Klíčová slova
srdeční transplantace • pokročilé srdeční selhání
Ortotopická transplantace srdce je dnes zavedenou klinickou metodou, ve světě se provádí kolem 4 tisíc výkonů ročně. V ČR byl program zahájen v r. 1984, je realizován ve dvou kardiocentrech (IKEM Praha a CKTCH Brno), čekací listiny jsou vedeny jednotně v Koordinačním středisku transplantací (KST). K 31. 12. 2006 bylo v ČR provedeno 906 srdečních transplantací. Pětileté přežívání nemocných (kteří by většinou zemřeli do roka) je kolem 70 %.(1) V Evropě se řadí ČR v transplantační problematice na jedno z předních míst.
Několik poznámek z historie
První ortotopickou transplantaci srdce provedl Christian Barnard se svým týmem 3. prosince 1967 v Jihoafrické republice; srdce 24leté ženy transplantoval 54letému muži. Ten zemřel 18. den po operaci na pneumonii.(2) Druhá transplantace proběhla o 3 dny později v USA, 17dennímu novorozenci s Ebsteinovou anomálií transplantoval Kantrowitz srdce dvoudenního novorozence, anencefalika. Dítě zemřelo po 7 hodinách. 2. ledna 1968 Barnard provedl svou druhou transplantaci, a to 58letému muži, který žil 20 měsíců a zemřel v srpnu 1968 na chronickou rejekci. V lednu 1968 odstartoval ve Stanfordu v USA transplantační program, u jehož zrodu stál Norman Shumway a Richard Lower. Tím byla více méně zahájena etapa srdečních transplantací.
Vývoj je spjat s řadou jmen a osobností. Jednou z nich byl Alexis Carrel, cévní chirurg narozený 1872 ve francouzském Lyonu, v r. 1904 odešel do USA, kde se věnoval experimentům reimplantací cév a orgánů a provedl heterotopickou transplantaci srdce u psa. Carrel se věnoval i uchování orgánů pro transplantaci a zabýval se technikou budoucího kardiopulmonálního bypassu. Byl tím, kdo zdůraznil význam kardioplegie.
Celý transplantační program se vyvíjel a nadále vyvíjí. Hledala se nejlépe vyhovující operační technika, optimální kardioplegie a samozřejmě i imunosupresivní léčba, aby byla zajištěna dobrá funkce srdečního štěpu a zároveň aby byla minimálně ovlivněna kvalita života pacienta. Úspěšně provedená transplantace srdce znamená mezník v životě pacienta i ošetřujícího personálu. Jsou vytvořeny předpoklady pro další život, ale objevuje se řada dalších problémů, se kterými se potýkají obě strany – pacienti i zdravotníci.
Indikace
Transplantaci srdce indikujeme u nemocných ve velmi pokročilé fázi srdečního selhání, které je již refrakterní na ostatní způsoby léčby. Jsou to nejčastěji pacienti s ischemickou chorobou srdeční (ICHS) a dilatační kardiomyopatií (DKMP). Vyšetření „kandidáta“ srdeční transplantace spočívá v posouzení závažnosti stavu, zhodnocení dalších možných způsobů léčby a vyloučení kontraindikací této operace.(3) Zhoršení stavu, které vyžaduje pobyt v nemocnici, může znamenat buď přechodnou dekompenzaci, nebo již skutečnou terminální fázi srdečního selhání. Rozlišení těchto stavů umožňuje pouze sledování vývoje klinické situace.
Přechodná dekompenzace je často (ne vždy) vyvolána nějakou odstranitelnou příčinou, jako je respirační infekt, různé formy arytmií či porušení zásad životosprávy a medikamentózní léčby. Dramaticky se může projevovat i čerstvě vzniklé srdeční selhání, u kterého předpokládáme probíhající myokarditidu. Tyto epizody srdeční dekompenzace jsou často reverzibilní, nemocný však vyžaduje zvýšenou následnou péči. U kompenzovaných nemocných ve III. třídě funkční klasifikace má při úvaze o transplantaci srdce rozhodující úlohu odhad další prognózy. Kromě sledování vývoje klinického stavu nám pomáhá zvláště spiroergometrie(4) a opakované vyšetření B-natriuretického peptidu.(5)
Musíme mít jistotu, že jsme vyčerpali všechny ostatní způsoby léčby. Jedná se především o režimová opatření a správné vedení farmakoterapie. U nemocných s ischemickou dysfunkcí levé komory (LK) musíme vždy posoudit, zda pacient nebude mít prospěch z revaskularizace myokardu, při nálezu blokády levého Tawarova raménka je nutno zvážit indikaci k resynchronizační léčbě. U nemocných, kteří prodělali epizodu závažné komorové arytmie, vzniká indikace k implantaci defibrilátoru, rozšiřují se i možnosti léčit fibrilaci síní, která je u těchto pacientů častou komplikací.
Těmito způsoby často příznivě ovlivníme průběh srdečního selhání, jsou alternativou a někdy i „mostem“ k srdeční transplantaci. Nejúčinnějším způsobem zlepšení stavu u terminálního srdečního selhání je zavedení mechanické podpory.(6) Úvaha o srdeční transplantaci zahrnuje též komplexní posouzení stavu nemocného. Posíláme ho na operaci, která má 5–10% časnou úmrtnost, a celoživotně je nutná složitá farmakoterapie a kontroly v prvním období spojené i s opakovanými endomyokardiálními biopsiemi. I když jde v řadě případů o výkon zachraňující život, nemocný musí být přípraven na určité svízele potransplantačního období. Nezbytností je pozitivní přístup nemocného, předpoklad dobré spolupráce, a rodinné zázemí.
