Klíčová slova
kolorektální karcinom *radioterapie *chemoterapie * biologická léčba *adjuvantní a neoadjuvantní terapie * kombinovaná léčba
Kolorektální karcinom patří mezi nejčastější onkologické diagnózy,představuje kolem 13-14 %všech zhoubných onemocnění. Jedná se o závažný lékařský,společenský i ekonomický problém dnešní populace. Mezinárodní klasifikace nemoci rozlišuje na základě anatomické lokalizace diagnózy:C18 zhoubný ná-dor tlustého střeva,C19 zhoubný nádor rektosigmoideálního spojení a C20 zhoubný nádor konečníku.. Některé publikace nesprávně řadí mezi kolorektální karcinom i diagnózu C21,což je zhoubný nádor anu..
Nutno říct,že karcinomy konečníku se liší od nádorů tlustého střeva v biologickém chování - nádory konečníku mají tendenci k lokoregionálnímu šíření a lokálním recidivám,zatímco karcinomy tlustého střeva mají větší tendenci zakládat vzdálené metastázy. Rozdíly jsou i v léčebných postupech - v případě lokalizace tumoru v oblasti konečníku je použitelná radioterapie. U karcinomu tlustého střeva jsou oproti karcinomu konečníku,kde je chirurgický výkon limitován blízkým anatomickým vztahem k okolním orgánům,větší možnosti chirurgické resekce.
Epidemiologie
Celková incidence kolorektálního karcinomu v roce 2005 dosáhla 58,5/100 000 mužů. Tato skutečnost řadí Českou republiku na první místo ze všech zemí světa. Incidence kolorektálního karcinomu u žen dosáhla v roce 2005 počtu 32/100 000 (9.místo na světě,5.místo v Evropě). V incidenci kolorektálního karcinomu je patrný trvalý nárůst - za posledních 20 let téměř o 200 %,s převahou karcinomu konečníku.
Absolutně nejvíce onemocnění je diagnostikovano ve věku 65-75 let,onemocnění se však vykytuje i ve věku mnohem mladším. Nejsou vzácné případy vzniku kolorektálního karcinomu před 20.rokem života, a to hlavně na podkladě dědičných změn. Odhaduje se,že plných 9-12 %nemocných s kolorektálním karcinomem není léčeno vůbec a asi 10-15 %není histologicky verifikováno. Další epidemiologické údaje jsou uvedeny v Tab.1,2,3.
Etiopatogeneze
Ve většině epidemiologických studií je popisován vyšší výskyt kolorektálního karcinomu u osob se zvýšeným přívodem tuků, glycidů,při vyšší spotřebě červeného masa. Alkohol zvyšuje relativní riziko zcela minimálně. Vláknina byla dlouhá léta považovaná za protektivní faktor vzniku kolorektálního karcinomu,ale poslední randomizované studie neprokazují snížení rizika jeho vzniku.(1)Ale je zde nutné připomenout nepochybný protektivní vliv vlákniny na incidenci kardiovaskulárních onemocnění.
Riziko kolorektálního karcinomu snižuje pravděpodobně vyšší spotřeba kalcia,podobně i příjem vitamínu D a E. Také vyšší dávky kyseliny acetylsalicylové (nad 375 mg/den)snižují riziko vzniku této závažné nemoci. Vyšší fyzická aktivita snižuje riziko onemocnění o 40-50 %,kouření naopak riziko dvojnásobně zvyšuje. Zvýšené riziko onemocnění kolorektálním karcinomem mají rovněž nemocní s idiopatickými střevními záněty (ulcerózní kolitida,Crohnova nemoc). Po 10 letech pankolitidy je riziko 1-2 %.
Kolorektální karcinom vzniká z buněk střevní sliznice. Tady probíhá jejich intenzívní proliferace,která je za normálních okolností v rovnováze s jejich apoptózou (geneticky podmíněnou buněčnou smrtí). Při poruše regulačních mechanismů dochází k postupné změně fenotypu buněk,která může vyústit ve vznik zhoubného nádoru. Jeden z nejvíce prostudovaných faktorů, který ovlivňuje proces apoptózy,,je produkt genu APC (adenomatosis polyposis coli).
Tento tzv.protein APC je lokalizován v bazálních membránách epitelových buněk tlustého střeva a jeho koncentrace narůstá s diferenciací buněk směrem k vrcholu krypt. Při jeho alteraci dochází k poruše apoptózy buněk,které následně proliferují,aniž dosáhnou terminálního stavu. Klinicky se tato skutečnost projeví vznikem velkého počtu (100-5000) polypů ve sliznici tlustého střeva. Další vývoj těchto adenomů a maligní transformace závisí na mutacích v dalších genech (např.k-ras,p53). Maligní transformace je tedy postupný pro-ces.
Příkladem mutace genů APC je familiární adenomatózní polypóza tlustého střeva (FAP). Jde o autosomálně dominantní onemocnění s prevalencí 1 na 8000. Klinicky se projeví vznikem kolorektálního karcinomu u mladých jedinců na podkladě velkého počtu polypů ve sliznici tlustého střeva. Při FAP dochází k vývoji polypózy i v jiných úsecích sliznice gastrointestinálního traktu (např.oblast duodena je postižena až v 80 %). Maligní nádory se vyskytují u FAP i v jiných orgánech. Často je postižen mozek, štítná žláza,játra.
Mohou být přítomny i extraintestinální příznaky. Mezi nejčastější patří kostní změny (hyperostóza),zubní anomálie,nádory měkkých tkání,zvýšená fibroprodukce,hypertrofie pigmentového epitelu sítnice. Pak se jedná o tzv. Gardnerův syndrom. V případě postižení mozku se jedná o Turcatův syndrom. FAP se diagnostikuje na základě mnohočetné polypózy tlustého střeva a je potvrzena genetickým vyšetřením DNA s nálezem mutace v APC genu.
Při pozitivitě genetického vyšetření se zahajuje pravidelná dispenzarizace mezi 11.a 14.rokem věku. Signifikatního snížení rizika vzniku kolorektálního karcinomu je dosaženo pouze chirurgickým zákrokem. Je doporučováno provedení totální kolektomie s ileoanastomózou. Při zachování konečníku je riziko vzniku karcinomu v této oblasti 3,5 %po 5 letech a 10 %po 10 letech. I po totální kolektomii je ale nemocný ohrožen vyššším rizikem vzniku dalších malignit,hlavně v běžné populaci velice vzácného karcinomu duodena (asi 5 % případů). Z tohoto důvodu je nutná pravidelná dispenzarizace i po provedení totální kolektomie.
