Klíčová slova
statin * akutní koronární syndrom * infarkt myokardu * zánět
Summary
Roháč, F., Ošťádal, P. Statins and acute coronary syndrome It has been repeatedly shown that statins (3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase inhibitors) are very effective in the primary and secondary prevention of ischemic heart disease. Statins, however, influence also different pathogenic mechanisms that play a significant role in the development of acute coronary syndrome (ACS). Recently, an increasing number of authors indicate that statins could be effective not only in the early secondary prevention but also directly in the therapy of ACS. Nevertheless, confirmation of this hypothesis by large prospective controlled clinical trials will be necessary before introduction of statins as the first line therapy in unstable patients with ACS.
Key words
statin * acute coronary syndrome * myocardial infarction * inflammation
Inhibitory 3-hydroxy-3metylglutaryl koenzym A reduktázy (HMG-CoA) – statiny – snižují syntézu cholesterolu, snižují tvorbu lipoproteinů s nízkou denzitou (LDL) a zvyšují expresi LDL-receptorů. Statiny jsou celosvětově užívány u pacientů s hyperlipidémií a ischemickou chorobou srdeční (ICHS). Existuje mnoho důkazů dokumentujících jejich účinek a podporujících jejich použití v primární a sekundární prevenci ICHS ke snížení fatálních i nefatálních kardiovaskulárních příhod. Avšak tento efekt můžeme jen částečně vysvětlit mechanismem snížení hladiny lipidů. Bylo zjištěno, že kromě hypolipidemického působení statiny ovlivňují také zánět, krevní srážlivost, hladinu oxidu dusnatého (NO) či endoteliální dysfunkci.
Koronární ateroskleróza byla po řadu let spojována s poruchou metabolismu lipidů. Ukazuje se však, že „klasické“ rizikové faktory, jako jsou hypercholesterolémie, hypertenze, diabetes mellitus a kouření cigaret nemohou plně vysvětlit vývoj koronární stenózy u všech pacientů s ischemickou chorobou srdeční. Intenzívní výzkum patofyziologických mechanismů vzniku koronárního aterosklerotického plátu a jeho ruptury vedl k nalezení dalších možných faktorů ovlivňujících tento proces.
Zvláště zánět hraje pravděpodobně významnou roli v patogenezi ICHS; zvýšení hladiny některých mediátorů zánětu bylo opakovaně popsáno jak u nemocných se stabilní ICHS, tak u akutního koronárního syndromu (AKS). Například C-reaktivní protein (CRP) se ukazuje jako jeden z nejsilnějších rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod. Aktivace zánětlivých mechanismů hraje také pravděpodobně klíčovou roli v destabilizaci koronárního plátu a v jeho ruptuře, mající za následek vznik trombózy a následnou klinickou manifestaci AKS. Ukazuje se, že statiny ovlivňují několik patofyziologických mechanismů vzniku AKS, včetně zánětu a trombózy. Proto se jeví zvýšený zájem o použití statinů v léčbě AKS jako zcela logický.
Vulnerabilní plát
V posledních letech bylo dosaženo značného pokroku v porozumění patofyziologickým pochodům, uplatňujícím se při vzniku AKS. Bylo objeveno několik mechanismů, které se podílejí na vzniku koronární nestability; zejména mechanismy zánětu pravděpodobně hrají důležitou roli v destabilizaci aterosklerotického plátu. Současně však byla objevena také schopnost statinů ovlivnit některé faktory, podílející se na tomto ději. V krátkém přehledu shrnujeme současné znalosti o patofyziologii vzniku vulnerabilního plátu ve vztahu k možnému působení statinů (podrobněji viz přehledné práce(1–6)).
Patologické a angiografické studie ukázaly, že fisury a ruptury koronárních plátů jsou hlavními spouštěcími mechanismy koronární trombózy, která je příčinou většiny AKS. Nestabilní aterosklerotický plát obvykle obsahuje velké množství nahromaděných lipidů, větší množství makrofágů a tenkou vazivovou čepičku. Faktory, které přispívají ke vzniku nestability plátu, můžeme rozdělit na vnější a vnitřní.
Vnější faktory zahajují vlastní rupturu plátu; patří mezi ně napětí stěny tepny, cévní spazmus, únava plátu a protrombotické prostředí; vnitřní faktory jsou odpovědné za náchylnost k ruptuře plátu nebo ji přímo způsobují; sem patří velikost a složení lipidového jádra, neovaskularizace, eroze endotelu, tenká vazivová čepička, zánět, enzymy štěpící extracelulární matrix, snížený počet buněk hladkého svalu (SMC), nízký obsah kolagenu, povrchová remodelace a uzlíkovité kalcifikace. Se vznikem vulnerabilního plátu je přímo spojeno několik různých buněčných typů.
