Klíčová slova
sympatická nervový systém • hypertenze u starších osob • studie LIFE • studie ASCOT-BPLA • diabetes mellitus
Betablokátory představují heterogenní skupinu látek, které byly syntetizovány počátkem šedesátých let jako léky s antianginózním a antiarytmickým účinkem. Teprve později bylo náhodně objeveno, že betablokátory také snižují krevní tlak. Pokles krevního tlaku byl zjištěn jako vedlejší nález v klinických studiích u nemocných s anginou pectoris.(1) K jejich použití v léčbě hypertenze však panovala zpočátku určitá rezervovanost(2), protože snižují minutový objem srdeční a zvyšují periferní rezistenci. Kromě hypertenze jsou betablokátory v současné době indikovány v léčbě ischemické choroby srdeční (stavy po infarktu myokardu, angina pectoris, němá ischémie), chronického srdečního selhání a v léčbě arytmií. Antiarytmický účinek betablokátorů závisí na aktivaci sympatiku.
Betablokátory snižují tepovou frekvenci, prodlužují efektivně refrakterní fázi síní a mohou tak vyvolat AV blokády různého stupně či prodloužení intervalu QT. Betablokátory jsou vhodnými léky u sinusové tachykardie, síňových extrasystol u pacientů s ICHS, u supratraventrikulární tachykardie (zpomalí vedení v AV uzlu, ale jsou málo účinné v nastolení sinusového rytmu), u WPW syndromu a u komorových arytmií – zvyšují fibrilační práh a snižují vulnerabilitu myokardu. Hypertenze je nejčastějším kardiovaskulárním onemocněním, postihujícím 20–50 % dospělé populace.(3) Podle současných evropských(4) i našich(5) doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze představují betablokátory jednu z pěti základních skupin antihypertenzív, které jsou vhodné pro zahájení léčby i dlouhodobou udržovací léčbu hypertenze.
Zpochybňování postavení betablokátorů v léčbě hypertenze
Postavení betablokátorů jako jedné z pěti základních skupin antihypertenzív se skutečně oslabuje. Prvním, kdo začal zpochybňovat účinnost betablokátorů v léčbě starších hypertoniků, byl Messerli.(6) Součástí jeho systematické analýzy bylo pouze deset studií. Betablokátory snižovaly krevní tlak méně než diuretika, která byla účinnější v prevenci cévních mozkových a koronárních příhod. Rovněž kardiovaskulární a celková mortalita byla méně ovlivněna betablokátory než diuretiky.
Carlberg a spol. uveřejnili v roce 2004 analýzu velkých klinických studií hodnotících účinek atenololu na kardiovaskulární morbiditu nebo mortalitu u hypertenze.(7) Přestože atenolol snižoval krevní tlak více než placebo, nebyly nalezeny žádné rozdíly v celkové ani kardiovaskulární mortalitě ani výskytu infarktu myokardu. Pouze pro cévní mozkové příhody byla nalezena tendence k menšímu riziku u hypertoniků léčených atenololem.
Při porovnávání atenololu s ostatními antihypertenzívy sice nebyly nalezeny žádné větší rozdíly v hodnotách krevního tlaku, ale mortalita byla vyšší ve skupině léčené atenololem. Výsledky této metaanalýzy byly zásadním způsobem ovlivněny studií LIFE(8), která u hypertoniků s EKG známkami hypertrofie levé komory prokázala, že losartan je schopen více snížit kardiovaskulární morbiditu a mortalitu než atenolol. Nejpřesvědčivější rozdíly ve prospěch losartanu byly nalezeny ve snížení cévních mozkových příhod a u podskupiny diabetiků.
O rok později byla publikována Lindholmova metaanalýza betablokátorů u hypertenze s obdobnými výsledky – pacienti léčení betablokátory měli ve srovnání s pacienty léčenými jinými antihypertenzívy o 16 % vyšší riziko cévních mozkových příhod.(9) Výsledky byly opět ovlivněny především studiemi LIFE a ASCOT-BPLA(10), ve kterých byla léčba založená na atenololu porovnávána s léčbou založenou na amlodipinu. V primárních sledovaných příhodách, kterými byly fatální nebo nefatální infarkt myokardu, nebyly nalezeny významné rozdíly. Amlodipin v kombinaci s perindoprilem výrazně snížil riziko cévních mozkových příhod. Hodnoty krevního tlaku v amlodipinové větvi byly po celou dobu trvání studie o 2,7/1,9 mmHg nižší. Autoři studie připouštějí, že cca 50 % rozdílu lze vysvětlit rozdíly v hodnotách krevního tlaku.