Rozhodování o srdeční transplantaci záleží vždy na posouzení konkrétního pacienta, existují však určitá obecná vodítka. Kontraindikací je přítomnost aktivní infekce, maligního onemocnění v posledních letech i každé jiné celkové onemocnění, které zhoršuje prognózu. Věkový limit se pohybuje mezi 60–65 lety, i zde je však posuzování individuální. Řídíme se spíše „biologickým“ věkem nemocného. Zvláštní přístup vyžadují pacienti s plicní hypertenzí, která představuje riziko selhání pravé komory štěpu po transplantaci.
Pohled na indikaci k srdeční transplantaci se vyvíjí. U řady nemocných dnes dokážeme zlepšit kvalitu života i prognózu konzervativní léčbou, takže indikace se posunuje do velmi pokročilých stadií selhání. Tento přístup lze realizovat bezpečně pouze tam, kde je zavedený program mechanických podpor, neboť s sebou nese zvýšení rizika úmrtí na čekací listině.
Problémy potransplantační péče
Imunosuprese a rejekce štěpu
Cílem imunosupresivní léčby je potlačení rejekce, pacient po transplantaci ji užívá celoživotně. Peroperačně se podává tzv. indukční terapie, ke které se používají celosvětově převážně polyklonální antilymfocytární protilátky (ATG), zaměřené na aktivované T-lymfocyty. Lze použít i monoklonální antilymfocytární protilátky, např. anti-CD3 (OKT3), které opsonizují T-lymfocyty vazbou na CD3. Podle zprávy registru ISHLT za rok 2006(7) jsou ATG používány ve více než 50 %, OKT3 v méně než 4 %. ATG se obvykle podávají celkem 4 dny. Od 1. pooperačního dne se navíc podává cyklosporin, kortikoidy a azathioprin, který je pak nahrazen mykofenolátem. Tak je postupně zavedena chronická imunosuprese, jejímž úkolem je zajistit trvalé přijetí štěpu a zajistit jeho pokud možno optimální funkci.
Léčba má řadu vedlejších nežádoucích účinků. Pro zajištění dostatečně účinné imunosuprese s minimem nežádoucích účinků se podává kombinovaná imunosupresivní terapie. Ta vychází ze standardního protokolu, ale je přizpůsobována nebo modifikována s ohledem na individualitu každého pacienta. To nám do určité míry umožňuje výběr z dostupných imunosupresiv.
Základní schéma chronické imunosuprese vychází z následující trojkombinace: 1. inhibitor kalcineurinu – cyklosporin A nebo takrolimus. Použití těchto 2 imunosupresiv je v současnosti procentuálně podle zprávy ISHLT vyrovnané2. inhibitor syntézy DNA – azathioprin, mykofenolát mofetil, kdy mykofenolát je podáván až 77 % pacientů3. kortikoid – prednizon, stále používaný v 67 % v 1. roce po transplantaci, později je tendence postupně ho vysazovat.
K dispozici jsou dále inhibitory TOR (target of rapamycin) – sirolimus nebo everolimus. Mohou nahradit nefrotoxické inhibitory kalcineurinu. Jejich použití po transplantaci srdce je zatím u nás spíše výjimečné.
Zásadním mezníkem v transplantační medicíně bylo objevení cyklosporinu A (CyA). Cyklosporin A je cyklický polypeptid (11 aminokyselin), jehož původcem je půdní houba Tolypocladium inflatum Gams. Poprvé byl klinicky testován v r. 1979 a jako imunosupresivum byl zaregistrován v r. 1983. S jeho používáním se signifikantně zlepšilo přežívání: roční na 80 %(8), pětileté na 75 %(9, 10), bylo možné snížit dávky ostatních imunosupresiv, a tím omezit jejich nežádoucí účinky, významně poklesl i výskyt infekčních komplikací, podmíněný téměř selektivním účinkem na T-lymfocyty. CyA inhibuje jejich aktivaci blokováním transkripce genů pro cytokiny, včetně interleukinu 2 a interleukinu 4. Je lipofilní, vstřebává se v tenkém střevě, jeho biologická dostupnost značně kolísá od 10 do 89 %.(11) Je metabolizován v játrech systémem cytochromu P450. S tím souvisí řada lékových interakcí, které je při léčbě nutno brát v úvahu.
U nás používaný preparát Sandimmun Neoral je dostupný ve formě mikroemulze nebo kapslí. Užívá se ve 2 denních dávkách ve 12hodinových intervalech a jeho dávkování se řídí hladinou v krvi. Odběr krve musí být proveden před podáním ranní dávky! Optimální hladiny v 1. roce po transplantaci při současné léčbě mykofenolátem jsou v rozmezí 200–250 ng/ml (specifickou metodou), ve 2. roce 150–200 ng/ml a později považujeme za minimální únosnou hladinu cca 100 ng/ml.