Makrofágy
Aktivované makrofágy v nestabilních lézích zvyšují produkci četných enzymů, signálních molekul, prozánětlivých cytokinů a dalších aktivních látek. Makrofágy například vytvářejí proteinázy, patřící do rodiny matrixových metaloproteináz (MMP), reprezentovaných kolagenázami MMP-1, MMP-8 a MMP-13. Kolagenázy pravděpodobně degradují vazivovou čepičku, čímž mohou snižovat odolnost k tahovému napětí. Mezi další enzymy produkované makrofágy patří myeloperoxidázy, které hrají hlavní roli v uvolňování volných kyslíkových radikálů a vzniku oxidativního stresu (OS). OS může aktivovat další buňky, například endotel (EC), a různé MMP (MMP-2, MMP-9 a MMP-14).
Makrofágy ve sklerotickém plátu secernují také různé prozánětlivé cytokiny (například interleukin 1ß‚ (IL-1ß‚), interleukin 2 (IL-2), tumory nekrotizující faktor ? (TNF-?) a interferon ? (INF-?) a růstové faktory – vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo makrofágový kolonie stimulující faktor (M-CSF), vedoucí k aktivaci a proliferaci dalších buněčných typů jako SMC nebo EC. Navíc aktivované makrofágy exprimují také tkáňový faktor (TF), silný aktivátor koagulační kaskády, a inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 (PAI-1), inhibitor fibrinolýzy. Tyto látky mohou urychlovat vznik trombu při porušení vazivové čepičky plátu.
Endotel
Dalším prvkem, který přispívá k vulnerabilitě koronárního plátu, je endotel. Exprese různých povrchových molekul (vaskulární buněčná adhezívní molekula 1 – VCAM-1, selektin E, selektin P) a tvorba prozánětlivých látek (například monocytární chemoatrahující protein 1 – MCP-1) endotelovými buňkami vede k akumulaci leukocytů a vytváření ateromu bohatého na makrofágy. EC na povrchu aterosklerotického plátu mají sníženou expresi endoteliální NO syntázy (eNOS), produkující NO z L-argininu.
Buňky hladkého svalu
Proliferace SMC, podobně jako jejich tvorba různých komponent extracelulární matrix, je považována za důležitou pro stabilizaci plátu. Pokročilé aterosklerotické pláty jsou naproti tomu charakterizovány nízkou úrovní proliferace SMC a sníženým obsahem kolagenu.
T-lymfocyty
V aterosklerotickém plátu byly nalezeny různé typy T-lymfocytů. Důležitou roli při vzniku nestabilního koronárního plátu hraje pravděpodobně interakce mezi různými fenotypy CD4 T-lymfocytů (Th buňky). Zatímco aktivita Th1 je charakterizována produkcí IFN-? a IL-12, sníženou SMC proliferací a sníženou syntézou extracelulární matrix, odpověď Th2 (tvorba IL-4, IL-5 a IL-10) inhibuje rozvoj aterosklerózy schopností utlumit apoptózu a negativní regulací Th1 buněk.
Nelipidové faktory ovlivnitelné statiny
Jak již bylo zmíněno výše, statiny jsou vysoce účinné v léčbě dyslipidémií. Významně snižují hladinu celkového cholesterolu, LDL-cholesterolu a triglyceridů a současně zvyšují hladinu HDL-cholesterolu již po několikatýdenním užívání. Statiny však vykazují další účinky, které se zdají být nezávislé na metabolismu lipidů; tyto účinky bývají většinou v literatuře označovány jako „nelipidové“ či „pleiotropní“. Během posledních let bylo opakovaně popsáno, že statiny mohou ovlivňovat rozličné mechanismy, které se podílejí na vývoji vulnerabilního plátu (Tab. 1). Rozsah tohoto článku nedovoluje zabývat se touto problematikou dopodrobna, uvádíme proto jenom stručný přehled statiny ovlivnitelných nelipidových faktorů; pro detailnější informace odkazujeme na literaturu.(7–9)
Zánět
Mechanismem popsaným výše se pravděpodobně zánětlivý proces podílí na patogenezi vzniku aterosklerózy a vývoji nestabilního plátu v koronárních tepnách. Bylo popsáno, že zvýšená hladina různých cirkulujících zánětlivých markerů (CRP, sérový amyloid A, protein teplotního šoku 65, IL-6, cirkulující adhezní molekuly ICAM-1, VCAM-1) koreluje se stupněm aterosklerotického postižení a zhoršenou prognózou pacientů s ICHS.