Na dědičném podkladě vzniká rovněž hereditární nonpolypózní kolorektální karcinom (HNPCC,hereditary nonpolyposis colorectal cancer). Jde o nozologickou jednotku s rizikem vzniku kolorektálního karcinomu téměř 80 %,nejčastěji ve věku kolem 40 až 50 let. Nutno dodat,že tady se karcinom nevyvíjí z polypů. Podobně jako u FAP je i zde vyšší riziko vzniku maligních nádorů v jiných lokalizacích (udává se celoživotní riziko kolem 2043 %). Mezi nejčastěji postižené orgány patří ovarium,žaludek, pankreas,tenké střevo.
Dříve bylo onemocnění známé pod názvem Lynchův syndrom I a II. Genetickým podkladem této autosomálně dominantní nemoci je přítomnost hereditární mutace v genech,které jsou zodpovědné za reparaci DNA (hMSH2, hMLH1,hPMS2,hPMS1). Pro diagnózu jsou podstatná tzv. Amsterodamská kritéria,které jsou založena na důkladné rodinné anamnéze. Podle těchto kritérií je riziko vzniku HNPCC vysoké,jestliže existuje:1.postižení 3 jedinců v rodině po vyloučení FAP,2.postižení jedinců v rodině nejméně ve dvou po sobě následujících generacích,3.onemocnění se projeví alespoň u jednoho nemocného před 50.rokem věku. Po profylaktické totální kolektomii se doporučuje doživotní screening dalších zhoubných nádorů v predilekčních lokalizacích.
Klinický obraz
Malé nádory jsou obvykle asymptomatické. Mohou se objevit nespecifické příznaky jako nechutenství,hubnutí,pokles celkové výkonnosti. Později se vyskytují příznaky v závislosti na anatomickém uložení nádoru v tlustém střevě a konečníku. Pro karcinom pravé části tlustého střeva je typická delší asymptomatická fáze onemocnění. Dominuje slabost,únava,bledost. V krevním obraze je anemizace z opakovaného mikroskopického krvácení z nádoru. V pokročilém stadiu při kachektizaci nebo u hubených nemocných lze fyzikálně nádor nahmatat. Nádory v oblasti colon descendens a colon sigmoideum se častěji projevují poruchou pasáže.
Tračník je zde již užší a střevní obsah formovaný. Typické je střídání zácpy a průjmu,časté jsou taky kolikovité bolesti levé poloviny břicha. Karcinom tlustého střeva se může projevit také náhlou příhodou břišní ve formě mechanického ileu. Nádory konečníku se projevují typicky tzv.rektálním syndromem (tenezmy s následnou defekací hlenů,někdy s příměsí krve). Makroskopická enteroragie je typický příznak nejen karcinomu konečníku,ale i karcinomu tlustého střeva. Někdy se může jednat i o masivní krvácení.
Klinický obraz může zahrnovat i projevy postižení dalšších orgánových systémů. Při infiltraci močového měchýře karcinomem konečníku se objevuje hematurie,při infiltraci vaginy se může objevit rektovaginální píštěl. Bolest s neurologickou symptomatologií se může objevit při infiltraci sakrálních plexů tumorem. Útlak močovodů vyvolá subrenální selhání ledvin s dilatací kalichopelvického systému. Příznaky onemocnění může vyvolat rovněž vzdálené metastatické postižení. Predilekčním místem metastáz je jaterní parenchym.
Klinicky se u nemocných mohou objevit bolesti v pravém podžebří,ikterus,klinický obraz jaterní-ho selhání,ascites (ten se může objevit i u metastatického postižení peritonea,tzv.karcinomotóze),teploty. Při postižení skeletu jsou typické bolesti,existuje riziko patologických zlomenin, možný je vznik hyperkalcémie.. Neurologické příznaky jsou časté při metastatickém postižení mozku (projevy intrakraniální hypertenze jako nevolnost,zvracení,diplopie,vertigo). Postižení plic a mediastina se může projevit dušností,polykacími obtížemi,syndromem vena cava superior,fluidotoraxem. Může být také přítomna flebotrombóza žil dolních končetin (přítomnost zhoubného nádoru je typickým hyperkoagulačním stavem).
Diagnostický postup
Makroskopická nebo mikroskopická enteroragie,zjištěná na podkladě testu pro okultní krvácení,je indikací k provedení pankolonoskopie. Hlavní výhodou je možnost odebrání vzorku k histologickému vyšetření. Rozsah onemocnění zjistíme standardními zobrazovacími metodami:CT břicha a malé pánve, USG jater,rtg plic k vyloučení metastatického postižení plic. Při karcinomu konečníku je nutné provedení transrektální ultrasonografie,která nejlépe hodnotí rozsah invaze střevní stěny tumorem. U žen je vhodné gynekologické vyšetření.
Při bolestech skeletu je vhodné zvážit provedení scintigrafie kostí. Při podezření na geneticky podmíněné onemocnění se doporučuje nemocného odeslat na genetickou analýzu. Dále je nutné provést odběry na krevní obraz s diferenciálem,koagulaci,ionty,jaterní testy,ledvinné funkce,celkovou bílkovinu,při kachexii albumin a prealbumin,moč chemicky a sediment. Nutností je stanovení tumorových markerů,doporučuje se vyšetření karcinoembryonálního antigenu (CEA),který - je–li stanoven předoperačně -má prognostický význam. Dále může být stanoven marker CA 19-9.
Staging
Může být určen až po provedení operace s histologickou verifikací primárního nádoru a zhodnocení lymfatických uzlin. Používá se klasifikace TNM nebo Dukesova (Tab.4). Histologické vyšetření musí zahrnovat typ (adenokarcinom,mucinózní adenokarcinom,karcinom z prstencových buněk,skvamózní karcinom,adenoskvamózní karcinom,neklasifikovatelný karcinom)), dále grading (vyzrávání ve 4 stupních:dobře diferencovaný, středně diferencovaný,špatně diferencovaný a konečně nediferencovaný karcinom)). Minimální požadovaný počet histologicky vyšetřených lymfatických uzlin je 13.
Terapie
V léčbě kolorektálního karcinomu se uplatňují všechny modality onkologické terapie (chirurgická léčba,radioterapie,systémová léčba,podpůrná a symptomatická léčba). Léčba onemocnění ve stadiích A,B,C podle Dukesovy klasifikace (Tab.5)je zahájena chirurgickým odstraněním nádoru s odstraněním alespoň 13 lymfatických uzlin.(2)Laparoskopický výkon provedený zkušeným týmem nemá horší výsledky než laparotomický přístup. Adekvátní resekce musí obsahovat lem 2 cm od primárního nádoru. Chirurgická resekce tumoru se může uplatnit i ve stadiu generalizace.
