Doc. MUDr. Milan Kvapil, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika
Klíčová slova
kompenzace • diabetická dieta • perorální antidiabetika • inzulín
Diabetes mellitus 2. typu je chronická, trvale progredující nemoc, kterou současná medicína dovede víceméně úspěšně léčit, ale nedovede vyléčit. Zdravotnický i celospolečenský význam této choroby v posledních desetiletích roste, a to zejména v souvislosti se závažností problematiky chronických komplikací této nemoci při trvale se zvyšující prevalenci diabetu. Do centra pozornosti se dostal vztah diabetu a kardiovaskulárních komplikací, neboť se ukázalo, že jsou příčinou téměř 3/4 úmrtí diabetiků.
Základním cílem léčby diabetu je zabránit rozvoji akutních komplikací a prevence vzniku chronických. Podmínkou dosažení tohoto cíle je normalizace hodnot glykémie a vyrovnání všech dalších odchylek metabolismu (diabetické dyslipidémie), normalizace krevního tlaku, dosažení normální hmotnosti, odstranění klinických příznaků dekompenzovaného diabetu. Splnění těchto cílů je základním předpokladem naplnění obecného cíle léčby diabetu – snížení morbidity a mortality diabetické populace současně se zlepšením kvality života. Proti dobám nedávno minulým má v současnosti diabetolog poměrně široké spektrum léčebných postupů, z nichž by měl pro každého jednoho nemocného vytvořit individualizované léčebné schéma. Pro chronicitu nemoci a její vývoj v čase však toto schéma nemůže být neměnným rigidním kánonem, nýbrž dynamicky se měnícím doporučením, které zohledňuje všechny myslitelné parametry interakce vrcholů základního trojúhelníku pacient – nemoc – lékař.
Dieta a režimová opatření
Diabetická dieta
Základem diabetické diety je racionální strava, která poskytuje cca 15–20 % energie v podobě bílkovin, 45–60 % energie v podobě sacharidů (polysacharidy, ne jednoduché cukry) a 30 % v podobě tuků (po třetinách mastné kyseliny nasycené, monoenové a polyenové). Dostatečný obsah vlákniny (25 g na 1000 kcal), omezení soli (méně než 7,5 g/den), dostatečný příjem minerálů, stopových prvků a vitamínů. Je preferováno rozvržení denního příjmu potravy do více jídel (menší jednorázová nálož sacharidů). Nemocní bez medikamentózní léčby nemusejí dodržovat druhou večeři (ačkoliv to rádi vyžadují). Alkohol není vhodný, snad můžeme tolerovat malé množství suchého vína, pokud nelze jinak.
Množství přijaté energie má být takové, aby u obézních vedlo k postupné redukci hmotnosti a u pacientů s odpovídající hmotností umožňovalo její udržení. Tj. v praxi u naprosté většiny diabetiků 2. typu je dieta nízkoenergetická, redukční.
Standardní dietní režimy jsou v naší zemi rozepsány podle obsahu sacharidů:
175 g sacharidů (6150 kJ/1470 kcal, 50 g tuků, 75 g bílkovin),
225 g sacharidů (7400 kJ/1770 kcal, 60 g tuků, 75 g bílkovin),
275 g sacharidů (9000 kJ/2150 kcal, 80 g tuků, 75 g bílkovin)(1).
Je třeba zdůraznit, že právě v přijetí toho zdánlivě nejjednoduššího léčebného opatření se obvykle skrývá nejvíce potíží, že právě v oblasti dodržování diety nemocní nejvíce chybují. Jak bylo zdůrazněno, běžná dieta u nemocného s diabetem 2. typu je ekvivalentem racionální, zdravé stravy, která má přiměřené množství energie. Důvodů, proč tato doporučení nejsou akceptována, je více. V prvé řadě nemocní s diabetem druhého typu mají svůj obvyklý režim a jídelníček, který jim vyhovuje, ale který také vedl k jejich obezitě. Změna těchto fixovaných návyků je někdy skutečně prakticky nemožná. Druhým, prakticky stejně závažným důvodem je pozice jídla v naší kultuře a mysli. Pro řadu nemocných je jídlo prakticky jediným potěšením, současně také velmi často jediným „antistresovým“ faktorem. V neposlední řadě bude hrát jistou roli také tendence k depresi, která je u nemocných s diabetem 2. typu prokázána, a jídlo jako přirozené antidepresívum. Základem získání nemocného pro dodržení dietního režimu je však dlouhodobá, hluboká a profesionálně vedená edukace, která staví na velmi intenzívní snaze motivovat nemocného.