Opakovaně bylo ukázáno, že hladina CRP, jednoho z nejdůležitějších rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod, se snižuje při terapii různými statiny a její snížení bylo nezávislé na jejich hypolipidemickém působení. Statiny navíc potlačují sekreci některých cytokinů, jako jsou IL-1, IL-6, IL-8, TNF-a nebo MCP-1, a potlačují též tvorbu MMP. Během léčby statiny se snižují rovněž hladiny cirkulujících adhezních molekul ICAM-1, selektinu P a selektinu E.
Oxidativní stres
Volné kyslíkové radikály se účastní na degradaci NO a potencují endoteliální dysfunkci; navíc oxidace LDL-částic přispívá k tvorbě pěnových buněk zvýšenou akumulací cholesterolu v makrofázích a stimuluje trombózu a zánětlivou reakci. Bylo popsáno, že fluvastatin zvyšuje degradaci superoxidových a hydroxylových radikálů a snižuje oxidaci LDL-částic, cerivastatin zvyšuje degradaci superoxidových radikálů a uchovává aktivní NO. Další ze skupiny statinů, atorvastatin, snižuje peroxidaci, vyvolanou volnými kyslíkovými radikály v plazmě, a zvyšuje její celkovou antioxidační schopnost.
Endoteliální dysfunkce
Za endoteliální dysfunkci je označována nerovnováha mezi na endotelu závislými mechanismy, odpovědnými za vazokonstrikci a vazodilataci. Endotel může vyvolat vazodilataci prostřednictvím mediátoru NO, vazokonstrikčně působí látky jako endotelin-1 (ET-1) a angiotenzin. Účinek statinů na oxid dusnatý. NO má vzhledem ke své vazodilatační schopnosti protektivní roli u ICHS, modifikuje zánětlivou odpověď, snižuje proliferaci hladkých svalových buněk, snižuje aktivaci leukocytů a krevních destiček. Dále NO redukuje expresi adhezívních molekul na povrchu EC, snižuje adhezi monocytů k endotelu, snižuje produkci IL-6 a IL-8.
Zvýšení tvorby NO zprostředkované stimulací eNOS bylo pozorováno po zahájení léčby statiny v několika experimentálních studiích. Možným mechanismem tohoto účinku je inhibice G-proteinů statiny, která vede k redukci degradace eNOS mRNA, a tím ke zvýšení aktivity eNOS. Statiny a endotelin-1. ET-1 je produkován buňkami endotelu a má opačný efekt než NO – vyvolává vazokonstrikci a proliferaci cév, působí jako aktivátor destiček. V experimentu aktivace ET-1 potencuje rozvoj aterosklerózy.
Podání statinů potlačuje tvorbu pre-pro ET-1 mRNA; není však doposud jasné, zda jde o přímý účinek statinů na syntézu ET-1, nebo zda je tento efekt zprostředkován zvýšením produkce NO, který má na ET-1 podobný účinek. V klinických studiích lze ovlivnění endoteliální dysfunkce statiny sledovat měřením „průtokem zprostředkované vazodilatace“ (FMD); tento parametr je zhoršený u pacientů s aterosklerózou. Podání statinů pacientům s hypercholesterolémií nebo ICHS významně zlepšilo FMD a tento účinek byl pravděpodobně nezávislý na změnách v hladině lipidů.
Trombóza
Na tkáňových kulturách monocytů/makrofágů, SMC nebo EC bylo opakovaně ukázáno, že statiny snižují hladinu a aktivitu TF, který spouští koagulační kaskádu aktivací faktorů IX a X. Tento účinek statinů byl potvrzen v experimentech in vivo i v humánních studiích. Na druhé straně statiny snižují celkovou hladinu inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI), látky se silnou antikoagulační schopností, avšak neovlivňují volný TFPI. Protože antikoagulační aktivita TPFI je ovlivňována právě touto volnou frakcí TPFI, zdá se, že změny v celkové hladině TPFI hrají v antikoagulační aktivitě statinů jen okrajovou úlohu.
Na základě studií, sledujících účinek statinů na fragment protrombinu (F1+2), fibrinopeptid A (FPA) a komplex trombin-antitrombin III (TAT), se ukazuje, že statiny významně snižují tvorbu trombinu. Bylo zjištěno, že tento účinek vyplývá nejen z inhibice tvorby trombinu závislé na destičkách, ale také na snížení exprese TF. Z klinických studií však vycházejí protichůdné názory na efekt statinů na hladinu fibrinogenu, jednoho z rizikových faktorů kardiovaskulárních příhod. Tato diskrepance může být z části vysvětlena použitím různých metod v jednotlivých studiích. Taktéž faktory VII, VIII a von Willebrandtův faktor (vWF) jsou známy jako prediktory zvýšeného rizika ICHS; přestože literární údaje zabývající se efektem statinů na tyto faktory jsou často rozporuplné, většina studií ukázala příznivé výsledky.
