Klíčová slova
nitráty * mechanismus účinku * tolerance * angina pectoris * hypertenze * srdeční selhání
Summary
Bufka, V., Lorenzová, A. Current positioning and indication of nitrates Nitrates are the longest and very frequently used drugs in the therapy of angina pectoris. Their indication is first of all symptomatic treatment of myocardial ischemia. As an intravenous application they may be used in the therapy of accelerated hypertension and heart failure. The occurrence of tolerance is the problem of their chronic oral application. But there is no evidence that the nitrate therapy decreases the risk of occurrence of coronary events and prolongs life (studies GISSI-3, ISIS-4).
Key words
nitrates * mechanism of action * tolerance * angina pectoris * hypertension * heart failure
Nitráty spolu s digitalisem patří k nejdéle používaným lékům v kardiologii. Co se týče jejich současného významu, nepatří již mezi léky nejdůležitější, ale stále mají své nezastupitelné místo. Dle údajů SUKL klesla spotřeba nitrátů v DDD/1000 obyv./ den z 35 v roce 1996 na 30 v roce 2004.
Současnou indikací podávání nitrátů je především symptomatická léčba myokardiální ischémie, a to jak okamžité ovlivnění anginózní bolesti, tak i profylaxe myokardiální ischémie při chronické stabilní angině pectoris. Formy nitrátů pro intravenózní podání se používají krátkodobě u léčby hypertenzní krize, srdečního selhávání a rekurentní myokardiální ischémie. Z nekardiální indikace se uplatňují při léčbě portální hypertenze.
Historie
Nitráty patří k nejdéle používaným lékům v novodobém lékařství. Jsou chemického původu, nebyly tedy předtím v přírodním lékařství používány. Baladr jako první objevil chemickou nitrátovou látku amylnitrit a v roce 1867 vyzkoušel Lauder Brunton jeho účinek na sobě a u pacienta s kombinovanou aortální vadou a anginou pectoris.
Brunton prokázal spolu s Ludwigem, že na podkladě dilatace v cévním řečišti dochází k poklesu krevního tlaku. Rovněž na sobě v roce 1879 dr. Murrell vyzkoušel účinky dalšího nitrátu, nitroglycerinu, a popsal u něj podobný účinek jako u amylnitritu, ale s delším efektem. Postupně byly syntetizovány a testovány další nitrolátky. V první polovině 20. století se nejvíce užíval nitroglycerin.
V roce 1892 William Osler už uvádí i možnost použití nitroglycerinu při srdečním selhání v souvislosti s vazodilatačním efektem nitrátů. Hlavní indikací nitroglycerinu však zůstává antianginózní efekt u anginy pectoris. Ve druhé polovině 20. století je vytlačován izosorbit-dinitrátem, a to především k profylaxi anginózních záchvatů a při chronickém srdečním selhávání. V 80. letech je pak místo izosorbit-dinitrátu pro své lepší farmakokinetické vlastnosti více používán izosorbit-5-mononitrát .
Mechanismus působení
Chemickou strukturou jsou organické nitráty estery kyseliny dusičné. Působení nitroglycerinu v buňce je zprostředkováno oxidem dusnatým (NO), který je hlavním vazorelaxačním faktorem v organismu (v době, kdy ještě nebyla známa jeho struktura, byl označen EDRF – endotheliumderived relaxing factor). K tvorbě NO dochází pomocí volných sulfhydrylových skupin glutathionu – nitráty se mění na nitrosothioly, ze kterých se pak NO uvolní.
NO aktivací guanylcyklázy stimuluje přeměnu guanosin-monofosfátu (GMP) na cyklický guanosin-monofosfát (cGMP). cGMP inhibuje vstup Ca2+ do buňky uzavřením vápníkových kanálů na buněčném povrchu a stimuluje jeho vychytávání v mitochondriích – tím klesá jeho cytoplazmatická koncentrace. Při poklesu nitrobuněčné koncentrace Ca2+ dochází u hladkých svalů k jejich relaxaci.(1) Takto účinkuje nitroglycerin ve všech buňkách hladkého svalstva, což vysvětluje i jeho účinky na trávicí ústrojí a dýchací cesty.
Účinky
Základním hemodynamickým efektem nitrátů je venodilatace v systémovém řečišti, čímž dochází ke snížení žilního návratu i snížení metabolických nároků myokardu. Ve vyšších dávkách působí nitráty i arteriální vazodilataci s poklesem systémového tlaku. V epikardiálních věnčitých tepnách vede vazodilatace k redistribuci krevního průtoku do ischemických ložisek myokardu. Dilatací intramyokardiálního cévního řečiště se zvyšuje kolaterální průtok a nitráty tím vedou k symptomatické úlevě.