Jednak s cílem zabezpečit pasáž gastrointestinálním traktem,jednak lze chirurgický výkon využít při izolovaném metastatickém postižení k odstranění metastáz. Indikace chirurgické léčby je samozřejmě i při nutnosti chirurgického řešení komplikací způsobených primárním tumorem nebo metastatickým rozsevem. Výsledky chirurgického technicky náročného odstranění peritonea při karcinomatóze nejsou jednoznačné.
V systémové terapii kolorektálního karcinomu se používají cytostatika a v poslední době také biologická léčba (cílená léčba proti určitým strukturám buňky,např.proti receptorům s využitím protilátek). Indikací chemoterapie je jednak adjuvantní léčba, u karcinomu konečníku se chemoterapie kombinuje s radioterapií (konkomitantní terapie). Dominantní postavení chemoterapie a biologické léčby je v dnešní době bohužel stále v paliativní léčbě.
Adjuvantní terapie (zabezpečovací léčba nejčastěji po operačním výkonu,kdy byl primární nádor makroskopicky kompletně odstraněn,s cílem zničit možný zbytkový mikrometastatický rozsev onemocnění)karcinomu tlustého střeva byla do praxe zavedena počátkem 90.let. Zjistilo se,že pooperační podání 5-fluorouracilu (5-FU)přináší signifikantní prodloužení intervalu do relapsu u nádorů stadia Dukes C. Redukce mortality byla kolem 12 %. K 5-FU byl postupně přidán biomodulátor leukovorin (LV)bez snížení efektu léčby při menší toxicitě. Mechanismus účinku 5-FU a leukovorinu a jejich další použití bude probráno níže.
Délka adjuvantní chemoterapie při užití režimu 5-FU/LV by měla být 6 měsíců,delší podávaní nezlepšuje léčebné výsledky, ale je pozorován nárůst toxicity léčby. V současné době jsou režimy zahrnující 5-FU považovány za minimum adjuvantní chemoterapie. Její další vývoj souvisí s vývojem nových cytostatik. Kapecitabin je prekursor 5-FU (bližší informace viz níže). Jeho nespornou výhodou je možnost perorálního podávání.
Multicentrická randomizovaná studie X-ACT (3)porovnávala šestiměsíční užívání adjuvantního režimu FUFA Mayo (bolus 5-FU +bolus leukovorinu)s podáváním kapecitabinu. Byla prokázána identická účinnost,nižší toxicita,i když její spektrum bylo odlišné. Při podávání kapecitabinu se typicky objevuje tzv.hand-foot syndrome,což je palmoplantární erytrodysestézie,při užití režimu FUFA Mayo dominují mukozitidy a neutropenie.
Dalším cytostatikem,které v terapii generalizovaného onemocnění prokázalo významnou účinnost,je oxaliplatina. Studie MOSAIC (4)ověřovala taky účinnost v adjuvantní léčbě. Režim FOLFOX4 (obsahující kombinaci oxaliplatiny,bolusového a kontinuálního 5-FU,leukovorinu)byl porovnáván s režimem FUFA podle DeGramonta (kombinující bolusové a kontinuální podání 5-FU s leukovorinem,viz níže). První analýza po 3 letech prokázala signifikantní zlepšení v ukazateli přežívání bez známek onemocnění při užití režimu FOLFOX4. Konečná analýza v roce 2007 prokazuje signifikatní prodloužení přežívání u nádoru stadia III při aplikaci režimu FOLFOX4.
Podíl nemocných bez relapsu v 5 letech byl v rameně FOLFOX4 73,3 %,v rameně FUFA deGramont 67,4 %(p =0,003). Dalším cytostatikem,které projevilo výrazný efekt v léčbě generalizovaného kolorektálního kar-cinomu,je irinotekan. Dosud však žádná studie neprokázala jeho efekt v adjuvantní léčbě ve smyslu prodlouženého pře žívání.(5) Hlavní indikací adjuvantní chemoterapie karcinomu tlustého střeva jsou nemocní stadia C podle Dukesovy klasifikace. Kontroverzní otázkou od počátku adjuvantní léčby je přínos u nemocných se stadiem II podle TNM klasifikace nebo Dukes B. V řadě studií se neprokázal žádný přínos ve smyslu statisticky významného prodlouženého přežití.
Přesto ASCO (American Society of Clinical Oncology,Americká společnost pro klinickou onkologii)a ESMO (European Society for Medical Oncology, Evropská společnost pro klinickou onkologii)uvádějí potenciální přínos adjuvantní chemoterapie stadia B podle Dukese u nemocných s rizikovými faktory:primární nádor rozsahu T4,grade 3 (málo diferencovaný karcinom)),mucinózní karcinom,resekce s lemem méně než 2 cm,nedostatečné vyšetření lymfatických uzlin (méně než 13),exulcerovaný nádor,,manifestace nádoru ileózním stavem,angioinvaze,lymfoinvaze,předoperační elevace CEA. U stadií I nebo Dukes A není adjuvantní chemoterapie indikována.
Léčba zářením se využívá v léčbě karcinomu konečníku,který má vysokou pravděpodobnost lokálně recidivovat. V roce 1994 prokázala randomizovaná studie GITSG přínos podání konkomitantní chemoradioterapie (aplikace kontinuální infúze 5-FU v kombinaci s radioterapií po dobu 5 týdnů)po resekci rekta u nádoru stadia II a III. Dalším pokrokem v léčbě karcinomu konečníku bylo zařazení chemoradioterapie před chirurgický výkon se záměrem dosáhnout vyššího podílu chirurgických výkonů zachovávajících svěrač. Mluvíme o neoadjuvantní terapii,při které dochází ke zmenšení objemu nádoru (downstaging)a taky k lokální kontrole nemoci.