Statiny však zasahují nejen do procesu srážení, ale i do fibrinolytických mechanismů. V pokusech in vitro bylo opakovaně pozorováno, že podání statinů zvyšuje aktivitu a syntézu tkáňového aktivátoru plazminogenu (tPA) a současně snižuje hladinu a aktivitu PAI-1. Ačkoli panuje shoda, týkající se stimulace fibrinolýzy statiny v in vitro modelech, klinické studie udávají výsledky méně přesvědčivé; byly však nesourodé ve vstupních kritériích, v typu podávaných statinů a v jejich dávce, v délce léčby a v metodice zpracování.
Statiny a časná sekundární prevence po akutním koronárním syndromu
Nesporné důkazy o pozitivní roli statinů v léčbě stabilní ICHS byly získány na základě velkých randomizovaných studií, jako jsou 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), CARE (Cholesterol and Recurent Events) nebo LIPID (Long Term Intervention with Pravastatin in Ischemic Heart Disease). Objevení nelipidových mechanismů účinku statinů během posledních let se však ihned odrazilo v úsilí používat statiny i u méně stabilních pacientů. Byly publikovány různé observační studie, ukazující na příznivý účinek léčby statiny, započaté časně po AKS; takto zahájenou léčbu hodnotí také několik randomizovaných prospektivních studií.
Observační studie
Velká studie, která použila údaje ze Swedish Register of Cardiac Care (RIKS-HIA), ukázala, že časné podání statinů u pacientů s akutním infarktem myokardu bylo spojeno se snížením roční mortality (RR 0,75, p = 0,001).(10) Post hoc analýza dvou randomizovaných studií – GUSTO IIb (Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries) a PURSUIT (Platelet Glycoprotein IIb/IIIa in Unstable Angina: Receptor Supression Using Integrilin Therapy) ukázala, že pacienti, propuštění po AKS s lékem snižujícím hladinu lipidů, měli lepší přežívání po šesti měsících (RR 0,48, p
V nedávné době bylo publikováno několik randomizovaných studií zabývajících se podáním statinů časně po vzniku AKS. V krátkém přehledu bychom chtěli shrnout jejich design a výsledky primárních cílových ukazatelů (Tab. 2). „The Pravastatin Turkish Trial“ (PPT)(17) byla malou studií, která randomizovala 150 pacientů s akutním infarktem myokardu (AIM) k léčbě pravastatinem 40 mg nebo k žádné hypolipidemické léčbě do šesti hodin od přijetí. Všichni pacienti byli léčeni celkovou trombolýzou. Po šesti měsících nebyl rozdíl v mortalitě, skupina léčená pravastatinem však měla méně ischemických příhod ve srovnání se skupinou bez statinu.
Studie „The Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering“ (MIRACL)(18) randomizovala 3086 pacientů s nestabilní anginou pectoris nebo s non-Q AIM k léčbě 80 mg atorvastatinu nebo placebem 24–96 hodin od přijetí k hospitalizaci. Léčba trvala 16 týdnů. Autoři studie MIRACL zjistili relativní snížení v kombinovaném cílovém ukazateli (smrt, nefatální AIM, srdeční zástava nebo opakovaná ischémie vyžadující hospitalizaci) o 16 % (RR 0,84, p = 0,02).
Limitací této studie z dnešního pohledu je, že se týkala výhradně konzervativně léčených nemocných; pacienti, kteří podstoupili koronární intervenci nebo u nichž byla revaskularizace plánována, byli vyřazeni. Ve studii „The Fluvastatin On Risk Diminished After Acute Myocardial Infarction“ (FLORIDA)(19) bylo randomizováno 540 nemocných s AIM k léčbě fluvastatinem nebo placebem do 14 dnů od příhody. Primárním cílovým ukazatelem bylo snížení srdeční ischémie, zjištěné ambulantní holterovskou monitorací EKG. V tomto parametru však nebyl nalezen rozdíl a současně se nelišily ani roční mortalita či výskyt kardiovaskulárních příhod (MACE).
Studie „The Lipid-Coronary Artery Disease“ (L-CAD)(20) byla primárně navržena k průkazu účinku pravastatinu na angiografickou regresi aterosklerózy. Ve studii L-CAD bylo 126 pacientů, kteří podstoupili perkutánní koronární intervenci (PCI) pro AKS, randomizováno k léčbě 20–40 mg pravastatinu (s nebo bez cholestyraminu nebo kyseliny nikotinové) nebo k běžné léčbě, vedené praktickým lékařem. Pacienti byli zařazováni při propuštění z nemocnice. Po dvou letech sledování byl menší výskyt MACE ve skupině s pravastatinem ve srovnání s běžnou léčbou (OR 0,28, p = 0,005).