Při jejich užívání nebylo ale prokázáno příznivé ovlivnění mortality (studie GISSI-3, ISIS-4).(2, 3) V těchto studiích bylo zjištěno, že podávání nitrátů sice zlepšuje obtíže nemocných, avšak neovlivňuje mortalitu – na rozdíl od většiny ostatních léků podávaných při ICHS a angině pectoris, např. betablokátorů. Příčině tohoto faktu není v literatuře věnováno příliš pozornosti, a tak o etiologii tohoto jevu můžeme pouze spekulovat.
Většina léků podávaných v současnosti pacientům s ICHS ovlivňuje základní proces – tedy aterosklerózu, či má vliv na nepříznivé komplikace onemocnění. Např. statiny zpomalují progresi aterosklerózy, ACE-inhibitory příznivě ovlivňují endoteliální dysfunkci a remodelaci levé komory, betablokátory mají antiarytmogenní efekt a snižují spotřebu kyslíku.
U nitrátů bylo spolehlivě prokázáno vazodilatační působení a v akutních stadiích infarktu myokardu i příznivý vliv na hemodynamiku. Žádný jiný vliv, který by potenciálně ovlivňoval základní příčinu onemocnění, a tím zpomalil jeho progresi nebo eliminoval komplikace, nebyl prokázán.
Pro klinickou praxi je důležitý vznik tolerance (tachyfylaxe), kdy dochází ke snížení účinnosti po určité době kontinuálního podávání. Rychlost vzniku tolerance je individuální u každého jedince a z nitrátů je nejnižší u izosorbit-mononitrátu. Při stálé vysoké plazmatické koncentraci nitrátů dochází k postupnému poklesu jejich účinku a pro obnovení účinnosti je nutno jejich podávání na několik hodin přerušit. Dříve se soudilo, že je vznik tolerance způsoben vyčerpáním sulfhydrylových skupin, potřebných k uvolnění NO.
Při přerušení terapie se sulfhydrylové skupiny znovu obnoví. Situace však není zdaleka tak jednoduchá, v některých studiích bylo zjištěno, že při suplementaci sulfhydrylových skupin nedojde k obnovení účinku nitrátů. V dalším výzkumu bylo zjištěno, že thiolové skupiny nemusejí být k uvolnění NO z nitrátů nezbytné.(4) Podle současných teorií má vliv na vznik tolerance změna v produkci superoxidových aniontů, která je při podávání nitrátů zvýšena. Vyšší koncentrace superoxidového aniontu snižuje biologickou dostupnost jak endogenního, tak exogenního NO.
Toto však pravděpodobně není jediný mechanismus podílející se na vzniku tolerance na nitráty – nově bylo zjištěno, že podávání nitrátů zvyšuje aktivitu fosfodiesterázy, která naopak snižuje koncentraci cGMP, a tím brání relaxaci buněk hladkého svalu.(5) Z uvedeného vyplývá pro praxi následující fakt – podáváme-li nitráty dlouhodobě, denně, pak musíme pacientovi ponechat určitý interval bez nitrátů, aby k rozvoji tolerance nedošlo.
Většinou vypadá dávkovací schéma tak, že pacient dostává léky ráno a v poledne, maximálně v pozdním odpoledni, a v noci je bez vlivu nitroglycerinu. U retardovaných nitrátů podávaných 1krát denně dochází k poklesu jejich hladiny samovolně, a tím se vytváří volný interval pro regeneraci. V případě nutnosti je možná kombinace s užitím molsidominu, jehož použitím se překryje doba volného intervalu. Efekt molsidominu je obdobný působení nitrátů, k uvolnění NO však není nutná přítomnost SH-skupin a nedochází tak snadno ke vzniku tolerance.
V současné době, kdy možnosti revaskularizační terapie jsou poměrně široké, je k odstranění obtíží preferována revaskularizace (angioplastika či aortokoronární bypass), zejména vzhledem k častému zlepšení prognózy pacienta. Terapii nitráty v tomto případě užíváme krátkodobě k symptomatické úlevě v době od zjištění diagnózy do provedení výkonu. Avšak v případech, kdy revaskularizace není možná, ať již z technických důvodů pro neřešitelný nález nebo pro neúnosnost pacienta k výkonu, je indikována maximální antianginózní terapie včetně nitrátů a pak jejich podávání může být i celoživotní.