Radiochemoterapie trvá 5 týdnů ve standardní frakcionaci 1,8-2,0 Gy/den u stadií Dukes B,C. Chirurgický výkon je doporučováno provést 4-6 týdnů po ukončení neoadjuvantní chemoradioterapie. U nemocných,kteří špatně tolerují kombinovanou léčbu,lze zvážit aplikaci samotného ozáření. Jako cytostatika v konkomitantní neoadjuvantní chemoradioterapii se používá 5-FU v kontinuální infúzi. Podání kapecitabinu lze hodnotit jako léčbu stejně účinnou. Další potenciální vhodnou látkou pro chemoradiaci karcinomu rekta je oxaliplatina,která má radiosenzibilizační vlastnosti. Neobvykle vysokou účinnost prokazuje taky irinotekan. Studie RTOG prokázala dosažení downstagingu v 80 %a patologickou kompletní remisi v 28 %.(6)
Do budoucna lze očekávat rovněž užití biologické léčby v kombinaci s radioterapií. Zatím nelze posoudit,zda cetuximab (chimerická monoklonální protilátka proti epidermálnímu růstovému faktoru,viz níže)bude mít stejný přínos jako v kombinované terapii lokálně pokročilých karcinomů ORL oblasti,kde jsou výsledky této kombinované léčby vynikající. Léčba zářením má své uplatnění taky v paliativní indikaci.
Při metastatickém postižení mozku lze zvážit podle rozsahu nálezu stereotaktické ozáření gama nožem,v případě mnohočetných ložisek a klinických projevů lze užít teleradioterapii v nižší frakcionaci (nejčastěji 10 ozáření po 3 Gy). Další užití záření je v analgetické léčbě kostních metastáz,kde lze zvážit i aplikaci radionuklidu samaria. Paliativní radioterapii lze užít také u nemocných s lokálně pokročilým karcinomem konečníku při infiltraci okolních struktur nebo také při kontraindikaci operačního výkonu při celkově horším stavu nemocného.
Jaterní metastázy představují specifickou variantu generalizace kolorektálního karcinomu. Aplikace chirurgické léčby je podmíněna pokrokem v předoperační diagnostice. Stále více se uplatňuje peroperační ultrasonografie,CT portografie,NMR,PET/CT. Musí být splněna indikační kritéria,která vycházejí z limitovaného počtu metastáz,absence invaze do velkých cév,absence extrahepatálního postižení a dostatečné rezervy zbylé jaterní tkáně. Při resekci metastáz s negativním okrajem lze dosáhnout pětiletého přežití v 25-40 %. Klinické studie prokazují,že kombinovaným režimem FOLFOX lze dosáhnout operability u 3240 %původně inoperabilních jaterních metastáz.
Tento postup lze považovat za standardní a měl by být prováděn na specializovaných pracovištích. S jaterními metastázami souvisí taky intraarteriálně aplikovaná chemoterapie do a.hepatica,která může být kombinovaná s následnou embolizací pomocí syntetického materiálu (DC beads). U neresekabilních jaterních metastáz dosahuje intraarteriální chemoterapie ve srovnání se systémovou léčbou vyšší četnosti odpovědí (kolem 50-70 %podle různých studií a režimů),ale celkové prodloužení přežití je bez statisticky signifikantního rozdílu. Nevýhodou je nutná instalace intraarteriálního portu,riziko systémové diseminace,hepatitidy, biliární sklerózy. Zatím nelze tento druh léčby považovat za standardní. Při léčbě jaterních metastáz lze použít také techniku radiofrekvenční ablace.
Paliativní chemoterapie metastazujícího kolorektálního karcinomu je doménou systémové terapie. Základním cytostatikem použivaným v onkologické léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je fluoropyrimidin 5-fluorouracil. Jeho protinádorová účinnost byla poprvé zdokumentována v roce 1957 u hlodavců s následným uvedením i do klinické praxe. Tento základní představitel fluorovaných pyrimidinů se používá v léčbě kolorektálního karcinomu více než 40 let. Stal se srovnávacím standardem pro ostatní pyrimidiny v hodnocení účinnosti a bezpečnosti terapie. 5-fluorouracil (5-FU)je po penetraci do intracelulárního prostoru metabolizován dvěma základními způsoby.
Při prvním je 5-FU přeměněn na 5-fluorouridindeoxymonofosfát (5-FdUMN),který kompetuje s přirozeným substrátem deoxyuridinmonofosfátem (dUMN)o enzym tymidilátsyntázu (TS). Tím se znemožňuje přenos metylové skupiny na dUMN,v důsledku čehož se nesyntetizuje deoxytymidinmonofosfát (dTMN),který je po fosforylaci základním stavebním kamenem vzniku DNA. Druhý způsob účinku 5-FU je tvorba 5-fluorouridinmonofosfátu (5-FUMP), který kompetuje s přirozeným UMP (uridinmonofosfát)při tvorbě všech druhů RNA,a tím následného zablokování transkripce a translace.
Účinnost 5-FU je v monoterapii relativně nízká,jenom 10-15 % léčebných odpovědí s mediánem přežití 11-16 měsíců. Medián přežití metastazujícího kolorektálního karcinomu při nejlepší podpůrné léčbě (BSC - best supportive care))je asi 6 měsíců, tedy po zavedení 5-FU do klinické praxe se přežití zdvojnásobilo. Relativně nízký účinek 5–FU podnítil snahy o zvýšení jeho efektu. Zkoušely se kombinace 5-FU s jinými cytostatiky,zejména s cisplatinou a nitrosoureou,ale bez výraznějšího efektu při větší toxicitě. Později bylo zjištěno,že kyselina listová vytváří s 5-FUd-UMN a enzymem tymidilátsyntázou terciální komplex,který blokuje další syntézu tymidinu,a tím i DNA.
Tato takzvaná biomodulace pomocí kyseliny listové (podávané ve formě leukovorinu)podle metaanalýzy ACCDA (1992)prokázala u 1381 nemocných,že při užití kombinace 5-FU +leukovorinu byla pozorována léčebná odpověď u 23 %nemocných,což je dvojnásobně více než při monoterapii 5-FU bez podání leukovorinu. Tato biomodulace pomocí leukovorinu také signifikantně zvýšila PFS (progression free survival,přežití bez progrese onemocnění) i medián celkového přežití (OS,overall survival),se zachovalou bezpečností léčby v porovnání s monoterapií 5-FU.5-FU je v buňkách metabolizován na neaktivní metabolity pomocí enzymu dihydropyrimidindehydrogenázy (DPD).
Nedostatečná aktivita enzymu DPD ve zdravých buňkách je spojena s vysokou toxicitou léčby,naopak nadměrná koncentrace enzymu DPD v buňkách tumoru je spojena s rezistencí nádoru na fluoropyrimidiny. Defekty DPD jsou nejčastěji způsobeny bodovou nebo střihovou mutací. Prevalence v populaci se odhaduje na 1-5,8 %. Probíhají experimentální studie ohledně přínosu rutinního stanovení exprese enzymu DPD u každého nemocného,u kterého je v plánu zahájení terapie fluoropyrimidiny.