Nejzávažnějším nežádoucím vedlejším účinkem CyA je nefrotoxicita. Vedle tzv. časné, funkční a na dávce závislé nefrotoxicity, která není způsobena morfologickými změnami ledvin, se při dlouhodobé expozici cyklosporinu setkáváme s nefrotoxicitou chronickou. Vznikají strukturální změny postihující arterioly; vakuolizace, nekróza, tvoří se fibirinová depozita a mikrotromby na bazální membráně (mikroangiopatie). Vzniká obraz cyklosporinové glomerulopatie, současně se rozvíjí tubulární atrofie a intersticiální fibróza.
Klinický obraz renální insuficience, postupně progredující, může vyústit v selhání ledvin. Renální insuficience se vyskytuje ve více než 14 %, dialyzační léčba je nutná u 4 % a transplantace ledviny u 1 % pacientů.(7, 12) Vznik renální insuficience po transplantaci srdce je však multifaktoriální.(13) Za další rizikové faktory mimo léčby inhibitory kalcineurinu jsou považovány vyšší věk, hypertenze, hyperlipidémie. Mezi nežádoucí účinky cyklosporinu dále patří arteriální hypertenze,(14) ovlivnění metabolismu lipidů, naštěstí vzácně se vyskytující hepatotoxicita, neurotoxicita, klinicky se projevující nejčastěji třesem končetin, křečemi, bolestmi hlavy. Často se setkáváme s hyperplazií dásní a hypertrichózou.
Další inhibitor kalcineurinu, takrolimus, dříve označovaný jako FK 506, byl objeven v r. 1984. Strukturálně se jedná o makrolid, mechanismus účinku je podobný cyklosporinu, ve srovnatelné dávce je však až 100krát účinnější než CyA. Přípravek Prograf je dostupný v kapslích o síle 0,5 mg, 1 mg a 5 mg, podává se obdobně jako CyA ve 2 denních dávkách, i jeho dávkování se řídí hladinou. Cílové hladiny první 2 měsíce po transplantaci jsou v rozmezí 15–20 ng/ml, od 3. do 9. měsíce 10–15 ng/ml a později do 10 ng/ml. Mezi hlavní nežádoucí účinky patří nefrotoxicita, neurotoxicita, ovlivnění metabolismu glukózy, časté jsou dyspeptické potíže pacientů (průjmy s tenezmy), které většinou souvisí s vyšší hladinou léku a po úpravě dávky, resp. snížení hladiny, odezní. Vzácně byla popsána reverzibilní hypertrofie myokardu, ustupující po vysazení léku. Zásadní výhodou takrolimu proti CyA je schopnost zastavit pokračující rejekci.(15) Lék lze bezpečně kombinovat s atorvastatinem, který účinně snižuje hladiny lipidů v séru.(16)
Z inhibitorů syntézy DNA, tzv. antimetabolitů, používaných v kombinaci s CyA nebo takrolimem, je v současné době na 1. místě mykofenolát mofetil. Je součástí léčby až 77 % pacientů.(7) Aktivním metabolitem mykofenolát mofetilu (MMF) je kyselina mykofenolová, která byla izolována z penicilové kůry v r. 1989. Poprvé byla použita v léčbě psoriázy. MMF je tedy prolék, který je po vstřebání hydrolyzován na mykofenolovou kyselinu, selektivní nekompetitivní inhibitor klíčového enzymu syntézy guanidinu; tím selektivně inhibuje proliferaci lymfocytů.
Pod názvem CellCept je ve formě kapslí po 250 mg nebo 500 mg, celková denní dávka se pohybuje od 1 g do 3 g, nejčastěji 2 g denně, obvykle ve 2 dílčích dávkách. Hlavními nežádoucími účinky jsou gastrointestinální potíže a leukopenie. I u tohoto léku lze stanovit hladinu v krvi, která by se v prvním půl roce po transplantaci měla pohybovat mezi 2,5–4 mikro g/ml, později pak 1,5–3,5 mikro g/ml, ale rozhodující je pacientem tolerovaná dávka, hodnoty krevního obrazu, event. nutnost zintenzívnit imunosupresivní protokol. V poslední době je méně používaný azathioprin (AZA), známý od r. 1961. Působí jako kompetitivní inhibitor v syntéze purinů. Hlavním nežádoucím účinkem je dřeňový útlum, především leukopenie, závislá jednak na dávce, jednak se vyskytuje při kombinaci AZA s některými jinými léky, např. alopurinolem. Dávkování je individuální, lék Imuran je v tabletách po 25 a 50 mg.
Nejstarším zástupcem v imunosupresivní kombinaci jsou glukokortikoidy. Účinky glukokortikoidů jsou komplexní, metylprednizolon se podává jako součást indukční imunosuprese, ale i jako pulsní léčba epizod akutní rejekce po transplantaci, v dávce 1 g i. v. 3 dny po sobě. Alternativou je perorální léčba prednizonem. Prednizon je součástí chronické léčby v udržovací dávce 5 mg denně. Nežádoucí účinky jsou všeobecně známé a celosvětově je tendence lék postupně zcela vysadit, přičemž načasování se liší podle různých pracovišť.