Režimová opatření
U diabetiků 2. typu je jednoznačně prokázán pozitivní efekt dlouhodobé fyzické zátěže vytrvalostního charakteru. Zlepšuje inzulínovou senzitivitu, kompenzaci diabetu a profil lipidů séra. Nejvhodnější je rychlá chůze, zejména v kopcovitém terénu, běh, plavání, jízda na kole, běh na lyžích. Při doporučení fyzické zátěže je třeba zohlednit stadium diabetu, věk nemocného a stav kardiovaskulárního aparátu. Zvláštní pozornost je třeba věnovat stavu pohybového aparátu (přítomnosti či nepřítomnosti artrózy nosných kloubů). Reálně je však efektivita takovýchto doporučení omezena časovými možnostmi nemocných a prostorem ke sportování.
Z obecného hlediska doporučujeme nemocným úplně vynechat kouření; pokud to není pro pacienta možné, tak alespoň významně omezit. Negativní účinek kouření na cévy se diabetem potencuje.
Perorální antidiabetika
Účinek perorálních antidiabetik je vázán na přítomnost sekrece endogenního inzulínu. Podle mechanismu účinku a základní chemické struktury rozdělujeme tyto léky do několika skupin. Jsou kontraindikována v těhotenství.
Správná indikace těchto léků musí podle současných poznatků vycházet na jedné straně z mechanismu účinku daného léku, na druhé straně z definování poměru významností dvou základních poruch, které stojí za diabetem 2. typu – poměru poruchy inzulínové sekrece a významnosti inzulínové rezistence – toto vše vždy individuálně u daného nemocného. Nemocní s převahou nedostatečnosti inzulínové sekrece jsou charakteristicky postiženi zejména významným zvýšením postprandiální glykémie, a to i při dodržování přísné diety. Proti tomu typickým projevem inzulínorezistence je odbrždění glukoneogeneze a glykogenolýzy v jaterních buňkách, klinickým korelátem je lačná hyperglykémie. Zdá se, že u naprosté většiny nemocných jsou vyjádřeny v určité intenzitě obě základní poruchy. Důsledkem tohoto faktu je rostoucí počet nemocných, u kterých je indikována kombinovaná léčba různými typy perorálních antidiabetik. Z výše uvedeného však vyplývá, že v současnosti pro správný výběr perorálního antidiabetika nestačí znát pouze lačnou glykémii, ale je třeba měřit i glykémie postprandiální.
Při navrhování schématu léčby diabetu 2. typu je třeba také zohlednit dobu jeho trvání. Progrese diabetu (ve smyslu zhoršování jeho kompenzace) v souvislosti s délkou jeho trvání je obvykle způsobována prohlubující se deteriorací inzulínové sekrece, přičemž úroveň porušení inzulínové senzitivity se obvykle (bez terapeutických zásahů) mnoho nemění. U řady nemocných je pak po delší době trvání nemoci nutně lékem volby exogenní inzulín.
Společně s tím, jak se zpřísňovala kritéria pro posouzení optimální kompenzace diabetu, roste počet nemocných, kteří jsou indikováni pro léčbu perorálními antidiabetiky (a to i v kombinaci), jelikož pouhá režimová opatření nestačí k dosažení žádoucí úrovně kompenzace. Tato skutečnost vedla k zavedení kombinovaných preparátů (obsahují fixní dávku dvou základních léků – obvykle metforminu a derivátu sulfonylurey) do výroby a distribuce. Výhodou je, velmi zjednodušeně řečeno, postižení obou základních poruch u diabetu spolu se zlepšením compliance nemocných, protože berou méně tablet(2, 3).
Deriváty sulfonylurey
Jejich základním účinkem je zvýšení sekrece inzulínu. Vedle toho jsou u různých preparátů vyznačeny další účinky – potlačení produkce glukózy v hepatocytech, obnovení první fáze inzulínové sekrece, ochranný vliv na mikrocirkulaci, zlepšení účinku inzulínu na periferii. V současné době jsou užívány prakticky výhradně preparáty 2. generace – glibenklamid, gliklazid, gliquidon, glimepirid.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu, primárně nemocní se závažnou alterací inzulínové sekrece, což v praxi znamená, že jsou lékem první volby zejména u pacientů bez významnější obezity. U nemocných s nadváhou či obezitou jsou indikovány zejména v kombinaci s biguanidy(4).
