve studiích fáze 3 byl prokázán účinek topotekanu (Hycamtinu) u rezistentního onemocnění SCLC a také u senzitivního onemocnění v případě, že nemůže být podán původní chemoterapeutický režim. Hycamtin existuje i v perorální formě.(1, 2, 3, 4, 5)
Doba trvání chemoterapie malobuněčného karcinomu plic
Léčebné protokoly doporučují 4–6 cyklů chemoterapie. Větší počet cyklů, stejně jako podávání takzvané udržovací cytostatické léčby, nemá vliv na prodloužení doby přežití.
Radioterapie u limitovaného stadia malobuněčného karcinomu plic
U limitovaného stadia onemocnění je radioterapie v kombinaci s chemoterapií dnes považována za standardní léčebný postup. Lze zvolit buď radioterapii po ukončení chemoterapie, nebo přistoupit k takzvané konkomitantní (souběžné) radiochemoterapii nebo chemoradioterapii. Ozařuje se v dávce 45 až 50 Gy. Konkomitantní chemoradioterapie způsobuje více lokálních nežádoucích účinků, zejména výraznější myelotoxicitu a ezofagitidu, ale podle některých studií dosahuje lepších výsledků. Nejednotné výsledky dosavadních studií však neumožňují jednoznačné doporučení, proto načasování radioterapie a chemoterapie závisí na názorech a zkušenostech jednotlivých pracovišť. Radioterapie jednoznačně zlepšuje lokální kontrolu tumoru a podle metaanalýzy klinických studií vede k malému, avšak statisticky významnému prodloužení přežití.(1, 2, 3, 4, 5)
Radioterapie u extenzívního stadia malobuněčného karcinomu plic
U extenzívního stadia onemocnění má radioterapie význam pro zmírnění příznaků, analgetické zevní ozáření metastatického postižení páteře, podkožních metastáz včetně periferní lymfadenopatie, které mohou způsobovat lokální algické projevy. Součástí paliativní léčby je i zevní radioterapie mozku při metastatickém postižení CNS.(4, 5)
Preventivní ozáření mozku
Preventivní ozáření mozku je v současnosti indikováno u nemocných s malobuněčným karcinomem plic v limitovaném stadiu onemocnění a s kompletní remisí jako adjuvantní léčba, neboť u 20–40 % pacientů jsou mozkové metastázy prvním příznakem recidivy. Ozáření mozku trojnásobně snižuje riziko vzniku mozkových metastáz, rozdíl ve dvouletém přežití je + 7 % ve prospěch ozářených. Ozáření nemá vliv ani na morfologické, ani funkční vlastnosti mozku. Doporučované dávky nejsou jednotné, většinou se doporučuje klasická frakcionace 30 Gy v 15 frakcích (jednotlivá ložisková dávka 2,0 Gy) nebo 24 Gy v osmi frakcích (jednotlivá ložisková dávka 3,0 Gy). Profylaktické ozáření neurokrania není vhodné u pacientů ve špatném celkovém stavu, v pokročilém věku a s poruchou mentálních funkcí.(27)
Chirurgická léčba limitovaného onemocnění
Resekce primárního nádoru je zcela výjimečně indikována u primárních nádorů podle TNM klasifikace v rozsahu T1–2 N0(1) M0. K vyloučení postižení mediastinálních uzlin by mělo být provedeno doplňující vyšetření (mediastinoskopie, videoasistovaná torakoskopie nebo PET). Pacienti s předoperačně zjištěným postižením N2 uzlin nejsou indikováni k resekci primárního tumoru. Po radikální resekci primárního nádoru je indikována chemoterapie i za předpokladu, že v resekátu nebyly histologicky prokázány metastázy v N1 nebo N2 uzlinách. Při pozitivním průkazu diseminace v N1 nebo N2 uzlinách by měla být podána konkomitantní chemoradioterapie stejným způsobem jako u limitovaného onemocnění. Adjuvantní léčbu lze doplnit o profylaktické ozáření neurokrania.(1, 2, 3, 4, 5)
Záchranný chirurgický zákrok
Za záchranný chirurgický zákrok je považována resekce nádoru s nedostatečnou léčebnou odpovědí na předchozí chemoterapii a radioterapii u pacientů v dobrém klinickém stadiu a s limitovaným onemocněním. Toto řešení připadá v úvahu jen u velmi malého počtu pacientů. Vzhledem k tomu, že v jednotlivých případech tak bylo dosaženo dlouhého přežití, je nutné u vhodných pacientů zvážit i tento postup.(4, 5)
Prognóza pacientů s malobuněčným bronchogenním karcinomem
Prognóza nemocných závisí na stadiu onemocnění v době stanovení diagnózy. Léčebná odpověď na chemoterapii bývá dosahována u 80–90 % léčených pacientů bez ohledu na původní rozsah nemoci. Je však jen dočasná, u většiny nemocných dojde ke vzniku recidivy.