Pro pacienty především s renální insuficiencí je vyhrazen rapamycin neboli sirolimus, makrolid strukturálně podobný takrolimu, rovněž produkt houby Streptomyces hygroscopicus. Poprvé byl izolován na počátku 70. let 20. století. Mechanismem imunosupresivního účinku je inhibice cytoplazmatického enzymu (target of rapamune), který má zásadní roli v přenosu signálu z povrchu lymfocytů do jádra. Konečným důsledkem působení sirolimu je zásah do proliferace a diferenciace Ti B-lymfocytů i produkce protilátek. Sirolimus může ovlivnit celulární i humorální složku rejekce, inhibuje ztlušťování intimy artérií, a tím je určitým příslibem v prevenci koronární nemoci štěpu.
Zmiňován je i jeho protinádorový efekt. Přípravek Rapamune existuje jako kapsle nebo roztok, podává se v 1 denní dávce, požadované hladiny jsou 8–12 ng/ml. Nežádoucí účinky jsou hypercholesterolémie, hypertriglyceridémie, myelotoxicita, gastrointestinální komplikace. Závažnou a naštěstí vzácnou komplikací je sirolimem indukovaná pneumonitida, fatálně končící při nevysazení léku. Vedle renální insuficience může být sirolimus podáván jako záchranná léčba rejekce nereagující na standardní léčbu.
I přes modernější a účinnější imunosupresiva je rejekce štěpu stále závažný problém. Rejekce štěpu je důsledkem imunitních procesů ve štěpu samotném. Akutní rejekce se nejvíce vyskytuje v 1. roce po transplantaci, ale může se vyskytnout kdykoli později. V 1. roce po transplantaci je příčinou smrti ve 12 %.(7) Nejčastější formou je buněčná rejekce – charakterizovaná buněčnou, v různé míře především lymfocytární infiltrací myokardu (Obr. 1–4). Vzorky myokardu jsou histopatologicky analyzovány a klasifikovány podle platné formule, od r. 1990 byla směrodatná Banffská klasifikace(17) rejekce. Stupeň 0 znamenal nález bez rejekce, tedy normální myokard, nejtěžší byl stupeň 4, odpovídající těžké difúzní agresivní zánětlivé infiltraci nejen lymfocyty, ale i neutrofily s nekrózou myocytů, hemoragiemi a event. vaskulitidou.
Stupně 1 a 3 měly ještě 2 podstupně. V r. 2004 přijala Mezinárodní společnost pro transplantace srdce a plíce (ISHLT) revidovanou klasifikaci rejekcí.(18) Stupně buněčné rejekce jsou označovány od 0R do 3R, některé původní podstupně nyní splynuly. Vzorky myokardu se získávají endomyokardiálními biopsiemi (EMB) ze svaloviny pravé komory, bioptom se zavádí cestou v. jugularis interna. Aby byl odběr reprezentativní, musí být hodnotitelné alespoň 3 vzorky. EMB jsou prováděny podle schématu, první se provádí 1 týden po transplantaci, v týdenních intervalech jsou celkem 4 EMB, postupně se intervaly prodlužují; 2 týdny, 1 měsíc, 3 měsíce, 6 měsíců a nakonec jsou 2–3 EMB v jednoročním intervalu. Při stabilizované funkci štěpu a dobrém klinickém stavu pacienta lze později od protokolárních biopsií upustit zcela. Funkce štěpu je pravidelně sledována echokardiograficky při klinických kontrolách nemocného.
Další formou rejekce je humorální rejekce. I ta se vyskytuje spíše v časných fázích po transplantaci, uvádí se cca 15 % v 1. roce(18), ale můžeme se s ní setkat i později. Charakterická jsou depozita imunoglobulinů a složek komplementu (C3d a C4d, event. C1q) v kapilárách při imunofluorescenci. Tento typ rejekce je spjat s horším přežíváním štěpu a je častější u alosenzitivizovaných pacientů; předešlou transplantací, transfúzí, těhotenstvím, mechanickou podporou před operací. Na humorální rejekci myslíme při absenci buněčné rejekce a současně jinak nevysvětlitelné dysfunkci štěpu. Je nutno zmínit ještě hyperakutní rejekci, spuštěnou preformovanými protilátkami v případě ABO inkompatibility nebo je-li pozitivní cross-match, která nastupuje minuty nebo hodiny po implantaci štěpu a vede vždy k jeho ztrátě.
Pojem chronická rejekce srdečního štěpu je jiným označením koronární nemoci štěpu (CAV). Jde o agresivní, akcelerovanou formu koronární nemoci, jejíž podstatou je endoteliální dysfunkce; postihuje nejen arteriální, ale i venózní řečiště. K poškození endotelu vedou imunitní i neimunitní mechanismy. Dochází k němu už při operaci; ischémie a reperfúze aktivuje mikrovaskulaturu, tvoří se volné kyslíkové radikály, aktivací leukocytů a makrofágů zprostředkovaná zánětlivá reakce vede k endoteliální dysfunkci. Po operaci se uplatňují imunitní mechanismy.