„The Lescol Intervention Prevention Study“ (LIPS)(21) zahrnovala 1677 pacientů, plánovaných k prvnímu provedení PCI pro stabilní anginu pectoris, nestabilní anginu pectoris nebo němou ischémii. Pacienti byli randomizováni do skupiny léčené fluvastatinem 40 mg dvakrát denně nebo placebem v průměru 2,7 dne po PCI. Skupina léčená statinem měla méně MACE v medianu sledování 3,9 roku (214 % vs. 26,7 %, RR 0,78, p = 0,01).
Ve studii „The Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22“ (PROVE IT-TIMI 22)(22) byli 4162 pacienti randomizováni do 10 dnů od přijetí pro AKS k léčbě 40 mg pravastatinu (standardní léčba) nebo 80 mg atorvastatinu denně (intenzívní léčba). V mediánu sledování dva roky byl výskyt MACE ve skupině s intenzívní léčbou ve srovnání se skupinou léčenou standardně významně nižší (22,4 % vs. 26,3 %, RR 0,84, p = 0,005). Studie „The Pravastatin in Acute Coronary Treatment“ (PACT)(23) testovala podávání 20–40 mg pravastatinu nebo placeba, zahájené do 24 hodin od začátku obtíží u pacientů s AKS. Bylo plánováno zahrnout 10 000 pacientů, studie však byla předčasně ukončena; analyzovány byly údaje z třicetidenního sledování od 3408 nemocných a nebyl nalezen rozdíl ve výskytu MACE.
Fáze Z studie „A to Z“(24) srovnávala časně intenzívní strategii s konzervativní strategií léčby simvastatinem u pacientů s AKS. Do pěti dnů od začátku symptomů bylo celkem 4497 pacientů randomizováno k léčbě 40 mg simvastatinu denně po dobu jednoho měsíce a následně 80 mg simvastatinu po zbytek sledování nebo k čtyřměsíčnímu podávání placeba, následovanému léčbou 20 mg simvastatinu. Ve výskytu MACE nebyl mezi skupinami nalezen významný rozdíl po dvou měsících ani po čtyřech letech sledování.
Ve studii „The Prevention of Ischemic Events by Early Treatement of Cerivastatin“ (PRNCESS)(25) byli pacienti randomizováni během 48 hodin po přijetí pro AKS k podávání cerivastatinu nebo placeba. Studie byla předčasně ukončena poté, co byl cerivastatin celosvětově stažen z trhu. Data ze sledování 3600 pacientů byla analyzována a mezi oběma skupinami nebyl nalezen rozdíl ve výskytu MACE. Lze uzavřít, že tyto prospektivní randomizované studie prokázaly bezpečnost a v některých ukazatelích také benefit při časném podání statinu po AKS.
Je však nutné zdůraznit, že tyto studie byly navrženy pro časnou (v některých případech velmi časnou) sekundární prevenci, ne pro skutečnou léčbu AKS. Ve všech výše uvedených studiích byli pacienti zařazováni přinejmenším několik hodin, ve většině případů však až několik dní po přijetí do nemocnice (Tab. 3). Během takto dlouhé doby je již většina pacientů klinicky stabilizovaných. V kontextu výše zmíněných patofyziologických mechanismů vzniku AKS a mechanismů pleiotropních účinků statinů je však zřejmé, že existují relevantní důvody k použití těchto léků přímo v léčbě AKS, tedy při podání opravdu nestabilním pacientům.
Statiny a léčba akutního koronárního syndromu
Jak bylo popsáno výše, pleiotropní účinky statinů mohou ovlivňovat různé patofyziologické mechanismy podílející se na vzniku a vývoji vulnerabilního plátu, a tím na patogenezi AKS. Lze tedy spekulovat, že statiny mohou přispívat ke stabilizaci plátu, omezení tvorby trombu a k akceleraci fibrinolýzy. Je proto plně opodstatněné studovat možný příznivý účinek léčby statiny v čase skutečné koronární nestability, tedy v první linii léčby AKS.