V současnosti je kombinace 5-FU +leukovorinu (LV)podávaná v režimech bolusových (např.režimy Mayo,Machover,Roswell Park). Účinnost i.v.bolusově podaného 5-FU je omezena pro rychlý pokles jeho plazmatické koncentrace,,poločas je 10-15 min. Co se týče léčebných odpovědí a času do progrese onemocnění,je vyššího účinku dosaženo při kontinuálním podání 5-FU,avšak bez prodloužení celkového přežití v porovnání s bolusovým podáním 5-FU.
K nejčastějším režimům kontinuálního podávaní 5-FU patří režim podle DeGramonta,který kombinuje bolusový a následně i..v.kontinuální způsob aplikace 5-FU. Infúzní režimy vyžadují inzerci centrálního žilního vstupu (nejlépe instalaci podkožní komůrky,tzv.portu). Při užití systému využívajícího takzvané „baxterky“(což je pumpička dávkující roztok cytostatika na základě postupného stahování balónku)lze i nemocné s kontinuálním režimem vést v ambulantním režimu.
Režimy bolusového podání 5-fluorouracilu + leukovorinu
Mayo režim: 5-fluorouracil 425 mg/m 2 /D (den aplikace)1-5 i.v.,leukovorin 20 mg/m 2 i.v.den 1-5,interval 4 týdny
Machover: 5-FU 400 mg/m 2 v 15minutové infúzi s leukovorinem 200 mg/m 2 den 1-5,interval 4 týdny
Roswell Park: bolusový 5–FU 600 mg/m 2 s leukovorinem 500 mg/m 2 v 2hodinové infúzi,týdně,léčba do progrese nebo závažné toxicity
Režimy kontinuálního podávání 5-fluorouracilu FU/FA DeGrammontův režim: leukovorin 200 mg/m 2 infúze na 2 hodiny den 1.,2 5-fluorouracil 400 mg/m 2 i.v.bolus,5-fluorouracil 600 mg/m 2 infúze na 22 hodin, den 1.,2.,interval 2 týdny
Lokich: kontinuální podání 5-FU 300 mg/m 2 denně po dobu 10 a více týdnů V léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu se uplatňují s výhodou i perorální fluoropyrimidiny. V klinické praxi se používají tegafur a kapecitabin.
Tegafur se kombinuje s uracilem (preparát UFT)v molárním poměru 1 :4. Tegafur je prodrug 5-FU se stejným mechanismem účinku jako 5-FU. Uracil,který kompetuje s 5–FU o enzym DPD (již zmiňovaný enzym zodpovědný za degradaci 5–FU),umožňuje dosažení vyšší intratumorózní koncentrace fluoropyrimidinu pro inhibici jeho odbourávání. Perorální podávaní UFT dobře napodobuje bolusový i kontinuální způsob podávání 5–FU.
Po užití UFT dochází k vrcholové koncentraci 5-FU za 30-60 min,uracil svým účinkem zpomalí odbourání 5-FU,jeho koncentrace začne klesat až po 8 h. UFT se tedy podává 3krát/den po 8 h. Dávka tegafuru je 300 mg/m 2 /den,dávka uracilu je 672 mg/m 2 / den. Jako biomodulátor se podáva kalciumfolát (leukovorin) 90 mg/den. UFT se užívá po dobu 28 dnů s následnou sedmidenní pauzou.
Efektivita UFT +kalciumfolát v porovnání s podáváním 5-FU/LV byla hodnocena ve dvou randomizovaných studiích. Studie Douillarda porovnávala účinnost a bezpečnost podání UFT/LV proti 5-FU/LV u 816 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem v první linii. Celková léčebná odpověď (RR,response rate,mezi léčebnou odpověď řadíme kompletní +parciální remisi onemocnění)byla v obou ramenech bez diference,medián celkového přežití byl 12,4 měsíce v rameně UFT/LV v porovnání s 13,4 měsíce v rameně 5-FU/LV (bez statistické signifikance).
V rameně UFT/LV bylo zjištěno signifikantně méně vedlejších účinků 3.a 4.stupně (neutropenie,leukopenie,trombocytopenie,anémie,mukozitidy,infekční komplikace). Druhou multicentrickou randomizovanou studii porovnávající režim UFT/LV s bolusovým 5-FU/LV uspořádal Armichael v první linii metastazujíciho kolorektálního karcinomu. Součástí studie bylo hodnocení kvality života nemocných (QoL,Quality of Life). Celkový počet odpovědí byl 10,5 %v rameně UFT/LV v porovnání s 9 %při užití bolusu 5-FU/LV.
Medián doby do progrese byl v obou ramenech shodný - 3,4,,resp.3,3 měsíce. Medián celkového přežití byl v rameně UFT/LV 12,2 měsíce v porovnání s 10,3 měsíce při užití bolusového režimu 5-FU/LV. Vedlejší účinky terapie byly také hodnoceny s podobným výsledkem jako v studii Douillarda. Nespornou výhodou režimu UFT/LV je možnost perorální aplikace,kterou preferovalo 89 %nemocných.
Kapecitabin (Xeloda)je další perorální fluoropyrimidin,užívaný zejména u pacientů s insuficientním periferním žilním řečištěm, provází ho také méně nežádoucích účinků (nauzea,průjem,stomatitida,alopecie,febrilní neutropenie)než FU/LV režimy,častější je ale již výše uvedený hand foot syndrom (palmární plantární erytrodysestézie),dávku upravujeme podle výsledků clearence kreatininu - kontraindikován je u pacientů s clearence kreatininu nižší než 30 ml/min,při hodnotách 30-50 ml/min nutno redukovat úvodní dávku kapecitabinu na 75 %standardní dávky.
Celková léčebná odpověď je 20-25 %,čas do progrese je delší než při užití Mayo režimu,celkové přežití je beze změn. kapecitabin je podáván v dávce 2500 mg/m 2 /den (rozděleno do dvou dávek),den 1-14,interval léčby je tři týdny. Dalším pokrokem v terapii metastazujícího kolorektálního karcinomu byl objev dalších cytostatik. Oxaliplatina je platinový deri-vát,mechanismus jeho účinku spočívá s největší pravděpodobností v alkylaci DNA. Má synergní účinky s 5-FU.
U oxaliplatiny lze pozorovat chronobiologii,kde se nejvyšší účinnost jeví při podání kolem 16 h odpoledne. Podává se v i.v.infúzi. Aplikace oxaliplatiny je spojena se zvýšenou incidencí vzniku periferní senzitivní neuropatie. Některé neuromodulátory - jako gabapen-tin a karbamazepin - byly testovány k prevenci a léčbě neuro-patie,ale definitivní zhodnocení ještě není vyhodnoceno. Dalším cytostatikem,které se v praxi pro léčbu metastazujícího kolorektalního karcinomu používá,je irinotekan,což je polosyntetický derivát camptotecinu izolovaného z africké křoviny Camptoteca accuminata.