Limitované stadium onemocnění Bez léčby………. medián přežití 3 měsíce Chemoterapie medián přežití…. 12–14 měsíců Chemoterapie + radioterapie……. medián přežití 14–16 měsíců Přežití jeden rok – 83 %, 2 roky – 44 % a 5 let – 23 %.
Extenzívní stadium onemocnění Bez léčby………… medián přežití 6 týdnů Chemoterapie…. medián přežití 7,8 měsíce Chemoterapie…. medián přežití 10,6 měsíce Přežití 2 roky je 5 %.(1, 2, 3, 4, 5)
Paliativní léčba nemocných s bronchogenním karcinomem
Paliativní léčba nemocných s bronchogenním karcinomem se řídí stejnými zásadami jako u jiných nádorových onemocnění. U nemocných s rakovinou plic indikujeme paliativní léčbu především kvůli potížím, které jsou spojeny se syndromem horní duté žíly, s maligním pleurálním výpotkem a bronchiální obstrukcí.
U syndromu horní duté žíly je indikována u nemalobuněčného bronchogenního karcinomu především radioterapie. Ještě před zahájením výše uvedené léčby lze zmírnit potíže nemocného antiedematózní léčbou, která spočívá v podávání vysokých dávek dexametazonu (24–40 mg/den) a v podávání diuretik.(2, 4)
Paliativní léčba maligního pleurálního výpotku
Tvorbu plicního výpotku lze v principu zpomalit dvěma postupy:
* Aplikace cytostatik do pleurální dutiny. Od této léčby se očekává zpomalení či zastavení tvorby výpotku. Nejčastěji se podává bleomycin, v literatuře lze najít údaje o účinku intrapleurálního podání jiných cytostatik.