Kontraindikace: diabetes 1. typu, těhotenství, závažná dekompenzace diabetu zejména s ketonurií, významné snížení perorálního příjmu potravy, alergie na sulfonylureu, těžká orgánová poškození.
Nežádoucí účinky: alergie, dyspeptické potíže, interakce s řadou léků, poškození jater, poruchy krvetvorby, hypoglykémie (relativně časté a záludné svým pozvolným nástupem).
Biguanidy
Základní mechanismus účinku tkví ve zvýšení senzitivity periferních tkání k inzulínu, a tudíž ve zlepšené utilizaci glukózy a zejména ve snížení produkce glukózy v játrech. V současné době je užívána prakticky pouze jediná látka – metformin. Buformin pro nižší účinnost a relativně nižší bezpečnost je opuštěn.
Indikace: diabetes mellitus 2. typu, po vyčerpání možností nefarmakologické léčby je metformin indikován jako lék první volby u většiny nemocných s obezitou.
Kontraindikace: porucha funkce jater, ledvin, kardiální insuficience, respirační insuficience. Požívání alkoholu. Absolutní věk není jasnou kontraindikací podání metforminu, avšak se zvyšujícím se věkem roste počet nemocných, kteří mají onemocnění kontraindikující podání tohoto léku (ve vyšších věkových skupinách je to až 30 % osob).
Nežádoucí účinky: dyspepsie (až 10 %, u části se zlepšují potíže během několika týdnů), laktátová acidóza (špatně rozpoznatelná pro nespecifičnost symptomatologie)(5).
Inhibitory a-glukozidáz
Látky, které blokují a-glukozidázy ve střevě, tak zpomalují štěpení polysacharidů a oligosacharidů. Důsledkem inhibice uvedeného enzymu je snížení postprandiálního vzestupu glykémie, ale také rozvoj typických nežádoucích účinků. Nejrozšířenější látkou je akarbóza, dále voglibóza, miglitol.
Indikace: zejména obézní diabetici 2. typu, s relativně uspokojivou lačnou glykémií a výraznou postprandiální hyperglykémií. Kombinace se sulfonylureou i s metforminem.
Kontraindikace: chronická gastrointestinální onemocnění, autonomní neuropatie s klinickými projevy postižení gastrointestinálního traktu.
Nežádoucí účinky: dyspepsie, flatulence, diarea.
Prandiální regulátory, glinidy, inzulínová sekretagoga
Nová skupina léků, které působí velmi rychle a krátce. Krátce po požití významně zvyšují sekreci inzulínu, čímž zlepšují postprandiální glykémii. Do praxe je v současnosti zaveden repaglinid (v naší republice již registrován) a nateglinid, na vývoji dalších preparátů se pracuje. Tato skupina léků je významným rozšířením spektra perorálních antidiabetik, zejména pro léčbu nemocných s významným nárůstem postprandiální glykémie. Vhodná se jeví kombinace s depotním inzulínem podávaným na noc. Výhodou repaglinidu je jeho dávkování společně s hlavními jídly, s možností vynechat tento lék při vynechání hlavního jídla. Takto se dosahuje podstatného snížení incidence hypoglykemických příhod. Užívání léku nenutí nemocné jíst i v okamžiku, kdy nechtějí či nemají hlad(6).
Glitazony, thiazolidindiony
Účinek je zprostředkován ovlivněním exprese některých jaderných genů (po navázání na speciální receptory, tzv. PPAR-g). Výsledkem je komplexní ovlivnění metabolismu, nejdůležitější je všeobecné snížení inzulínové rezistence včetně snížení glukoneogeneze v játrech. Poté, co byla stažena z trhu první látka z této skupiny (troglitazon, pro prokázanou závažnou hepatotoxicitu), zbývají dvě sloučeniny – pioglitazon a rosiglitazon. Druhý z nich je již registrován a k dispozici i v naší republice, jeho předpis je však vázán na přísně vymezenou skupinu nemocných.
Indikace: diabetes 2. typu s klinicky významnou inzulínovou rezistencí, kombinace se sulfonylureou, metforminem, prakticky bez omezení věku.
Kontraindikace: přítomnost klinicky významné jaterní léze. Při zavedení léčby je nutné sledování aktivity jaterních transamináz v pravidelných intervalech.
Nežádoucí účinky: minimální, dyspepsie(7).