In vivoje metabolizován na substanci,která má asi 100krát větší účinek než irinotekan. Mechanismus jeho protinádorového účinku spočívá v inhibici enzymu topoizomeráza I, který je zodpovědný za hladký průběh replikace DNA.. Irinotekan se podává v i.v.infúzi. Po jeho aplikaci může docházet k rozvoji cholinergního syndromu,který se projeví průjmem,,pocením, křečemi v břiše,zvýšeným sliněním a slzením. Proto je před aplikací nutné podat atropin 0,25 mg s.c. U části nemocných se objeví asi 5.den od aplikace irinotekanu opožděný průjem.. Oxaliplatina nebo irinotekan se při celkově dobrém stavu nemocných používají v první linii terapie u metastazujícího kolorektálního karcinomu,nejčastěji v kombinaci s 5-FU,leukovorinem nebo kapecitabinem.
Příklady režimů obsahujících oxaliplatinu a irinotekan dokumentuje Tab.6,7. Účinnost irinotekanu hodnotila Saltzova studie (2003),ve které byli nemocní randomizováni do ramena 5-FU/LV +irinotekan a ramena 5-FU/LV. Celková odpověď při užití ramena s irinotekanem byla 39 %oproti 21 %v rameně 5-FU/LV (p =0,001), medián přežití bez progrese byl rovněž vyšší v prvním ramenu: 7 měsíců oproti 4,3 měsíce,p =0,004. Celkové přežití bylo 14,8 měsíce v rameně s irinotekanem,resp.12,6 měsíce bez užití irinotekanu.
Podobně studie TREE 1 prokázala vyšší účinnost kombinované léčby 5-FU/LV s oxaliplatinou. Další studie GERCOR hodnotila sekvenční užití režimů FOLFIRI - FOLFOX6,,resp. FOLFOX6 - FOLFIRI.. Celkové přežití bylo bez signifikantního rozdílu v obou sekvencích. V sekvenci FOLFIRI - FOLFOX6 byl medián celkového přežití 21,5 měsíce, při sekvenci FOLFOX6 - FOLFIRI byl 20,6 měsíce.. Pro první sekvenci mluví vyšší počet léčebných odpovědí po selhání úvodního režimu (15 %ke 4 %),pro druhou sekvenci mluví lepší profil nežádoucích účinků.(8)
Dalším pokrokem v účinnosti terapie metastazujícího kolorektálního karcinomu bylo zavedení takzvané biologické léčby do praxe. Jedná se o léčbu,jež využívá protilátky cíleně proti určitým strukturám buňky. Ty jsou nejčastěji zodpovědné za přenosy signálů,které mohou vyústit do konečného výsledku buněčné proliferace,a tím růstu nádoru. Mezi tyto cílové struktury patří nejčastěji buněčné receptory,fosforylační enzymy.
Bevacizumab (Avastin)je rekombinantní monoklonální protilátka IgG1 proti receptoru VEGF (vascular endothelial growth factor, vaskulární epiteliální růstový faktor)),který je stimulátorem neo-tvorby endoteliálních buněk,a tím tvorby cév. Po navázání bevacizumabu na receptor VEGF dochází k zablokování angiogeneze,která je mnohem intenzívnější v nádorové tkání,hlavně při velikosti tumoru nad 2 mm. Dochází rovněž k blokování procesu vzniku metastáz. Indikace užití bevacizumabu je v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu v kombinaci s i.v. užitím 5-FU/LV nebo 5-FU/LV +irinotekan.
Bevacizumab se podává formou i.v.infúze v dávce 7,5 mg/kg po 3 týdnech nebo v dávce 5 mg/kg po 14 dnech. Mezi nežádoucí účinky bevacizumabu patří vznik arteriální hypertenze, proto je při podávaní nutný monitoring krevního tlaku.. Při vzniku hypertenze je nutné nasazení antihypertenzív,při hypertenzi rezistentní na terapii je nutné terapii bevacizumabem ukončit. Podobně jako tlak krve musí být před aplikací bevacizumabu pro možný vznik proteinurie vyššetřena moč chemicky.
Mezi další nežádoucí účinky podání bevacizumabu patří vznik trombózy s možnou embolizací a gastrointestinální perforace. Podobně jako antikolagulancia by kyselina acetylsalicylová neměla být podávaná v dávce nad 325 mg/den. Vzhledem k blokování tvorby cév při terapii bevacizumabem,a tím i zhoršení hojení ran,by léčba bevacizumabem měla být zahájena 28 dnů od operačního výkonu. Naopak elektivní operace by měla být naplánovaná asi 6-8 týdnů po ukončení terapie bevacizumabem.
Účinnost bevacizumabu v terapii metastazujícího kolorektálního karcinomu hodnotila studie BICC-C (Tab.9). Studie v první době hodnotila tři různé irinotekan obsahující režimy s fluoropyrimidinovým základem - FOLFIRI,,IFL (kombinace 5-FU,leukovorinu a irinotekanu),XELIRI (kapecitabin +irinotekan). Primárním cílem bylo hodnocení přežití bez známek progrese. Režim FOLFIRI měl statisticky významně delší medián PFS v porovnání s režimy IFL a XELIRI:8,2 měsíce ku 6,0 měsícům,resp.5,7 měsíce (p =0,01). Celkové přežití a léčebná odpověď byly bez statistické významnosti. Tolerabilita režimu FOLFIRI byla signifikantně lepší.
Ve druhé době studie hodnotila přidání bevacizumabu k režimu FOLFIRI a IFL. Medián PFS byl prodloužen v kombinaci FOLFIRI +bevacizumab na 11,2 měsíce,v režimu IFL +bevacizumab na 8,3 měsíce. Medián celkového přežití byl při kombinaci IFL +bevacizumab 19,2 měsíce,v kombinaci FOLFIRI +bevacizumab ještě chybí definitivní zhodnocení. Jednoleté přežití bylo při užití FOLFIRI +bevacizumab 87 %,v porovnání s 61 %při kombinaci IFL +bevacizumab. Přidání bevacizumabu k režimům FOLFIRI nebo IFL zvyšuje účinnost bez klinicky významného vzestupu nežádoucích účinků.