Další metaanalýza betablokátorů u hypertenze byla publikována kanadskými autory v loňském roce.(11) Její předností bylo rozdělení studií podle věku pacientů (do 60 let a nad 60 let). Betablokátory ve srovnání s placebem výrazně snížily riziko úmrtí, cévní mozkové příhody nebo infarktu myokardu u osob do 60 let. Ve studiích, které místo placeba použily jiné antihypertenzívum, byly betablokátory méně účinné ve snížení sledovaných příhod (úmrtí, cévní mozková příhoda, infarkt myokardu) u osob nad 60 let.
Doporučení Britské společnosti pro hypertenzi a Národního ústavu zdraví a klinické excelence
Doporučení Britské společnosti pro hypertenzi a Národního ústavu zdraví a klinické excelence (National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)(12), byla nepochybně ovlivněna výše uvedenými metaanalýzami a studií ASCOT-BPLA. (Schéma doporučení viz v článku prof. Špinara.) Výběr antihypertenzíva pro iniciaci léčby je nejvíce ovlivněn věkem pacienta – u osob do 55 let věku je doporučeno zahájit léčbu hypertenze inhibitory ACE, event. v případě špatné snášenlivosti AT1-blokátory. Hlavní důvody pro tuto část doporučení jsou ekonomické, neboť ve Velké Británii je cena inhibitorů ACE výrazně nižší než AT1blokátorů.
V našich podmínkách, kde cena inhibitorů ACE a AT1-blokátorů je srovnatelná, není důvod pro odsouvání AT1-blokátorů na nižší pozici. Je třeba zdůraznit, že pacientů mladších 55 let bylo ve velkých klinických studií jen velmi málo. Podstatně více důkazů je pro nemocné ve věku nad 65 let věku, u kterých je doporučováno zahájit léčbu hypertenze blokátory kalciových kanálů nebo diuretiky. Pokud není monoterapií dosaženo cílových hodnot TK, doporučuje se kombinace inhibitorů ACE (AT1-blokátorů) s blokátory kalciových kanálů (tedy „vítězná“ kombinace ze studie ASCOT), event. s diuretiky.
Jako třetí krok je doporučována kombinace všech tří skupin antihypertenzív, tj. inhibitorů ACE (AT1-blokátorů), s blokátory kalciových kanálů a diuretiky. Betablokátory se objevují teprve ve čtvrtém kroku jako alternativa alfablokátorů nebo další diuretické terapie. Důležitá je poznámka, že by mělo být zvažováno vyšetření specialistou. Britská doporučení zdůrazňují, že betablokátory i nadále zůstávají základem léčby u pacientů s anginou pectoris nebo po infarktu myokardu, jsou vhodné u žen v reprodukčním věku, u osob s vyšší aktivitou sympatického nervového systému a u pacientů s intolerancí nebo kontraindikací k inhibitorům ACE nebo AT1-blokátorům.
Pokud pacient užívající betablokátory potřebuje další lék na hypertenzi, měl by mu být raději přidán blokátor kalciových kanálů než thiazidové diuretikum. Hlavním důvodem je snížení rizika rozvoje diabetu. Zatím poslední metaanalýza betablokátorů u hypertenze byla publikována pracovní skupinou vedenou Lionelem H. Opie.(13) Kritéria pro zařazení splnilo celkem 13 velkých klinických studií zahrnujících 91 561 pacientů. Čtyři studie porovnávaly betablokátory s placebem (23 613 pacientů, Tab. 1).
Betablokátory významně snížily riziko cévních mozkových (RR 0,80; 95% CI 0,66–0,96) a všech kardiovaskulárních příhod (RR 0,88; 95% CI 0,79–0,97). Nebylo prokázáno statisticky významné ovlivnění celkové ani kardiovaskulární mortality. Snížení počtu koronárních příhod u nemocných léčených betablokátory nedosáhlo statistické významnosti. Nemocní léčení betablokátory měli ve srovnání s placebem větší pravděpodobnost, že přeruší medikaci hodnocenou ve studii.