Inzulín
V současnosti v naší zemi končí distribuce animálních inzulínů a k dispozici jsou pouze tzv. inzulíny humánní, které jsou svou molekulární strukturou shodné s inzulínem produkovaným lidskou B-buňkou pankreatu. Nověji jsou zaváděna do léčby tzv. analoga humánních inzulínů, u kterých se dosahuje zlepšené farmakokinetiky a farmakodynamiky úpravou molekuly humánního inzulínu (např. lispro, aspart, glargine). Podle délky působení dělíme inzulíny velmi zjednodušeně na krátce působící (obvykle s nástupem účinku při subkutánním podání do 15 minut, s délkou účinku okolo 6 hodin) a inzulíny s prodlouženou dobou účinku – depotní. Tyto mají podle složení účinek prodloužený na 10–36 hodin. Intravenózně lze podat pouze rychle působící inzulíny, nikdy ne depotní – jsou to suspenze. Nověji užívaná rychle působící analoga inzulínu účinkují velmi rychle, do 5 minut, i při podání subkutánním. Účinek odeznívá do 3–4 hodin, proto se při léčbě musí kombinovat se dvěma dávkami depotního inzulínu.
Pro zjednodušení léčby jsou k dispozici tzv. premixované inzulíny, tj. směs krátce působícího a depotního inzulínu v definovaném poměru (např. 3 : 7, 4 : 6 ap.). Významnou výhodou premixovaných inzulínů je pozitivní ovlivnění compliance nemocného.
Inzulín v lahvičkách je v naší zemi ještě stále ve dvou koncentracích (40 m. j. a 100 m. j./1 ml, obvykle v objemu 10 ml). V náplních do inzulínových aplikátorů je vždy v koncentraci 100 m. j./1 ml .
Aplikační forma: standardně injekční stříkačkou kalibrovanou na inzulín (pozor na koncentraci!!!), jinak inzulínovým aplikátorem – tzv. inzulínovým perem, do kterého se vkládá inzulín v továrně vyráběných náplních.
Léčba inzulínem u diabetes mellitus 2. typu je podle nejrozšířenějších doporučení a názorů standardně indikována při selhání terapie perorálními antidiabetiky, při přechodném zhoršení diabetu v rámci zátěže – interkurentním onemocnění, úrazu či při velké operaci. Používá se několik druhů režimů, pro daný léčebný režim se rozhodujeme na základě celkového stavu nemocného, přítomných komplikací, compliance nemocného, denního profilu glykémií. Vedle těchto výše uvedených klasických indikací je třeba také upozornit na skutečnost, že žádná studie doposud jednoznačně nedokázala, že podání inzulínu u diabetika 2. typu jako léku volby ihned po selhání režimových opatření by bylo provázeno zhoršením prognózy nemocného. Jinými slovy, podle stávajících znalostí nelze považovat léčbu inzulínem pouze za poslední východisko, v indikovaných případech má zřejmě místo i v začátku léčby diabetu 2. typu. Taktéž je stále častěji využívána kombinovaná léčba inzulínem a perorálními antidiabetiky, v neposlední řadě pak podání krátkodobě účinného inzulínu (resp. inzulínových analog) u obézních nemocných s neuspokojivou kompenzací.
Jedna dávka depotního inzulínu na noc, v kombinaci s perorálními antidiabetiky přes den – u nemocných s výrazně vyšší lačnou glykémií a relativně malým postprandiálním vzestupem glykémie během dne.
Dvě dávky inzulínu denně, obvykle kombinace rychle působícího a depotního – standardní způsob terapie. U stabilizovaných diabetiků vyniknou výhody premixovaných inzulínů.
Intenzifikovaná léčba inzulínem byla dříve používána pouze ve zvláštních případech, nyní se její indikace rozšiřují. Přínosem by měla být těsná kompenzace při minimalizaci celkové dávky inzulínu. S výhodou využíváme při této léčbě diabetiků 2. typu přínosu, který nabízejí krátkodobá analoga inzulínu. Určena zejména pro nemocné se selhávající postprandiální sekrecí inzulínu, a tedy vysokými postprandiálními glykémiemi. Z celkově relativně malé dávky inzulínu profitují zejména obézní pacienti, neboť minimalizuje zvýšení hmotnosti(4).