Výsledkem je okluze periferních tepen malého kalibru (Obr. 5), lamina elastica interna zůstává intaktní na rozdíl od „klasické“ koronární nemoci, od které je třeba tuto formu onemocnění odlišit; nicméně příjemcem přenesená koronární nemoc je jedním z rizikových faktorů rozvoje koronární nemoci štěpu.(19) Incidence – v 1. roce po transplantaci je 20 % diagnostikováno angiograficky (AG) a 25–60 % intravaskulárním ultrazvukem (IVUS), 5 let po transplantaci 50 % AG(20), v 10letém sledování se CAV vyskytuje v cca 60 % AG. Koronární nemoc je hlavní příčinou dysfunkce štěpu a je příčinou smrti ve 30 % po 5 letech.(7)
Klinicky však může probíhat zcela asymptomaticky nebo se manifestuje arytmiemi, synkopou, infarktem myokardu. Část nemocných má i typickou anginózní symptomatologii. Léčebná opatření se zásadně neliší od léčby klasické koronární nemoci. Téměř všichni nemocní užívají statiny(21), kyselinu acetylsalicylovou, betablokátory. Zvýšené riziko je u nemocných s opakovanými těžkými celulárními rejekcemi (moderate) a rovněž u infekce cytemogalovirem je prokázána spojitost s rozvojem CAV. Dysfunkce srdečního štěpu jako důsledek koronární nemoci je hlavní indikací k retransplantaci.
Infekční komplikace po transplantaci srdce
Infekce je dalším problémem po transplantaci díky kompromitovanému imunitnímu systému. V 1. roce po transplantaci je příčinou smrti až v 50 %(22), jako nefatální komplikace se vyskytuje ve 40–70 %. V 5letém sledování je příčinou úmrtí v cca 17 %.(12) Jako infekční agens se uplatňuje široké spektrum mikrobů, těmi obvyklými počínaje a vzácně se vyskytujícími konče.(23) Transplantovaný pacient je disponovaný k infekcím způsobeným organismy potenciálně patogenními, které vyvolají onemocnění jen za určitých podmínek; vyskytují se oportunní infekce.
Obecně lze říct, že atypické infekce jsou pro transplantovaného pacienta typické. Rovněž vlastní průběh onemocnění je často atypický, bizarní, o to je diagnóza a léčba komplikovanější. Úzce související je vztah rejekce/infekce. Každá intenzívní léčba rejekční epizody pro pacienta znamená vyšší riziko vzniku infekce. Naštěstí v současné době moderní chronická kombinovaná imunosuprese představuje nižší riziko infekcí obecně. V diagnostice se vedle základních a všeobecných vyšetření využívá cílených specializovaných laboratorních testů a dalších dostupných vyšetřovacích technik: CT, MRI, bronchoskopie.
V léčbě jsou k dispozici antivirotika, širokospektrá antibiotika a antimykotika. Důležitá je zkušenost lékaře a často i spolupráce s odborníky z jiných oborů. Preventivním opatřením číslo 1 je sérologické vyšetření kandidáta transplantace srdce a vyšetření dárce: cytomegalovirus (CMV), Ebsteinův-Barrové virus (EBV), HBsAG, toxoplazma, virus hepatitidy C (HCV), HIV, Treponema pallidum, někde se provádí tuberkulinový test. Pozitivita HCV, tbc a HBsAg dárce je kontraindikací použití orgánu. Padesát procent infekcí je bakteriálních(12), z toho polovina jsou grampozitivní koky (75 % stafylokoky), 40 % představují virové infekce a zbytek jsou infekce mykotické a protozoární. Rozdělit infekce lze rámcově podle časového výskytu na časné, tj. v 1. měsíci po operaci, kdy se setkáváme s obdobným typem infekcí jako u ostatních operantů; v 1. měsíci se infekce podílí na mortalitě 13 %.(7)
V dalších přibližně 5 měsících se uplatňují oportunní patogeny; cytomegalovirus, aspergilus, nokardie, toxoplazma, pneumocystis (Obr. 6). Úmrtnost na infekční komplikace do 1 roku po transplantaci je 33 % (CMV není zahrnut)(7)-50 %(22). Později se vyskytují běžné infekce jako u ostatní populace, častější jsou reaktivace virových infekcí, jako je v. varicella-zoster nebo cytomegalovirus. Riziko oportunních infekcí je trvale vyšší a stoupá při léčbě rejekce. Dále lze infekce dělit podle vyvolávajícího agens na bakteriální, virové, parazitární a mykózy. A konečně podle lokalizace se nejčastěji vyskytují infekce plicní, urogenitální, CNS.
Jakési „výsadní“ místo mezi infekcemi u transplantovaných pacientů zaujímá cytomegalovirus. Onemocnění tímto virem je nejčastější infekční komplikací po transplantaci.(24) CMV patří mezi beta-herpetické viry, virion obsahuje dvouvláknitou DNA. Je vázán na buňky, působí jejich zduření – odtud název. Je ubikvitní, patří mezi nejrozšířenější patogeny člověka vůbec. Lidský CMV se označuje jako HCMV, vedle toho existují cytomegaloviry specifické pro různá zvířata. Promoření populace stoupá s věkem; u dospělé populace lze prokázat protilátky až v 80–90 %.(25) Infekce většinou probíhá inaparentně.
Onemocnění CMV může probíhat jako a) primoinfekce, kdy se séronegativní příjemce s virem setkává poprvé. Zdrojem viru může být transplantovaný orgán a manifestní nemoc vznikne až v 60 %. Další možností je b) reaktivace infekce; u séropozitivního příjemce dojde k reaktivaci latentního endogenního viru. A konečně jde o c) superinfekci. Séropozitivní je dárce i příjemce a dojde k reaktivaci dárcovského viru.(26) V tom případě dojde k manifestnímu onemocnění v 50 %.