Experimentální studie
Experimentální studie opakovaně ukázaly, že léčba statiny před začátkem myokardiální ischémie snižuje rozsah ischemickoreperfúzního postižení. Již v roce 1999 prokázali Lefer a spol.(26) na modelu izolovaného, perfundovaného srdce laboratorního potkana kardioprotektivní efekt simvastatinu, který byl podán před začátkem ischémie. Simvastatin inhiboval leukocyto-endoteliální interakce a zlepšil kontraktilní parametry. Ueda a spol.(27) popsali, že léčba pravastatinem snížila rozsah infarktového ložiska po experimentálně navozené ischémii u králíků s hypercholesterolémií. Lefer a spol.(28) v další práci zjistili zmenšení infarktového ložiska po léčbě simvastatinem na modelu diabetické myši. Tento protektivní účinek může být minimálně z části způsoben stimulací eNOS a zvýšenou produkcí NO.(28, 29)
Zatímco výše zmíněné studie ukazují na význam profylaktické léčby, neodpovídají na otázku, zda pacienti s AIM mohou profitovat ze započetí léčby statiny po začátku ischémie, resp. před reperfúzí. Bauersachs a spol.(30) neprokázali zmenšení rozsahu infarktového ložiska při podání statinu 24 hodin od začátku ischémie, tedy v podobném uspořádání experimentálního protokolu jako u většiny časně sekundárně preventivních klinických studií.
Pravděpodobně první prací, ukazující prospěch statinové léčby, započaté ihned po vzniku ischémie, byla publikace Hayashidani a spol.(31), kteří popsali nižší mortalitu u myší, kterým byla podvázána koronární artérie a podán fluvastatin ihned poté. Fluvastatin v této studii navíc zmenšil remodelaci levé komory srdeční, snížil výskyt srdečního selhání a snížil aktivitu MMP. Bell a Yellon(32) demonstrovali pozitivní účinek atorvastatinu, podaného v době reperfúze, v experimentu na izolovaném perfundovaném myším srdci, kde atorvastatin snižoval ischemicko-reperfúzní postižení (infarktové ložisko), pokud byl přidán do reperfúzního roztoku.
Výsledky této in vitro studie byly nedávno potvrzeny Wolfrumem a spol.(33) v jejich in vivo sledování experimentálních infarktů u laboratorního potkana. V této práci byl podáván aktivovaný simvastatin nitrožilně 3 minuty před obnovením průtoku po dočasném uzávěru koronární artérie; simvastatin zmenšil infarktové ložisko o 42 %. Dvě poslední studie ukázaly na další významný aspekt okamžitého efektu statinů: prokázaly totiž akutní nárůst aktivity eNOS, která pravděpodobně nemá vztah k vyšší syntéze eNOS stabilizací eNOS mRNA. Ke stabilizaci eNOS mRNA je totiž potřeba minimálně několikahodinové působení statinů, jak bylo prokázáno v buněčných kulturách. Akutní stimulace aktivity eNOS je však pravděpodobně alespoň částečně řízena aktivací PI3-kináza/Akt kaskády, která je schopna fosforylovat eNOS během minut.(32, 33)
Klinické studie
Žádné větší klinické studie zaměřené na podání statinů v první linii léčby AKS doposud nebyly publikovány. Již v roce 1999 jsme v naší malé pilotní prospektivní studii randomizovali 44 pacientů s AKS bez elevací ST ihned při přijetí k hospitalizaci k léčbě cerivastatinem (0,3 mg) nebo ke standardní léčbě bez statinu.(34) Za pouhých 24 hodin po přijetí do nemocnice (a po podání statinu) jsme pozorovali významné snížení hladiny CRP a IL-6 ve skupině pacientů, léčených cerivastatinem, ve srovnání se skupinou bez léčby. Na druhé straně, hladina IL-8 ovlivněna nebyla. V naší další práci jsme ukázali, že 80 mg fluvastatinu podaného při přijetí k hospitalizaci pro AKS může vést již za 24 hodin ke snížení hladiny celkového cholesterolu a LDL.(35)
Pozorování významného účinku statinů podaných v první linii léčby AKS bylo také hlavním důvodem pro uspořádání multicentrické, randomizované, dvojitě slepé, placebem kontrolované studie The Fluvastatin in the Therapy of Acute Coronary Syndrom (FACS).(36) V této studii byli nemocní ihned při přijetí k hospitalizaci randomizováni k léčbě 80 mg fluvastatinu nebo k podávání placeba po dobu 30 dnů. Primárním cílovým ukazatelem byl vliv léčby na zánětlivé markery (CRP a interleukin 6), kombinovaným sekundárním cílovým ukazatelem byl výskyt MACE. Zařazování nemocných do tohoto sledování probíhalo v letech 2003–2006 a prezentaci prvních výsledků můžeme očekávat v letošním roce.
Závěr
Statiny byly zavedeny do klinické praxe jako léky snižující hladinu lipidů. Ukázalo se, že jsou vysoce účinné u pacientů s hypercholesterolémií v primární i sekundární prevenci ICHS. Jejich účinnost v sekundární prevenci ICHS byla opakovaně prokázána velkými randomizovanými studiemi; tyto studie zahrnovaly pacienty minimálně několik měsíců po AKS. Později bylo prokázáno, že statiny mají pozitivní efekt i u pacientů s normální nebo nízkou hladinou cholesterolu; vznikly proto domněnky o možných nelipidových účincích. Objev pleiotropních účinků statinů otevřel nový prostor pro studium dalších možných indikací pro léčbu statiny.