Edukace
Jedním z cílů, o které usilujeme při léčbě diabetu, je modifikovat pozitivně chování nemocného takovým způsobem, aby byla léčba jeho choroby maximálně úspěšná. Edukace je prostředkem k dosažení takovéhoto cíle(8). Podrobně o významu a základních principech edukace pojednává článek v tomto čísle Postgraduální medicíny s názvem „Základní principy edukace diabetiků 2. typu“.
Selfmonitoring
Sebesledování – základ, na kterém je položen úspěch moderní léčby diabetu. Zprvu využíván zejména u diabetiků 1. typu, čím dál tím více jeho význam roste i v léčbě diabetu 2. typu. Glykémie si vyšetřuje nemocný glukometrem, opakovaně, podle výsledků může upravovat na základě doporučení od lékaře svou léčbu. Selfmonitoring moči – glykosurie a ketonurie.
Prevence a léčba
specifických komplikací diabetu
Souvisí s léčbou hyperglykémie. Je to natolik specifická problematika, že byť i jen základní přehled vyžaduje prostor samostatného sdělení(9).
Ostatní terapie
Do poslední doby spíše okrajová záležitost, nyní nabývá v kontextu současné diabetologie a dosažené průměrné úrovně metabolické kompenzace nejméně stejné důležitosti jako léčba hyperglykémie. Z velkých klinických studií, které byly provedeny v posledních letech, vyplývá nesmírně důležitá skutečnost. Nemocní s diabetem 2. typu jsou natolik ohroženi makrovaskulárními komplikacemi (kardiovaskulárními příhodami), že je třeba na ně z hlediska rizikové stratifikace pohlížet jako na nediabetiky po přestálém infarktu myokardu(10, 11). Jinými slovy: diabetik 2. typu vyžaduje péči na úrovni sekundární prevence ischemické choroby srdeční. Ukázalo se, že tito nemocní maximálně profitují z důsledné léčby krevního tlaku a normalizace lipidového spektra. Je tedy třeba opakovaně zdůrazňovat, že léčba nemocného s diabetem 2. typu se nemůže omezit pouze na snahu o normalizaci glykémie, ale musí být vpravdě komplexní(12, 13, 14, 15).
Ne nevýznamnou v praxi je koincidence léčby „diabetogenními léky“ s přítomným diabetem. Je třeba pečlivě vážit nenahraditelnost této léčby ve vztahu k aktuální kompenzaci nemocného, tedy přínos a riziko. Čím dál tím více vystupuje do popředí význam přítomnosti depresívního ladění či přímo deprese u diabetiků, v řadě případů může být ovlivnění této nemoci klíčem k úspěšné léčbě diabetu.
Cíle léčby diabetu 2. typu
a metabolická kompenzace
Úroveň metabolické kompenzace posuzujeme podle přítomnosti či nepřítomnosti klinických příznaků (korelátů hyperglykémie), podle výšky glykémie, přítomnosti glykosurie a ketonurie, podle lipidogramu séra. Dominantní postavení v hodnocení úrovně metabolické kompenzace zaujímá v současnosti vyšetření glykovaného hemo globinu HbA1c. Tento parametr vypovídá o průměrné glykémii v posledních cca 2 měsících před dobou odběru. Průměrné hodnoty normy jsou do 6 %, velmi dobrá kompenzace diabetu je orientačně do 7,5 %, tolerovatelná do 9 %. Klinické zkušenosti říkají, že pokud má nemocný trvale hodnoty glykovaného hemoglobinu vyšší než 12 %, je nutno pátrat po systémové chybě v léčbě či systematickém porušování životosprávy, ve kterém může hrát nemocný aktivní roli (typicky u nemocných diabetiček 1. typu s mentální anorexií). Záludnost hodnocení kvality metabolické kompenzace, resp. léčby diabetu pouze podle hodnoty glykohemoglobinu tkví v tom, že pokud přechodné hyperglykémie kompenzuje pacient častými hypoglykémiemi, aktuální hodnoty glykohemoglobinu mohou být relativně příznivé, avšak zmíněné hyperglykémie jsou příčinou rychlého rozvoje zejména mikrovaskulárních komplikací. Proto nikdy nelze redukovat hodnocení kompenzace u daného pacienta pouze na stanovení glykohemoglobinu. Stejně jako léčba diabetu musí být komplexní, tak i hodnocení kompenzace je procesem komplexního posouzení všech parametrů, včetně osobnosti pacienta a jeho subjektivních pocitů.