Betablokátory a diuretika byly porovnávány celkem v pěti velkých klinických studiích zahrnujících 18 241 pacientů (Tab. 2). Účinek obou skupin antihypertenzív byl stejný v ovlivnění celkové a kardiovaskulární mortality a v incidenci koronárních, cévních mozkových a všech kardiovaskulárních příhod. Pacienti léčení betablokátory měli větší riziko přerušení léčby pro nežádoucí účinky (RR 1,80; 95% CI 1,33–2,42).
Ve srovnání s blokátory kalciových kanálů byly betablokátory méně účinné u cévních mozkových příhod (RR 1,24; 95% CI 1,11–1,40) a všech kardiovaskulárních příhod (RR 1,18; 95% CI 1,08–1,29). V účinku na ICHS, celkovou a kardiovaskulární mortalitu a přerušení randomizované léčby nebyly nalezeny rozdíly (Tab. 3). Blokátory systému renin-angiotenzin (inhibitory ACE nebo AT1-blokátory) účinněji snižovaly riziko cévních mozkových příhod (RR 1,30; 95% CI 1,11–1,53), méně často vedly k přerušení randomizované léčby (RR 1,41; 95% CI 1,29–1,54). V ostatních sledovaných parametrech nebyly nalezeny rozdíly (Tab. 4). Jihoafričtí autoři tedy uzavírají, že betablokátory jsou horší než blokátory kalciových kanálů a blokátory systému renin-angiotenzin ve snížení důležitých parametrů. Ve srovnání s diuretiky je jejich účinek obdobný, ale jsou hůře tolerovány.
Metabolické účinky betablokátorů
Padwal ve svém přehledu(14) ukázal, že incidence diabetu je konvenční antihypertenzní léčbou thiazidovými diuretiky nebo betablokátory nezměněna nebo zvýšena. Novější antihypertenzíva (inhibitory ACE, blokátory kalciových kanálů a AT1-blokátory) incidenci diabetu nemění nebo snižují. Nově diagnostikovaný diabetes ve velkých klinických studiích neovlivnil kardiovaskulární morbiditu a mortalitu (ALLHAT, INSIGHT, VALUE).(15) Přehled účinků antihypertenzív na riziko nové manifestace diabetu v některých velkých klinických studiích je uveden v Tab. 5. Snížení rizika incidence diabetu se pohybuje u novější léčby mezi 0–34 %, v případě relativně malé studie ALPINE(16) dokonce 87 %. Je třeba zdůraznit, že kritéria použitá pro diagnózu diabetu se v jednotlivých studiích zásadním způsobem lišila.
Ne všechny studie byly dvojitě slepé a PROBE design s sebou může nést určité zatížení (např. po diabetu může být aktivněji pátráno u pacientů léčených thiazidy nebo diuretiky). Některé randomizované, placebem kontrolované studie sice uvádějí novou manifestaci diabetu, ale není jasné, zda se jedná o přímý účinek antihypertenzív nebo specifický účinek jiných léků (CHARM, EWPHE, HOPE, SCOPE, SHEP, SOLVD). Např. studie INSIGHT nebo LIFE mohou více odrážet nežádoucí metabolické účinky thiazidových diuretik nebo betablokátorů než protektivní účinky blokátorů kalciových kanálů nebo AT1-blokátorů. V některých studiích (HOPE, PEACE) byla incidence diabetu předmětem post-hoc analýzy. V případě pozitivních výsledků je větší pravděpodobnost, že budou publikovány.
Metaanalýza sedmi klinických studií zahrnující 58 010 jedinců ukázala(17), že nová antihypertenzíva, tj. inhibitory ACE, AT1-blokátory a blokátory kalciových kanálů indukují méně diabetu než konvenční léčba (diuretika a betablokátory).
Taylor a spol.(18) publikovali výsledky tří dlouhodobých observačních studií (Nurses Health Study I a II, Health Professional Followup Study), zahrnujících celkem 41 193 starších žen, 14 151 mladších žen a 19 472 mužů s hypertenzí. Incidence nových případů diabetu byla dokumentována u 3589 osob. Thiazidová diuretika a betablokátory byly nezávisle spojeny s vyšší incidencí diabetu. Nevysvětlenou otázkou i nadále zůstává, zda nová manifestace diabetu skutečně oslabuje snížení kardiovaskulárního rizika, které jinak léčba hypertenze přináší.