V nedávné době bylo uveřejněno několik randomizovaných studií ukazujících na bezpečnost a v některých ukazatelích i účinnost statinů v časné sekundární prevenci po AKS. Rozšíření znalostí o pleiotropních účincích statinů, spolu s hlubším poznáním patofyziologie AKS, však posouvá úvahy o zahájení léčby statiny blíže k začátku symptomů AKS. Experimentální i první klinické studie přinesly slibné výsledky podporující myšlenku kardioprotektivního účinku statinů podaných v první linii léčby AKS; k potvrzení tohoto předpokladu je však nezbytně nutná velká randomizovaná studie. Na základě dostupných údajů se však zdá, že statiny mají velkou šanci zaujmout stejnou pozici v léčbě AKS jako pilíř současné léčebné strategie – acetylsalicylová kyselina.
MUDr. Filip Roháč, doc. MUDr. Petr Ošťádal, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, III. interní – kardiologická klinika, Kardiocentrum e-mail: ostadal@yahoo.com
Literatura
1. AIKAWA, M., LIBBY, P. The vulnerable atherosclerotic plaque: pathogenesis and therapeutic approach. Cardiovasc Pathol, 2004, 13, p. 125–138.
2. ČEŠKA, R., et al. Cholesterol a ateroskleróza, léčba dyslipidémií. Praha : Triton, 2005, 343 s.
3. DICKSON, BC., GOTLIEB, AI. Towards understanding acute destabilization of vulnerable atherosclerotic plaques. Cardiovasc Pathol, 2003, 12, p. 237–248.
4. POLEDNE, R. Ateroskleróza. In FEJFAR, Z., PŘEROVSKÝ, I. Klinická fyziologie krevního oběhu. Praha : Galén, 2002, s. 47–61.
5. WIDIMSKÝ, J. Dyslipidémie. Praha : Triton, 2000, 206 s.
6. ALAN, D., OŠŤÁDAL, P. Patogeneze aterosklerózy. In VOJÁČEK, J., MALÝ, M., et al. (Eds), Arteriální a žilní trombóza v klinické praxi. Praha : Grada Publishing, 2004.
7. OSTADAL, P. Statins in the therapy of acute coronary syndromes. In WONG, BA. (Ed.), Focus in statin research. New York : Nova Publishers, 2006.
8. OSTADAL, P., VOJACEK, J. Statins and acute coronary syndromes. In KEPPER, KF. Frontiers in atherosclerosis research. New York : Nova Publishers, 2007.
9. OSTADAL, P., ALAN, D., VEJVODA, J. Statins in the first-line therapy of acute coronary syndrome – similar to aspirin? Exp Clin Cardiol, 2005, 10, p. 9–16.
10. STENESTRAND, U., WALLENTIN, L. Early statin treatment following acute myocardial infarction and 1-year survival. JAMA, 2001, 285, p. 430–436.
11. ARONOW, HD., TOPOL, EJ., ROE, MT., et al. Effect of lipid-lowering therapy on early mortality after acute coronary syndromes: an observational study. Lancet, 2001, 357, p. 1063–1068.
12. CANNONN, CP., McCABE, CH., BENTLEY, J., et al. Early statin therapy is associated with markedly lower mortality in patients with acute coronary syndromes: observations from OPUS-TIMI 16. J Am Coll Cardiol, 2001, 37(Suppl. A), p. 831–832.
13. NEWBY, LK., KRISTINSSON, A., BHAPKAR, MV, et al. Early statin initiation and outcomes in patients with acute coronary syndromes. JAMA, 2002, 287, p. 3087–3095.
14. HEESCHEN, C., HAMM, C. W., LAUFS, U., et al. Withdrawal of statins increases event rates in patients with acute coronary syndromes. Circulation, 2002, 105, p. 1446–1452.
15. SCHIELE, R., GITT, AK., HEER, T. Early statin use in acute myocardial is associated with a reduced hospital mortality: results of the Mitra-2. Circulation, 2000, 102, p. 2117.
16. LENDERINK, T., BOERSMA, E., GITT, AK., et al. Patients using statin treatment within 24 h after admission for ST-elevation acute coronary syndromes had lower mortality than non-users: a report from the first Euro Heart Survay on acute coronary syndromes. Eur Heart J, 2006, 27, p, 1799–1804.
17. KAYIKCIOGLU, M., TURKOGLU, C., KULTURSAY, H., et al. The short term results of combined use of pravastatin with thrombolytic therapy in acute myocardial infarction. Circulation, 1999, 100, p. 1586.