Obecně je pro vznik klinicky manifestního onemocnění klíčovým momentem reaktivace viru. Stratifikace rizika vzniku nemoci po transplantaci je následující: vysoké riziko – dárce (D) pozitivní/ příjemce (P) negativní, střední riziko – D pozitivní/P negativní nebo D negativní/P pozitivní a nízké riziko, když D i P jsou séronegativní. Riziko reaktivace viru zvyšuje podání OKT3 monoklonálních protilátek, vysoké dávky mykofenolát mofetilu, léčba akutní rejekce, retransplantace. CMV hraje roli v rozvoji koronární nemoci štěpu, mechanismus je vysvětlován poškozením buněk endotelu. CMV významným způsobem zasahuje buněčnou složku imunitního systému, působí leukopenii, ovlivňuje funkci makrofágů, a tím vytváří optimální podmínky pro rozvoj další, většinou oportunní infekce. Jedním z důvodů, proč je CMV tak obávanou komplikací, je právě riziko další závažné infekce. Replikace viru u transplantovaného pacienta může probíhat asymptomaticky a projeví se přítomností sérových protilátek.
Klinická symptomatologie může být pestrá, od obrazu banální virózy až po orgánově specifické onemocnění, jako je např. peptický vřed, ezofagitida, kolitida, hepatitida, retinitida nebo encefalitida. Pro CMV je typické postižení právě transplantovaného orgánu, tedy myokarditida po transplantaci srdce s nálezem CMV inkluze v myokardu při histopatologickém zpracování. Pneumonitida se vyskytuje nejčastěji po transplantaci plic nebo kombinované transplantaci srdce a plic. Replikace viru vrcholí druhý měsíc po transplantaci – tehdy se s onemocněním setkáváme nejčastěji. Jednoduchým a dostupným laboratorním vyšetřením, které potvrdí diagnózu, je průkaz časného CMV antigenu neboli pp 65 antigenu.
K léčbě se používá ganciklovir nebo valganciklovir, syntetický analog guanosinu, inhibující replikaci viru. Intravenózní léčba trvá obvykle 2–3 týdny, dále navazuje 1–2týdenní léčba perorální. Lék má řadu nežádoucích účinků, především je třeba sledovat krevní obraz a renální funkce. Léčba je indikovaná u nemocných s klinickými příznaky nemoci a při současném průkazu časného CMV antigenu.
U asymptomatických nemocných léčbu zahajujeme v případě nově zjištěného pozitivního časného CMV antigenu. Protilátky třídy IgM mohou dlouho přetrvávat pozitivní a nejsou tedy vodítkem. Onemocnění má tendenci recidivovat.
Léčba ostatních infekcí se řídí obvyklými pravidly, je nutné dbát lékových interakcí, které znamenají zvýšenou pozornost a důslednější komplexní sledování pacienta. V 5letém sledování jsou infekční komplikace (nepočítaje CMV infekce) příčinou smrti v 10 %. Z preventivních opatření je třeba se zmínit o očkování po transplantaci. Efekt je obecně menší než u ostatních lidí. Běžně se provádí sezónní očkování proti chřipce a dále přeočkování proti tetanu. Nutno mít vždy na paměti, že transplantovaným pacientům nelze podat živou vakcínu! U dětských pacientů by mělo být očkovací schéma zajištěno ještě před plánovanou transplantací, pokud to lze.
U transplantovaných je indikovaná antibiotická profylaxe stomatologických a chirurgických výkonů. Pravidla jsou obdobná jako u nemocných s rizikem infekční endokarditidy, jako clona se používají obdobná antibiotika.
Nádorová onemocnění
Výskyt nádorových onemocnění u transplantovaných pacientů je 4–7krát vyšší než u ostatní populace.(27) V 1. roce je výskyt maligních onemocnění 3,7 %, v 5letém sledování 9,6 %, v 8letém 26 %, jak uvádí registr ISHLT z r. 2005.(28) Nejčastější jsou kožní nádory, v 5letém sledování tvoří 50 % všech nádorů. Převažují bazocelulární a spinocelulární karcinomy. Spinocelulární karcinomy jsou 2krát častější a chovají se agresivněji. Špatnou prognózu mají nemocní s maligním melanomem. Důležitý je včasný záchyt a následně odstranění nádoru, současně je vhodné redukovat imunosupresi, je-li součástí protokolu azathioprin, je vhodné lék vysadit. Je nutné pacienty opakovaně upozornit na nevhodnost opalování se a naopak nutnost chránit se před sluncem.
Na 2. místě je potransplantační lymfoproliferační onemocnění (PTLD).(29) PTLD se vyskytuje u 2–6 % pacientů po transplantaci srdce a mortalita dosahuje až 80 %.(19) Většinou jde o proliferaci velkých B-buněk a až v 95 % lze prokázat spojitost s virem Epsteina-Barrové (EBV), potažmo s cytomegalovirem. Výskyt souvisí s intenzívní imunosupresivní léčbou a nejčastěji je pozorován v 1. roce po operaci, ale ani pozdější manifestace kolem 3. roku není výjimkou. PTLD se chová agresivně, klinický obraz je pestrý – od onemocnění typu infekční mononukleózy přes lokalizované tumory až po rychle nastupující a rychle se rozvíjející generalizovanou formu. Postižení srdečního štěpu je vzácné, postižení transplantovaných plic je naopak časté – až 80 %. Vzácnější je výskyt maligní lymfoproliferace T-buněk, která představuje jiný klinicko-patologický syndrom.