* Dalším řešením je sklerotizace pohrudniční dutiny po chemickém zánětu navozeném intrapleurální aplikací některých látek. K navození chemické pleuritidy se používá především talek, dále tetracykliny tam, kde jsou k dispozici v injekční formě. Se stejným cílem podávají některá pracoviště vakcínu Corynebacterium parvum. (Pozn.: U nás se zcela ojediněle podává na pracovištích, kde ho dokáží mikrobiologové zhotovit.) Podstatou úspěchu je podání sklerotizující látky do prázdné (dobře vydrenované) pleurální dutiny a dobrá distribuce látky v celém prostoru, aby chemický zánět proběhl v celém rozsahu pleury a způsobil její srůst. Uměle vyvolaná pleuritida může být provázena bolestí.(2, 4, 38) Pokud se výpotek i přes intrapleurální léčbu doplňuje, zvažujeme trvalé zavedení drénu. Jedná-li se o nemocné s předpokládanou délkou života dnů až týdnů, je vhodnější provádět opakované pleurální punkce než časově náročné sklerotizace pleury. Teoretickými možnostmi, které se málo používají, je dekortikace nebo zavedení shuntu (zkratu).(2) Pro tyto výkony je vhodný nemocný v dobrém biologickém stavu s předpokládanou délkou života měsíce.(2)
Paliativní léčba nádorové obstrukce dýchacích cest
V případě obstrukce dýchacích cest endobronchiálně rostoucím nádorem můžeme kvalitu života zlepšit rekanalizací pomocí laseru a elektrokauteru. Popisuje se i použití kryoterapie, nelze ji však zavádět flexibilním bronchoskopem. K rekanalizaci lze použít také brachyterapii – zavedení zářiče přímo do bronchiálního stromu. Ta je indikována především tam, kde je zúžení bronchu způsobeno extramurálním tlakem. Další možností řešení extramurálních stenóz je zavedení stentu. Všechny výše uvedené metody patří mezi intervenční bronchologické výkony, pro jejichž provedení je třeba zkušeného bronchologa a také odpovídající technické vybavení. Nutná je i spolupráce se zkušeným anesteziologem, především u starších nemocných. Věk není v žádném případě kontraindikací endobronchiální léčby. V případě, že je kontraindikována celková anestézie, lze provést výkon v místním znecitlivění v analgosedaci (opět ve spolupráci se zkušeným anesteziologem).(2)
Sledování nemocných s bronchogenním karcinomem
Sledování nemocných s karcinomem plic patří do rukou pneumologa s onkologickou specializací. Sledování nemocných po ukončené léčbě má za cíl časně odhalit progresi a zahájit další léčbu. Pravidelné sledování má význam i pro ty nemocné, u nichž po stanovení diagnózy nebyla zvolena léčba s kurativním záměrem. Díky pravidelným kontrolám můžeme včas zachytit nový příznak a dobře zvolenou paliativní léčbou pak můžeme zlepšit kvalitu života nemocného.(2)
Závěr
Za posledních 30 let se medián přežití u nemocných s pokročilým karcinomem plic zvýšil pouze o 6 měsíců. Hlavní příčinou je to, že onemocnění je diagnostikováno až při objevení příznaků a ty jsou přítomny u pokročilých klinických stadií. Současný výzkum v oblasti pneumoonkologie se soustřeďuje na nalezení prediktivních faktorů cílené biologické léčby a také na včasný záchyt onemocnění u rizikových skupin obyvatel.
1Prof. MUDr. Jana Skřičková, CSc., 1MUDr. Lenka Babičková, Ph. D., 1MUDr. Marcela Tomíšková, 1MUDr. Jana Špeldová, 1MUDr. Bohdan Kadlec, 2MUDr. Petr Čoupek 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika nemocí plicních a tuberkulózy 2Klinika radioterapie Lékařské fakulty Masarykovy univerzity a Masarykova onkologického ústavu
e-mail: jskric@fnbrno.cz, jskric@med.muni.cz
Literatura
1. ZATLOUKAL, P., PETRUŽELKA, L. Karcinom plic. Praha : Grada Publishing, 2001, 367 s.
2. SKŘIČKOVÁ, J., ŠPELDA, S., KAPLANOVÁ, J., a kol. Bronchogenní karcinom. In ADAM, Z., VORLÍČEK, J., VANÍČEK, J., a kol. Diagnostické a léčebné postupy u maligních chorob. Praha : Grada Publishing, 2002, s 52–53.
3. PEŠEK, M., et al. Bronchogenní karcinom. Praha : Galén, 2002, 235 s.
4. GINSBERG, RJ. Lung Cancer. London : BC Decker Hamilton, 2002, 175 p.
5. GOLDSTRRAW, P., CROWLEY, J., CHANSKI, K., et al. The IASLC Lung Cancer Staging Project: Proposals for Revision of the TNM Stage Groupings in the Forthcoming (Seventh(Edition of the TNM Classification of Malignant Tumours). J Thorac Oncol, 2007, 2, p. 706–714.