Trvale je diskutováno, zdali lze označit nějakou hodnotu sledovaného parametru (definující úroveň kompenzace diabetu) za bezpečnou hranici, jejíž dosažení je zárukou zabránění vzniku pozdních komplikací. V současnosti většina epidemiologických a experimentálních údajů svědčí pro skutečnost, že riziko rozvoje mikrovaskulárních komplikací se významně zvyšuje při překročení hodnoty glykémie 7 mmol/l, riziko makrovaskulárních komplikací se začíná významně zvyšovat již při překročení hodnoty lačné glykémie 6 mmol/l. Tyto údaje opět potvrzují význam základní snahy v léčbě diabetu – normalizace kompletně všech poruch metabolismu. Na druhou stranu je však třeba připomenout, že diabetes je podle dosavadních zkušeností skutečně pozvolna progredující nemoc a že z klinické zkušenosti i rozsáhlých studií vyplývá, že se kompenzace nemocných v průběhu let a desetiletí, a to přes veškerou snahu lékaře a současné terapeutické možnosti, zhoršuje.
V současnosti jsou připravována výborem České diabetologické společnosti nová doporučení (standardy), která by měla zohlednit nejnovější poznatky a definovat maximálně efektivní, bezpečnou a racionální strategii pro léčbu diabetu 2. typu. Budou k dispozici do konce roku 2001. Jak bylo zmíněno, problematika diabetu a jeho komplikací získává trvale na významu. Proto se zaměřuje na výzkum diabetu nemalý vědecký potenciál. Proto také lze očekávat v blízké budoucnosti nové léčebné přístupy, nové léky a změny ve stávajících názorech na to, jaké léčebné postupy jsou ty nejefektivnější a nejlepší. S přibývajícími možnostmi se ale jednoznačně do popředí dostane význam schopnosti lékaře individualizovat léčbu pro každého nemocného s diabetem 2. typu – pro heterogenitu této nemoci a protože výsledek léčebných snah je snad více než v kterékoliv jiné oblasti interní medicíny závislý na vlastní struktuře osobnosti nemocného.
1. PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.) Diabetes mellitus 2. typu. 1. vydání, Praha : Galén, 1996.
2. ALBERTI, KGMM, ZIMMET, P., DeFRONZO, RA. International Textbook of Diabetes Mellitus. Chichester: John Wiley and Sons Ltd., 1997, 1827 s.
3. PICKUP, J., WILLIAMS, G. Textbook of Diabetes. Oxford : Blackwell Scientific Publications, 1991.
4. BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T., et al. Praktická diabetologie. Praha : Maxdorf, 2000.
5. DUNN, JC., PETERS, DH. Metformin. Drugs, 1995, 49, p. 721–749.
6. KVAPIL, M., PELIKÁNOVÁ, T., ŠKARPOVÁ, O., et al. Výsledky studie AGEE /DCD/080: multicentrická, randomizovaná, paralelní, dvojitě zaslepená, placebem kontrolovaná studie repaglinidu užívaného jak prandiální glukózový regulátor v léčbě pacientů s DM 2, dříve neléčených PAD. Abstrakta XXXV. Diabetologické dny v Luhačovicích, 15.–17. 4. 1999, s. 42.
7. MATTHEWS, DR., et al. Rosiglitazone decreases insulin resistance and improves beta-cell function in patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 1999, 42, Suppl. 1, p. A228.
8. KVAPIL, M. Edukace. In PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.), Trendy soudobé diabetologie. Praha : Galén, 2000, s. 37–56.
9. KVAPIL, M. Chronické komplikace diabetes mellitus. Causa Subita, 2001, 4, s. 84–85.
10. CHARVÁT, J., et al. Diabetes mellitus a makrovaskulární komplikace. 1. vydání, Praha : Triton, 2001, 203 s.
11. HAMMOUD, T., TANGUAY, JF., BOURASSA, MG. Management of Coronary Artery Disease: Therapeutic Options in Patients With Diabetes. J Am Coll Cardiol, 2000, 36, p. 355–365.
12. GERSTEIN, HC., et al. Effects of ramipril ion cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO- -HOPE substudy. Lancet, 2000, 355, p. 253–259.
13. UKPDS Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweigt patients with type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet ,1998, 352(9131), p. 854–865.
14. UKPDS Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study(UKPDS) Group. BMJ, 1998, 317 (7160), p. 703–713.
15. UKPDS Group: Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweigt patients with type 2 diabetes. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Lancet,1998, 352(9131), p. 854–865.
e-mail: milan.kvapil@lfmotol.cuni.cz
Literatura