Objevuje se později, kolem 15. roku po transplantaci, postihuje kostní dřeň a není zde souvislost s EBV. Onemocnění je velmi agresivní. Základem léčby PTLD je redukce, popřípadě přechodné úplné vysazení imunosuprese, čímž lze dosáhnout remise až v 67 %. K léčbě se používá kombinovaná chemoterapie, např. prednizon, adriamycin, cyklofosfamid, etoposid, bleomycin, vinkristin, metotrexát (ProMACE-CytaBOM), dále interferon, aciklovir, ganciklovir, anti-CD19 monoklonální protilátky, aktinoterapie. Při přerušení imunosupresivní léčby je nutné kontrolovat funkci srdečního štěpu echokardiograficky a event. endomyokardiálními biopsiemi, přístup je individuální.
Dalšími častými nádory u transplantovaných jsou tumory plic. Léčba se neliší od ostatní populace; závisí na lokalizaci a rozsahu nádoru, jeho operabilitě. Nádory gastrointestinálního a urogenitálního traktu se léčí obvyklým způsobem. Léčba všech nádorových onemocnění probíhá ve spolupráci se specializovanými pracovišti. Maligní onemocnění celkově jsou příčinou smrti v 5letém sledování ve 23 %.(27)
Ostatní nemoci
Výskyt některých dalších onemocnění v populaci pacientů po transplantaci srdce je podle zprávy ISHLT(7) následující: 97 % nemocných má hypertenzi, závažná renální insuficience (sérový kreatinin > 220 mikro g/ml) se vyskytuje u 14 % pacientů, více než 90 % má hyperlipoproteinémii, nad 35 % diabetes mellitus, procenta se týkají pacientů přežívajících 8 let. Léčba se řídí stejnými pravidly jako u ostatní populace.
Závěr
Srdeční transplantace zůstává doposud jedinou rutinní metodou léčení terminálního stadia srdečního selhání. Jde však o operaci paliativní, vyhrazenou pouze pro nemocné splňující indikační kritéria. Další vývoj lze očekávat především v oblasti imunosupresiv a mechanických podpor či náhrad srdce. I když definitivní posouzení je úlohou příslušného kardiocentra, prvý záchyt a úvaha o tomto způsobu řešení vychází obvykle od praktického kardiologa. Tito lékaři se podílejí i na pooperační péči. Je proto žádoucí, aby kardiologové měli základní informace o transplantační problematice.
Kardiocentrum má být osloveno vždy, pokud vznikne u nemocného se srdečním selháním úvaha o revaskularizaci, resynchronizační léčbě či řešení poruch srdečního rytmu. U pacienta, který splňuje indikační kritéria pro srdeční transplantaci, má být přímo kontaktováno jedno z kardiocenter s transplantačním programem již v době, kdy stav není urgentní.(29) Tato centra mají zaveden komplexní program léčení srdečního selhání a mohou nemocným nabídnout alternativní metody. Nejsou vždy definitivním řešením a indikaci k srdeční transplantaci pouze oddálí.
1MUDr. Mariana Podzimkováe-mail: mariana.podzimkova@ikem.cz1doc. MUDr. Ivan Málek, CSc.1MUDr. Markéta Hegarová1MUDr. Lenka Hošková2MUDr. Martin Kment1Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Klinika kardiologie2Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Pracoviště klinické a transplantační patologie
*
Literatura
1. DORAZILOVÁ, Z., MÁLEK, I., PIRK, J., a spol. Program transplantace srdce v IKEM v období od 31. 1. 1984 do 31. 5. 2005. Cor Vasa, 2006, 48, č. 3, s. 98–107. (Původní sdělení).
2. BAUMGARTNER, WA., REITZ, BA., ACHUFF, SC. Heart and Heart-Lung Transplantation. Chapter, Saunders, 1990.
3. MEHRA, MR., KOBASHIGAWA, J., STARLING, R., et al. Listing criteria for heart transplantation: International society for heart and lung transplantation guidelines for the care of cardiac transplant candidates – 2006. J Heart Lung Transplant, 2006, 25, p. 1024–1042.
4. LUPÍNEK, P. Úloha spiroergometrie při odhadu prognózy nemocných s chronickým srdečním selháním. Cor Vasa, 2002, 44, s. 477–480.
5. KUBÁNEK, M., MÁLEK, I., KAUTZNER, J., et al. The value of B-type natriuretic peptide and big-endothelin-1 for detection of severe pulmonary hypertension in heart transplant candidates. Eur J Heart Failure, 2005, 7, p. 1149–2255.
6. KETTNER, J. Mechanické podpory krevního oběhu. Cor Vasa, 2003, 45, s. 437443.
7. TAYLOR, DO., EDWARDS, LB., BOUCEK, MM., et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-third Adult Heart Transplantation Report – 2006. The J Heart Lung Transplant, 2006, 25, No. 8, p. 869–879.
8. OYER, P., STINSON, E., JAMIESON, S., et al. Cyclosporin in cardiac transplantation: a 21/2 year follow-up. Transplant Proc, 1983, 15, p. 2546.
9. COOLEY, D., FRAZIER, O., PAINVIN, G., et al. Cardiac and cardiopulmonary transplantation using cyclosporin for immunosuppression: recent Texas Heart Institute experience. Transplant Proc, 1983, 15, p. 2567.