6. MARTINS, SJ., PEREIRA, JR. Clinical Factors and Prognosis in Non-Small Cell Lung Cancer. Am J Clin Oncol, 1999, 22, p. 453–457.
7. KOLEK, V., GRYGÁRKOVÁ, I., HAJDÚCH, M., et al. Neoadjuvantní chemoterapie u hraničně operabilních stsdií IIIA nemalobuněčného karcinomu plic kombinací vinorelbin a karboplatina. Následná cílená adjuvantní chemoterapie. Klinická onkologie, 2001, 14, s. 55–58.
8. Le CHEVALIER, T., ARRIAGADA, R., Le PECHOUX, C., et al. Cisplatin-based adjuvant chemotherapy in patients with completely resected non-small cell lung cancer. N Engl J Med, 2004, 350, p. 351–360.
9. MOLINA, JR., DUSI, AA., JETT, JR. Advances in Chemotherapy of Non-small Cell Lung Cancer. CHEST, 2006, 130, p. 1211–1219.
10. Le CHEVALIER, T., SCAGLIOTTI, G., NATALE, R., et al. Efficacy of gemcitabine plus platinum chemotherapy compared with other platinum containing regimens in advanced non-small cell lung cancer: a metaanalysis of survival outcomes. Lung Cancer, 2005, 47, p. 69–80.
11. SIROHI, B., ASHLEY, S., BORTIN, A., et al. Early Response to Platinum – Based First – Line Chemotherapy in Non-Small Cell Lung Cancer May Predict Survival. J Thorac Oncol, 2007, 2, p. 735–740.
12. PFISTER, DG., JOHNSON, DH., AZZOLI, CG., et al. American Society of Clinical Oncology treatment of unresectable non-small cell lung cancer guideline: update 2003. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 330–363.
13. ALTUANG, O., STEWART, D., FOSSELLA, FV., et al. Many Patients over 80 Years and Older with Advanced Non-small Cell Lung Cancer (NSCLC) Can Tolerate Chemotherapy. J Thorac Oncol, 2007, 2, p. 141–146.
14. HENNESSY, BT., HANRAHAN, EO., BREATHACH, OS. Chemotherapy Options for the Elderly Patient with Advanced Non-Small Cell Lung Cancer. The Oncologist, 2003, 8, p. 270–277.
15. SCULIER, J., PAND MORO-SIBILOT, D. First-and second-line therapy for advanced nonsmall cell lung cancer. Eur Respir J, 2009, 33, p. 915–930.
16. HANNA, NH., SHEPHERD, FA., ROSELL, R. Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small cell lung cancer previously treated with chemotherapy. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 1589–1597.
17. RUSCH, VW., GIROUX, DJ., KRAUT, MJ., et al. Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group trial 9416 (Intergroup Trial 0160). J Clin Oncol, 2007, 25, No. 3, p. 313–318.
18. CERFOLIO, RJ., BRYANT, AS., SPENCER, SA., et al. Pulmonary resection after high-dose and low-dose chest irradiation. Ann Thorac Surg, 2005, 80, No. 4, p. 1224–1230.
19. BRADLEY, JD., PAULUS, R., GRAHAM, MV., et al. Phase II trial of postoperative adjuvant paclitaxel/carboplatin and thoracic radiotherapy in resected stage II and IIIA non-small cell lung cancer: promising long-term results of the Radiation Therapy Oncology GroupRTOG 9705. J Clin Oncol, 2005, 23, No. 15, p. 3480–3487.
20. FURUSE, K., FUKUOKA, M., KAWAHARA, M., et al. Phase III study of concurrent versus senquetial thoracic radiotherapy in combination with mitomycin, vindesine, and cisplatin in unresectable stage III non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 2692–2699.
21. International Commission of Radiation Units. Measurement, report no. 62: Prescribing, Recording and reporting photon beam therapy (supplement to ICRU Report 50). Bethesda, MD:ICRU, 1999.