Zatím posledním potvrzením těchto nálezů je systematický přehled 48 randomizovaných skupin z 22 klinických studií u 143 153 jedinců (network meta-analysis, Obr. 1(19)). Diuretika sloužila jako referenční skupina a incidence diabetu byla nejnižší při léčbě AT1-blokátory (OR 0,57; CI 0,46–0,72; p Většina pacientů zahrnutých do metaanalýz byla starších 60 let a byla léčena betablokátory první nebo druhé generace. Bylo zdůrazňováno, že mladší pacienti by měli z léčby betablokátory profitovat, protože mají často nadváhu, mají vyšší aktivaci sympatiku a vyšší minutový objem srdeční. U těchto pacientů se zdá blokáda beta1-receptorů logická. Starší pacienti mají zvýšenou cévní rezistenci a nízkou cévní compliance. Betablokátory první ani druhé generace cévní compliance nezlepšují. U mladších pacientů nebyla provedena žádná randomizovaná studie hodnotící účinek betablokátorů u hypertenze na kardiovaskulární morbiditu či mortalitu. Nejmladšími pacienty zahrnutými do Lindholmovy metaanalýzy byli muži z MRC Study(20), jejichž průměrný věk byl 51 let. Hlavní výsledky této studie byly podobné jako u ostatních studií, zahrnujících většinou starší pacienty. Je možné, že novější betablokátory, jako je karvedilol nebo nebivolol, které mají vazodilatační účinky, mohou příznivě ovlivňovat systolický krevní tlak v aortě, a mohly by tak více než starší betablokátory ovlivňovat kardiovaskulární morbiditu a mortalitu. Betablokátory v léčbě chronických renálních onemocnění
Pacienti s chronickým renálním onemocněním mají často hypertenzi a výraznou aktivaci sympatiku, která přispívá k vyššímu riziku kardiovaskulárních příhod a ovlivňuje progresi renálního onemocnění. Nedávno provedená studie zjistila, že betablokátory jsou podávány méně než 30 % pacientů v chronickém hemodialyzačním programu.(21) To je způsobeno špatnou snášenlivostí betablokátorů a dále skutečností, že ve vodě rozpustné betablokátory, jako je atenolol nebo metoprolol, jsou odstraňovány dialýzou. Novější betablokátory s 1alfa-blokujícím účinkem (labetalol, karvedilol) jsou nemocnými lépe tolerovány, nemají negativní metabolické účinky a rozdílným způsobem ovlivňují i renální hemodynamiku.(22) Menší studie u hypertenze prokázaly, že karvedilol snižuje mikroalbuminurii více než atenolol.(23)
Závěr
Betablokátory i nadále zůstávají jednou z pěti základních skupin antihypertenzív, které jsou vhodné pro zahájení léčby i dlouhodobou léčbu hypertenze. Jsou vhodnými léky u mladších osob s vyšší aktivitou sympatiku, u žen v reprodukčním věku (inhibitory ACE a AT1-blokátory nemají být podávány ženám ve fertilním věku, v těhotenství jsou přísně kontraindikovány) a u pacientů s intolerancí nebo kontraindikací k léčbě inhibitory ACE nebo AT1-blokátory.
Betablokátory zvyšují riziko hyperglykémie (zhoršují inzulínovou senzitivitu a sekreci inzulínu), zvláště v kombinaci s diuretiky. Nejsou vhodné u osob s poruchou glukózového metabolismu. Betablokátory zůstávají základem léčby u pacientů po infarktu myokardu a s anginou pectoris. Pacienti se srdečním selháním mají být léčeni betablokátory ověřenými ve velkých klinických studiích, v současné době jsou k dispozici data pro karvedilol, bisoprolol, metoprolol ZOK a nebivolol.
Doc. MUDr. Renata Cífková, CSc.e-mail: recf@medicon.czInstitut klinické a experimentální medicíny, Praha, Pracoviště preventivní kardiologie
*
Literatura
1. PRICHARD, BNC., CRUICKSHANK, JM., GRAHAM, BR. Beta-adrenergic blocking drugs in the treatment of hypertension. Blood Pressure, 2001, 10, p. 366–386.
2. GILLAM, PMS., PRICHARD, BNC. Discovery of the hypotensive effect of propranolol. Postgrad Med J, 1976, 52 (Suppl. 4), p. 70–75.