Další popisovanou vlastností nitrátů je snížení agregace a adhezivity trombocytů s poklesem pohotovosti ke vzniku trombů. Tento efekt je zprostředkován jiným mechanismem než zvýšením produkce cGMP; nitráty ovlivňují ADP indukovanou aktivaci trombocytů.(6) K nežádoucím účinkům podávání nitrátů patří důsledky vazodilatace, jako jsou bolest hlavy, zarudnutí kůže, pokles tlaku a reflexní tachykardie. Většinou se nežádoucí projevy objevují v úvodu léčby po jejím nasazení a postupně se snižují až mizí. Pravděpodobně je to způsobeno částečným vznikem tolerance, a tím i dochází k mírnému snížení jejich efektu.(7)
Přehled používaných látek
Nitroglycerin je v současné době používán především v léčbě akutního záchvatu anginy pectoris. K dispozici jsou 2 aplikační formy: sublingvální tablety a orální sprej. Sublingvální tablety jsou k dispozici pod firemním názvem Nitroglycerin Slovakofarma® a Nitromint®, spreje Maycor® a Nitromint spray®. Při sublingvální aplikaci anginózní bolest zpravidla mizí za 1– 5 minut.
Výhodou je, že aplikaci je možné dle potřeby opakovat, pacient si tedy sám např. počtem vstřiků podá potřebnou dávku. Dříve užívané tablety k perorálnímu užití a transdermální náplasti nejsou nyní k léčbě akutního záchvatu anginy doporučovány, vzhledem k tomu, že jejich účinek nastupuje po 20–40 minutách.
Intravenózně podávaný nitroglycerin je indikován při těžké angině pectoris (např. vazospastické či nestabilní), při hypertenzní krizi, při akutním infarktu myokardu a levostranném srdečním selhání (při vyšším TK). Firemními preparáty jsou Nitropohl® a Perlinganit®. Dávkování je v těchto případech striktně individuální podle klinické odpovědi. Většinou začínáme dávkou 1–2 mg nitroglycerinu za hodinu a titrujeme podle efektu léčby, maximální dávka je 8 mg za hodinu.
Vzhledem k postupnému vzniku tolerance na nitráty volíme nejnižší účinnou dávku (jak již bylo zmíněno, riziko vzniku tolerance je úměrné délce podávání a dávce). Při nepřetržitém podávání s postupným vznikem tolerance dochází po několika desítkách hodin ke snížení účinku.(8) Pak je na místě přerušovaná léčba či lépe převod na jinou terapii. Během 24 hodin po přerušení dojde k opětovné citlivosti na podání nitroglycerinu.
Izosorbit 2,5-dinitrát (ISDN) se v perorální formě užívá k profylaxi stenokardií při ischemické chorobě srdeční. ISDN se dobře vstřebává, účinek nastupuje během hodiny a podle stupně retardace trvá 5–10 hodin. Po vstřebání v játrech, ale i v jiných orgánech dochází k postupné denitraci a vzniku farmakologicky aktivních metabolitů: cca 60 % izosorbit-5-nitrátu a 20–25 % izosorbit-2-nitrátu. Tyto aktivní metabolity se dále odbourávají pomaleji než původní ISDN.
Dávkování ISDN se pohybuje v rozmezí od 40 do 160 mg denně. Dávkovací schéma stanovujeme tak, abychom pokryli období, kdy má pacient nejvíce obtíží, a zároveň ponechali alespoň 8–10hodinový interval bez nitrátu, abychom zabránili vzniku tolerance. Nejčastější dávkovací schéma je tedy podání léku ráno a v poledne či v časném odpoledni.
Na trhu jsou dostupné preparáty: IsoMack retard®, Isopelet®, Cardiket retard®, Dinisan retard®. ISDN je dostupný také ve spreji pro užití při akutním záchvatu anginy pectoris – Isoket spray®. Ve formě i. v. roztoku (Isoket roztok 0,1% ®) užíváme ISDN ve stejné indikaci jako intravenózní nitroglycerin. ISDN podáváme naředěný ve fyziologickém roztoku či 5% glukóze v dávce 2–12 mg za hodinu.
Izosorbit 5-mononitrát (ISMN) je aktivním metabolitem ISDN. Po vstřebání není inaktivován při průchodu játry, jeho biologická dostupnost je více než 90 %. Má delší biologický poločas a menší riziko vzniku tolerance. Z těchto důvodů je mu nyní v terapii chronické anginy pectoris dávána přednost před ISDN.
Vzhledem k jeho relativně delšímu poločasu není ISMN užíván v akutní péči v intravenózní formě. Dávkování je u neretardovaných preparátů obdobné jako u ISDN, tedy během dne ráno a v poledne, retardované preparáty podáváme 1krát denně ráno. V současné době jsou k dispozici firemní preparáty neretardované: MonoMack®, Monosan®, Monosor®, Monotab®, Effox®, Ismin AL®, Olicard®, Sorbimon®.