Studie TREE 2 (Tab.10)hodnotila přidání bevacizumabu k režimům obsahujícím oxaliplatinu v první linii terapie metastazujícího kolorektálního karcinomu.(9)Zmiňovaná studie TREE 1 hodnotila účinnost režimů obsahujících oxalipalatinu (viz výše),bez užití bevacizumabu. Přidání bevacizumabu zesiluje účinnost terapie. Režim bFOL + bevacizumab byl však hodnocen jako méně efektivní než režimy XELOX (kapecitabin +oxaliplatina)+bevacizumab,resp. FOLFOX +bevacizumab. Ve spojené analýze ve všech ramenech bez užití bevacizumabu byl medián celkového přežití 18,2 měsíce,medián celkového přežití po přidání bevacizumabu byl 24,4 měsíce.
Studie E200 (2007)hodnotila účinnost přidání bevacizumabu ve druhé linii metastazujícího kolorektálního karcinomu po předléčení irinotekan obsahujícím režimem. Nemocní byli zařazeni do tří ramen:FOLFOX4 +bevacizumab,FOLFOX4 a bevacizumab v monoterapii. Celková odpověď,medián PFS i medián celkového přežití byly statisticky signifikantnější při užití kombinace FOLFOX4 +bevacizumab v porovnání se zbývajícími dvěma rameny.
Režim FOLFOX4 bez bevacizumabu měl signifikantně delší PFS než monoterapie bevacizumabem. Podobně III.fáze studie Saltze (2007)hodnotila přidání bevacizumabu k oxaliplatinu obsahujícím režimům v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu. Byly užity režimy FOLFOX4 a XELOX,ke kterým byl přidán bevacizumab,resp. placebo. Léčebná odpověď byla statisticky bez signifikance s,resp.bez přidání bevacizumabu (47 %k 49 %). Medián PFS byl ale statisticky signifikantně delší při užití kombinace s bevacizumabem (9,4 měsíce k 8,0 měsíce,p =0,0023),podobně i medián celkového přežití byl delší v ramenech s bevacizumabem:21,3 měsíce ku 19,9 měsíce,p =0,076.
Fáze III studie Hurvitze (2004)hodnotila přidání bevacizumabu k režimu v rámci terapie první linie metastazujícího kolorektálního karcinomu. Nemocní byli randomizováni do ramen IFL +placebo nebo IFL +bevacizumab. Medián PFS byl statisticky signifikantně delší při užití kombinace IFL +bevacizumab:10,6 měsíce vs.6,2 měsíce,p =0,001,HR =0,54,podobně jako medián celkového přežití:20,3 měsíce k 15,6 měsíce,p =0,001, HR =0,66. Také celková léčebná odpověď byla signifikantně vyšší při kombinaci s bevacizumabem:45 %k 35 %,p = 0,0036.
Další možností biologické terapie v léčbě metastazujícího kolorektálního karcinomu je použití cetuximabu. Cetuximab (Erbitux) je chimérická monoklonální rekombinantní protilátka IgG1,která se váže na extracelulární část receptoru pro epidermální růstový faktor (EGFR,epithelial growth factor). Po zablokování EGFR cetuximabem dochází k blokování fosforylace aktivity kináz,což vede k inhibici buněčné proliferace,angiogeneze,vzniku metastáz,indukci apoptózy.
V různých preklinických modelech i v klinických studiích byla prokázána synergistická účinnost s mnoha cytostatiky i radioterapií. Indikací užití cetuximabu je druhá linie metastazujícího kolorektálního karcinomu u nemocných,u nichž onemocnění v první linii progredovalo při terapii obsahující irinotekan. Kromě terapie metastazujícího kolorektálního karcinomu se cetuximab používá i v terapii lokálně pokročilých nádorů ORL oblasti v konkomitanci s radioterapií.
Úvodní (nasycovací dávka) je 400 mg/m 2 ve 120minutové i.v.infúzi po premedikaci dexametazonem a Dithiadenem. Pro možnost alergické reakce je nutný monitoring krevního tlaku a pulsové frekvence.. Další aplikace jsou v dávce 250 mg/m 2 po dobu 60 min. Léčba se podává každý týden. U všech nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem musí být před zahájením terapie cetuximabem vyšetřena exprese EGFR v nádorové tkáni.
Vyšetření se zdá být jenom formální záležitostí,dosud nebyla prokázána kolerace mezi mírou exprese EGFR a léčebnou odpovědí. Výhodou léčby cetuximabem je absence komplikací vycházejících z kombinace biologické a chirurgické léčby (krvácivé projevy, zhoršené hojení ran). Ve studii BOND1 (10)byli nemocní po selhání léčby irinotekanem a s expresí EGFR randomizováni do dvou ramen:cetuximab +irinotekan (i přes jeho předešlé selhání!) a cetuximab v monoterapii. Celková léčebná odpověď při kombinaci irinotekan +cetuximab byla 22,9 %oproti 10,8 %při aplikaci monoterapie cetuximabem (p =0,007). Medián času do progrese (TTP,time to progression)byl 4,1 měsíce oproti 1,5 měsíce (p =0,01)ve prospěch kombinace irinotekan +cetuximab.
Medián celkového přežití byl 8,6 měsíce při kombinaci v porovnání s 6,9 měsíce při monoterapii cetuximabem (p =0,48). Na ASCO 2006 byla prezentována studie CALGB 80203. Celkem 238 nemocných s metastazujícím kolorektálním karcinomem bylo zařazeno do 4 ramen:FOLFOX nebo FOLFIRI,každý s nebo bez cetuximabu. Přidání cetuximabu zesiluje aktivitu obou režimů,se statisticky signifikantně vyšší léčebnou odpovědí v porovnání s režimy bez užití cetuximabu (52 %k 38 %,p = 0,29). Další studie CRYSTAL hodnotila účinnost a bezpečnostní profil režimu FOLFIRI po přidání cetuximabu v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu.(11)
Celkem bylo randomizováno 1217 nemocných s expresí EGFR na rameno FOLFIRI +cetuximab a rameno s režimem FOLFIRI bez cetuximabu. Jako primární cíl byl stanoven PFS,sekundárními cíli bylo zhodnocení léčebné odpovědi,celkového přežití,kvality života,bezpečnosti a kontroly nemoci. Výskyt nežádoucích účinků - febril-ní neutropenie,nevolnost a zvracení,průjem,únava - byl stejný v obou ramenech. Specifickým nežádoucím účinkem cetuximabu je kožní reakce,která byla signifikantně vyšší v rameně FOLFIRI +cetuximab v porovnání s nemocnými léčenými jenom režimem FOLFIRI bez cetuximabu:18,7 %k 0,2 %. Jednalo se o rozsev akneiformní reakce na kůži tváře,trupu a zad.