3. KEARNEY, PM., WHELTON, M., REYNOLDS, K., et al. Worldwide prevalence of hypertension: a systematic review. J Hypertens, 2004, 22, p. 11–19.
4. GUIDELINES COMMITTEE. 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003, 21, p. 1011–1053.
5. CÍFKOVÁ, R., HORKÝ, K., WIDIMSKÝ, J. sen., et al. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2004. Doporučení České společnosti pro hypertenzi. Vnitř lék, 2004, 9, s. 709–722.
6. MESSERLI, FH., GROSSMAN, E., GOLDBOURT, U. Are beta-blockers efficacious as first-line therapy for hypertension in the elderly? JAMA, 1998, 279, p. 1903–1907.
7. CARLBERG, B., SAMUELSSON, O., LINDHOLM, LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet, 2004, 364, p. 1684–1689.
8. LINDHOLM, LH., IBSEN, H., DAHLÖF, B., et al., for the LIFE study group. Cardiovascular morbidity and mortality in patients with diabetes in the Losartan Intervention For Endpoint reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 1004–1010.
9. LINDHOLM, LH., CARLBERG, B., SAMUELSSON, O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of primary hypertension? A meta-analysis. Lancet, 2005, 366, p. 1545–1553.
10. DAHLÖF, B., SEVER, P., POULTER, NR., et al., for the ASCOT Investigators. Prevention of cardiovascular events with an antihypertensive regimen of amlodipine adding perindopril as required versus atenolol adding bendroflumethiazide as required, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2005, 366, p. 895–906.
11. KHAN, N., McALISTER, FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ, 2006, 174(12), p. 1737–1742.
12. NICE/BHS. Clinical guideline 34: hypertension: management of hypertension in adults in primary care: http:www.niveco.org.uk/G034guidance (accessed June 28; 2006).
13. BRADLEY, HA., WIYSONGE, CS., VOLMINK, JA., et al. How strong is the evidence for use of beta-blockers as first-line therapy for hypertension? Systematic review and meta-analysis. J Hypertens, 2006, 24, p. 2131–2141.
14. PADWAL, R., LAUPACIS, A. Antihypertensive therapy and incidence of type 2 diabetes: a systematic review. Diabetes Care, 2004, 27, p. 247–255.
15. NILSSON, PM., CIFKOVA, R., KJELDSEN, SE., MANCIA G. European Society of Hypertension Scientific Newsletter: update on hypertension management: prevention of type 2 diabetes mellitus with antihypertensive drugs. J Hypertens, 2006, 24, p. 2478–2482.
16. LINDHOLM, LH., PERSSON, M., ALAUPOVIC, P., et al. Metabolic outcome during 1 year in newly detected hypertensives: results of the Antihypertensive Treatment and Lipid Profile in a North of Sweden Efficacy Evaluation (ALPINE Study). J Hypertens, 2003, 21, p. 1563–1574.
17. OPIE, LH., SCHALL, R. Old antihypertensives and new diabetes. J Hypertens, 2004, 22, p. 1453–1458.
18. TAYLOR, EN., HU, FB., CURHAN, GC. Antihypertensive medications and the risk of incident type 2 diabetes. Diabetes Care, 2006, 29, p. 1065–1070.
19. ELLIOTT, WJ., MEYER, PM. Incident diabetes in clinical trials of antihypertensive drugs: a network meta-analysis. Lancet, 2007, 369, p. 201–207.
20. MEDICAL RESEARCH COUNCIL WORKING PARTY. MRC Trial of treatment of mild hypertension: principal results. BMJ, 1985, 291, p. 97–104.
21. ABBOTT, KC., TRESPALACIOS, FC., AGODOA, LY., et al. Beta-blocker use in long-term dialysis patients: association with hospitalized heart failure and mortality. Arch Intern Med, 2004, 164, p. 2465–2471.
22. BAKRIS, GL., FONSECA, V., KATHOLI, RE., et al. Metabolic effect of carvedilol vs metoprolol in patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension: a randomized controlled trial. JAMA, 2004, 292, p. 2227–2236.
23. MARCHI, F., CIRIELLO, G. Efficacy of carvedilol in mild to moderate essential hypertension and effects on microalbuminuria: a multicenter, randomized, open-label, controlled study versus atenolol. Adv Ther, 1995, 12, p. 212–221.
**