Retardované: MonoMack depot®, Monotab SR®. Molsidomin se svou chemickou strukturou liší od výše uvedených nitrátů. Řadí se do skupiny látek ovlivňujících tvorbu oxidu dusnatého. Jeho hlavní předností je, že spontánně neenzymaticky uvolňuje NO, a proto se při jeho užívání nerozvíjí tolerance. Molsidomin tedy může být podáván několikrát denně, bez nutnosti dodržet tzv. „beznitrátový interval“, který zabraňuje vzniku tolerance.
Molsidomin můžeme dávkovat dvěmi různými způsoby. Pokud se rozhodneme při potřebě podávání nitroglycerinu ponechat pacienta pouze na molsidominu, jsou obvyklým dávkovacím schématem 2 mg molsidominu 2krát denně s možností dávku zvyšovat až na 4 mg 4krát denně. U nás je obvyklejším schématem podávání (především z ekonomických důvodů) pokrytí denní potřeby nitrátů ISMN či ISDN a k tomu podání molsidominu ve večerních hodinách či na noc – pokud pacient mívá záchvaty AP i v noci. Pacient tak má dostatečné pokrytí léčbou a přitom je zachován noční interval, aby nedocházelo ke vzniku rezistence na „obyčejné“ nitráty. Léky na trhu: Corvaton®, Molsihexal®. Pro podávání 2krát denně je lépe zvolit retardovaný preparát: Corvaton retard®, Molsiket retard®.
Z dalších léků ovlivňujících tvorbu oxidu dusnatého je nutno uvést sildenafil, který je inhibitorem fosfodiesterázy typu 5, specificky štěpící cGMP. Maximální účinek tohoto izoenzymu je v kavernózních tělesech penisu, proto se jeho indikací stala léčba erektilní dysfunkce. Podávání sildenafilu s nitráty může vést ke vzniku závažné hypotenze, proto je tato kombinace kontraindikována. Lék na trhu: Viagra®. Preparáty s obdobným účinkem: tadalafil (Cialis®), vardenafil (Levitra®).
Závěr
Základní indikací nitrátů a molsidominu je antianginózní léčba u anginy pectoris. Jsou určeny k symptomatické léčbě myokardiální ischémie. Nitráty s krátkodobým účinkem jsou pro svůj rychlý nástup určeny k potlačení bolesti, nitráty s dlouhodobým účinkem se využívají k profylaxi ischémie a anginózního záchvatu. Intravenózní aplikace se využívá k úpravě symptomů u srdečního selhávání s kongescí plic, u symptomatických nemocných s rekurentní ischémií a u akcelerované hypertenze. Nejsou však důkazy o tom, že by terapie nitráty snižovala riziko vzniku koronárních příhod a prodlužovala život (studie GISSI-3, ISIS-4).
MUDr. Václav Bufka, MUDr. Alena Lorenzová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, III. interní-kardiologická klinika e-mail: bufka@fnkv.cz
Literatura
1. MAREK, J., et al. Farmakoterapie vnitřních nemocí. 3. vydání, Praha : Grada Publishing, 2005, 773 s.
2. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell’infarto Miocardico. GISSI-3: effects of lisinopril and transdermal glyceryl trinitrate singly and together on 6-week mortality and ventricular function after acute myocardial infarction. Lancet, 1994, 343, p. 1115–1122.
3. SLEIGHT, P. Vasodilators after myocardial infarctionISIS IV. Am J Hypertens, 1994, 7(9 Pt 2), 102S– 105S.
4. BOESGAARD, S., ALDERSHVILE, J., POULSEN, HE., et al. Nitrate tolerance in vivo is not associated with depletion of arterial or venous thiol levels. Circ Res, 1994, 74, p. 115–120.
5. PARKER, JD., GORI, T. Tolerance to organic nitrates. New ideas, new mechanisms, continued mystery. Circulation, 2001, 104, p. 2263–2265.
6. MARCONDES, S., CARDOSO, MH., MORGANTI, RP., et al. Cyclic GMP-independent mechanisms contribute to the inhibition of platelet adhesion by nitric oxide donor: a role for alpha-actinin nitration. Proc Natl Acad Sci, 2006, 103, p. 3434–3439.
7. ASCHERMANN, M., et al. Kardiologie. 1. díl. 1. vydání, Praha : Galén, 2004, 753 s.
8. NOONAN, PK., WILLIAMS, RL., BENET, LZ. Dose dependent pharmacokinetics of nitroglycerin after multiple intravenous infusions in healthy volunteers. J Pharmacokinetics Biopharm, 1985, 13, p. 143–157.
9. ŠPINAR, J., et al. Ischemická choroba srdeční. 1. vydání, Praha : Grada Publishing, 2003, 361 s.