Součástí studie byla subanalýza závislosti mediánu PFS na intenzitě kožní reakce v rameně FOLFIRI +cetuximab. Při toxicitě grade III byl medián PFS 11,3 měsíce,při stupni II 9,4 měsíce a při stupni kožní toxicity I nebo bez kožní reakce byl medián PFS jenom 5,4 měsíce. Závěrem studie CRYSTAL demonstrovala,že přidání cetuximabu k režimu FOLFIRI v první linii léčby metastazujícího kolorektálního karcinomu u nemocných s expresí EGFR signifikantně prodlužuje medián PFS a celková léčebná odpověď je významně vyšší. Nemocní s izolovaným jaterním postižením měli delší medián PFS než nemocní s metastatickým postižením dalších orgánů.
Taky se potvrdila závislost léčebného účinku na stupni kožní toxicity. Zhodnocení celkového přežití pokračuje dále. Další studie je EPIC,ve které byli nemocní s metastazujícím kolorektálním karcinomem po selhání terapie oxaliplatinou randomizováni do ramena s užitím kombinace irinotekan +cetuximab a ramena s monoterapií irinotekanem. Medián celkového přežití byl v rameně irinotekan +cetuximab 10,7 měsíce,v rameně bez cetuximabu 9,9 měsíce,p =0,7118.
Celková léčebná odpověď byla statisticky signifikantnější v prvním ramenu:16,4 %,resp.4,2 %,p =0,0001,podobně jako i kontrola nemoci (CR +PR +SD):61 %vs.45,8 %,p =0,0001. Medián PFS byl rovněž signifikantně vyšší v kombinaci irinotekan +cetuximab:4 měsíce k 2,6 měsíce (p =0,0001). Další možností terapie kolorektálního karcinomu je kombinace biologické léčby. Na zmiňovanou studii BOND1 navázala studie BOND2 (12),kde byli opět nemocní s expresí EGFR po selhání léčby irinotekanem randomizováni do ramena bevacizumab +cetuximab a ramena, kde byl ještě přidán irinotekan (opětovně jako ve studii BOND1 po jeho selhání!).
Celkově byla léčebná odpověď vyšší v rameně s irinotekanem:37 %vs.20 %. Medián TTP byl také delší v rameně s irinotekanem:7,9 měsíce,resp.5,6 měsíce. Prognosticky lze uvést,že u nemocných v klinickém stadiu I je pětileté přežití v 90 %,u nemocných ve II.stadiu v 60-80 %,ve III.stadiu je to kolem 30-60 %,ve stadiu generalizace jenom 5 %.
MUDr. Igor Richter, Krajská nemocnice Liberec a.s.,Komplexní onkologické centrum e-mail: Igor.Richter@seznam.cz
Literatura
1. Dietary fibre for prevention of colorectal adenomas and carcinomas. In The Cochrane Library Issue,3,2002.oxford:Update Software
2. SWANSON,RS.,COMPTON,CC.,STEWART,AY.,et al. The prognosis of T3N0 colon cancer is depend on the number of lymph nodes examined. Ann Surg Oncol, 2005,10,p.65-71.
3. TWELVES,C.,WONG,A.,NOWCHI,MP.,et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage II colon cancer. N Engl J Med,2005,352,p.2696-2704.
4. ANDRE,T.,BONI,C.,MOUNEDJI BOUDIAF,L.,et al. Multicenter International study of oxaliplatine/5-FU/leucovorin in the adjuvatnt Treatment of Colon cancer (MOSAIC)Investigator. Oxaliplatin,5FU and leucovorin in adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med,2004,350,p.2343-2351.
5. YCHOU,M.,RAOUL,J.,DOUILLARD,J.,et al. A phase III randomized trial of LV5FU2;CPT-11 vs LV5FU2 alone in adjuvant high risk colon cancer. Proc ASCO, 2005,Abst.3502.
6. NOHIUDON,M.,WINTER,K.,MITCHEL,E.,et al. Randomized phase I study of neoadjuvant combined - modality chemoradiation for distal rectal cancer::Radiation Therapy oncology Group trial 0012. J Clin Oncol,2006,24,p.656-662.
7. GOLDBERG,RM.,ROTHENBERG,ML.,van CUTSEM,E.,et al. The continuum of care:a paradigm for management of metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2007,12,p.38-50.
8. TOURNIGAND,C.,ANDRE,T.,ACHILLE,E.,et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer:a randomized GERCOR study. J Clin Oncol,2004,22,p.229-237.
9. HOCHSTER,MS.,WELLES,L.,HART,L.,et al. Safety and efficacy of bevacizumab when added to oxaliplatin/fluoropyrimidine regimens as first line treatment of metastatic colorectal cancer (mCRC):TREE 1 and 2 studies. Proc Am Soc Clin Oncol, 2005,23 (Suppl.16),p.249.
10. CUNNINGHAMD,D.,HUMBLET,Y.,SIENA,S.,et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004,351,p.337-345.
11. Van CUTSEN,E.,NOWACKI,M.,LANG,I.,et al. Randomized phase III study of irinotecan and 5FU/FA with or without cetuximab in the first-line treatment of patients with metastatic colorectal cancer. The CRYSTAL trial. Proc Am Soc Clin Oncol,2007, Abstract,4000.
12. SALTZ,LB.,LENZ,MJ.,HOCHSTER,H.,et al. Randomized phase II trial of cetuximab/bevacizumab/irinotecan versus cetuximab/bevacizumab in irinotecan refractory colorectal cancer. Proc am Soc clin Oncol,2005,23 (Supll 16):248a.
Seznam zkratek: APC - adenomatosis polyposis coli ASCO - Americká společnost pro klinickou onkologii (American Society of Clinical Oncology) BSC - best supportive care CEA - karcinoembryonální antigen DPD - dihydropyrimidindehydrogenáza dUMN - deoxyuridinmonofosfát ESMO - Evropská společnost pro klinickou onkologii (European Society for Medical Oncology) FAP - familiární adenomatózní polypóza tlustého střeva 5-FdUMN - fluorouridindeoxymonofosfát 5-FU - 5–fluorouracil 5-FUMP - 5–fluorouridinmonofosfát LV - leukovorin OS - medián celkového přežití (overall survival) PFS - přežití bez progrese onemocnění (progression free survival) TS - tymidilátsyntáza UMP - uridinmonofosfát VEGF - vaskulární epiteliální růstový faktor (vascular endothelial growth factor)