22. GIRAUD, P., ANTOINE, M., LARROUY, A., et al. Evaluation of microscopic tumor extension in non-small-cell lung cancer for three-dimensional conformal radiotherapy planning. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2000, 48, p. 1015–1024.
23. GRILLS, IS., FITCH, DL., GOLDSTEIN, NS., et al. Clinicopathologic analysis of microscopic extension in lung adenocarcinoma: defining clinical target volume for radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 69, No. 2, p. 334–341.
24. CALDWELL, CB., MAH, K., UNG, YC., et al. Observer variation in contouring gross tumor volume in patients with poorly defined non-small-cell lung tumors on CT: the impact of 18 FDG-hybrid PET fusion. Int Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 51, p. 923–931.
25. SCHALENKAMP, JM., MILLER, RC., BRINKMANN, DH., et al. Incidence of radiation pneumonitis after thoracic irradiation: dose-volume correlates. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2007, 67, No. 2, p. 410–416.
26. BRADLY, J., GRAHAM, MV., WINTER, K., et al. Toxicity and outcome results of RTOG 9311: a phase Idose-escalation study using three-dimensional conformal radiotherapy in patients with inoperable non-small cell lung cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2005, 61, No. 2, p. 318–328.
27. STEJSKAL, J., CWIERTKA, K., ČOUPEK, P., et al. Karcinomy plic. In ŠLAMPA, P., PETERA, J. Radiační onkologie. Praha : Galén, 2007, s. 171–186.
28. DY, GK., ADJEI, AA. Novel Targets for Lung Cancer Therapy: Part II. J Clin Oncol, 2002, 20, p. 3016–3028.
29. NIKLINSKI, J., HIRSCH, FR. Molecular approaches to lung cancer evaluation. Lung Cancer, 2002, 38, S9-S17.
30. LYNCH, TJ., BELL, DW., SORDELLA, R., et al. Activating Mutations in the Epidermal Growth Factor Receptor Underlying Responsiveness of Non-Small-Cell Lung Cancer to Gefitinib. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2129–2139.
31. PHAM, D., KRIS, MG., McDONOUGH, T., et al. Estimation of the likelihood of epidermal growth factor receptor (EGFR) mutations based on cigarette smoking history in patients with adenocarcinoma of the lung. ASC0 2005, abstract 7069.
32. BONOMI, P. Clinical studies with non-iressa EGFR tyrosine kinase inhibitors. Lung Cancer, 2003, 41, S43-S48.
33. SHEPHERD, F., PEREIRA, J., CIULEANU, E., et al. Molecular analysis of the epidermal growth factor receptor (EGFR) gene and protein expression in patients treated with erlotinib in National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC CTG) trial BR.21. Proc Am Soc Clin Oncol, 2004 (post-meeting edition), 23, 14S (Abstract 7022).
34. SHEPHERD, FA., PEREIRA, JR., CIULEANU, T., et al. Erlotinib in previously treated non-small-cell lung cancer. N Engl J Med, 2005, 353, p. 123–132.
35. MARTINS, SJ., PEREIRA, JR. Clinical Factors and Prognosis in Non-Small-Cell Lung Cancer. Am J Clin Oncol, 22, 1999, p. 453–457.
36. TISSEO, M., ARDIZZONI, A. Current Status of Second-Line Treatment and Novel Therapies for Small Cell Lung Cancer. J Thorac Oncol, 2007, 2, p. 764–772.
37. MAREL, M., SKÁCEL, Z., ŠPÁSOVÁ, I., et al. Diagnostika a léčba nemocných s plicním karcinomem na oddělení TRN ve FN Motol v letech 1998–2003. Stud Pneumol Phtiseol, 2004, 64, s. 289–294.
38. MONTES, JF., GARCIA-VALERO, J., FERRER, J. Evidence of Intervention in Talc-Induced Pleural Adhesions. CHEST, 2006, 130, p. 702–709.