10. WALLWORK, J., CORY PEARCE, R., ENGLISH, T. Cyclosporin for cardiac transplantation. Transplant Proc, 1998, 30, p. 1881.
11. McMILLAN, MA. Clinical pharmacocinetics of ciclosporine. Pharmacol Ther, 1989, 42, p. 135–156.
12. VIKLICKÝ, O., PODZIMKOVÁ, M., MATL, I., et al. Renal function in cyclosporine – treated heart transplant recipients long-term follow-up. Cor Vasa, 1999, 41, p. 131134.
13. KOBASHIGAWA, JA., STARLING, RC., MEHRA, MR., et al. Multicenter Retrospective Analysis of Cardiovascular Risk Factors Affecting Longterm Outcome of De Novo Cardiac Transplant Recipients. J Heart and Lung Transplant, 2006, 25, No. 9, p. 1063–1069.
14. JANDOVÁ, R., FABIÁN, J. Výskyt systémové hypertense po ortotopické transplantaci srdce. Čas Lék čes, 1990, 129, s. 16–19.
15. DUFKOVÁ, B., MÁLEK, I., VYMĚTALOVÁ, Y. Konverze na tacrolimus u pacientů po transplantaci srdce s rekurentní rejekcí. Cor Vasa, 2006, 48, s. 421–425.
16. LEMAHIEU, WPD., HERMANN, M., ASBERG, A., et al. Combined Therapy with Atorvastatin and calcineurin Inhibitors: No Interactions with tacrolimus. Am J Transplant, 2005, 5, p. 2236–2246.
17. BILLINGHAM, ME., CARY, NRB., HAMMOND, ME., et al. A working formulation for the standardization of nomenclature in the diagnosis of heart rejection: Heart and Lung rejection Study Group. J Heart Transplant, 1990, 9, p. 587–593.
18. STEWART, S., PATH, FRC., WINTER, GL., et al. Revision of the 1990 Working Formulation for the Standardization of Nomenclature in the Diagnosis of Heart Rejection. J Heart and Lung Transplant, 2005, 24, 11, p. 1710–1720.
19. KOCÍK, M., DUFKOVÁ, B., MÁLEK, I. Koronární nemoc srdečního štěpu. Kardiofórum, 2005, 3, s. 25–28.
20. MILLER, L., WOLFORD., T., DONOHUE, T. Cardiac allograft vasculopathy; new insights from intravascular ultrasound and coronary flow measurements. Transplant Rev, 1995, 9, p. 77–96.
21. ŠPINAROVÁ, L., TOMAN, J. Fluvastatin u pacientů po transplantaci srdce. Vnitř Lék, 1998, 44, s. 13–16.
22. MILLER, LW., NAFTEL, DC., BOURGE, RC., et al. and the Cardiac Transplant Research Database Group. Infection after heart transplantation: a multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant, 1994, 13, p. 381–393.
23. PODZIMKOVÁ, M., GEBAUEROVÁ, M., MÁLEK, I., a spol. Infekční komplikace nemocných po transplantaci srdce. Cor Vasa, 1993, 35, s. 263–266.
24. KIRKLIN, JK., NAFTEL, DC., LEVINE, TB., et al. and the Cardiac Transplant Research Database Group. Cytomegalovirus after heart transplantation. Risk factors for infection and death: a multiinstitutional study. J Heart Lung Transplant, 1994, 13, p. 394–404.
25. KRECH, U. Komplement-fixing antibodies against cytomegalovirus in different parts of the world. Bull WHO, 1973, 49, p. 103–105.
26. PATEL, R., PAYA, CV. Cytomegalovirus infection and disease in solid organ transplant recipients. In BOWDEN, RA., LJUNGMAN, P., PAYA, CV. (Eds), Transplant infections. Philadelphia : Lippincott-Raven Publisher, 1998, p. 229–244.
27. HOŠKOVÁ, L., MÁLEK, I., PODZIMKOVÁ, M., et al. Nádorová onemocnění u pacientů po transplantaci srdce. Cor Vasa, 2002, 44, s. 77–80.
28. TAYLOR, DO., EDWARDS, L., MOCEK, MM., et al. Registry of the International Society for Heart and Lung Transplantation: Twenty-second Official Adult Heart Transplant Report. J Heart Lung Transplant, 2005, 24, p. 945–955.
29. ŠPINAR, J., HRADEC, J., MELUZÍN, J., a spol. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání ČKS 2006. Cor Vasa, 2007, 49(1), Kardio, p. K5-K34.
Seznam zkratek:ATG – polyklonální antilymfocytární protilátkyAZA – azathioprinCAV – koronární nemoc štěpuCMV – cytomegalovirusCyA – cyklosporin ADKMP – dilatační kardiomyopatieEBV – Ebsteinův-Barrové virusEMB – endomyokardiální biopsieHCV – virus hepatitidy CICHS – ischemická choroba srdečníISHLT – Mezinárodní společnost pro transplantace srdce a plíce (International Society for Heart and Lung Transplantation)IVUS – intravaskulární ultrazvukLK – levá komoraPTLD – potransplantační lymfoproliferační onemocněníTOR – target of rapamycin
Tato práce byla podpořena grantem: IGA MZ ČR -NR 8547–3/2005.
**