18. SCHWARTZ, GG., OLSSON, AG., EZEKOWITZ, MD., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA, 2001, 285, p. 1711–1718.
19. LIEM, AH., van BOVEN, AJ., VEEGER, NJ., et al. Effect of fluvastatin on ischaemia following acute myocardial infarction: a randomized trial. Eur Heart J, 2002, 23, p. 1931–1937.
20. ARNTZ, HR., AGRAWAL, R., WUNDERLICH, W., et al. Beneficial effects of pravastatin (+/-colestyramine/niacin) initiated immediately after a coronary event (the randomized Lipid-Coronary Artery Disease [L-CAD] Study). Am J Cardiol, 2000, 86, p. 1293– 1298.
21. SERRUYS, PW., DE FEYTER, P., MACAYA, C., et al. Fluvastatin for prevention of cardiac events following successful first percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA, 2002, 287, p. 3215–3222.
22. CANNON, CP., BRAUNWALD, E., McCABE, CH., et al. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med, 2004, 350, p. 149–504.
23. THOMPSON, PL., MEREDITH, I., AMERENA, J., et al. Effect of pravastatin compared with placebo initiated within 24 hours of onset of acute myocardial infarction or unstable angina: the Pravastatin in Acute Coronary Treatment (PACT) trial. Am Heart J, 2004, 148, p. e2.
24. De LEMOS, JA., BLAZING, MA., WIVIOTT, SD., et al. Early intensive vs a delayed conservative simvastatin strategy in patients with acute coronary syndromes: phase Z of the A to Z trial. JAMA, 2004, 292, p. 1307–1316.
25. LABLANCHE, JM., JUKEMA, JW., CHARBONNEAU, F., et al. PRINCESS: Prevention of ischemic events by early treatment of cerivastatin after acute myocardial infarction. In ESC Congress, 2004, Munich.
26. LEFER, AM., CAMPBELL, B., SHIN, YK., et al. Simvastatin preserves the ischemic-reperfused myocardium in normocholesterolemic rat hearts. Circulation, 1999, 100, p. 178–184.
27. UEDA, Y., KITAKAZE, M., KOMAMURA, K., et al. Pravastatin restored the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning blunted by hypercholesterolemia in the rabbit model of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol, 1999, 34, p. 2120–2125.
28. LEFER, DJ., SCALIA, R., JONES, SP., et al. HMG-CoA reductase inhibition protects the diabetic myocardium from ischemia-reperfusion injury. Faseb J, 2001, 1, p. 1454–1456.
29. Di NAPOLI, P., ANTONIO TACCARDI, A., GRILLI, A., et al. Simvastatin reduces reperfusion injury by modulating nitric oxide synthase expression: an ex vivo study in isolated working rat hearts. Cardiovasc Res, 2001, 51, p. 283–293.
30. BAUERSACHS, J., GALUPPO, P., FRACCAROLLO, D., et al. Improvement of left ventricular remodeling and function by hydroxymethylglutaryl coenzyme a reductase inhibition with cerivastatin in rats with heart failure after myocardial infarction. Circulation, 2001, 104, p. 982–985.
31. HAYASHIDANI, S., TSUTSUI, H., SHIOMI, T., et al. Fluvastatin, a 3-hydroxy-3-methylglutaryl coenzyme a reductase inhibitor, attenuates left ventricular remodeling and failure after experimental myocardial infarction. Circulation, 2002, 105, p. 868–873.
32. BELL, RM., YELLON, DM. Atorvastatin, administered at the onset of reperfusion, and independent of lipid lowering, protects the myocardium by up-regulating a pro-survival pathway. J Am Coll Cardiol, 2003, 41, p. 508–515.
33. WOLFRUM, S., DENDORFER, A., SCHUTT, M., et al. Simvastatin acutely reduces myocardial reperfusion injury in vivo by activating the phosphatidylinositide 3-kinase/Akt pathway. J Cardiovasc Pharmacol, 2004, 44, p. 348–355.
34. OSTADAL, P., ALAN, D., HAJEK, P., et al. The effect of early treatment by cerivastatin on the serum level of C-reactive protein, interleukin-6, and interleukin8 in the patients with unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction. Mol Cell Biochem, 2003, 246, p. 45–50.
35. OSTADAL, P., ALAN, D., VEJVODA, J., et al. Immediate effect of fluvastatin on lipid levels in acute coronary syndrome. Mol Cell Biochem, 2007, 306, p. 19–23.
36. OSTADAL, P., ALAN, D., HAJEK, P., et al. Fluvastatin in the therapy of acute coronary syndrome: Rationale and design of a multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled trial (The FACS Trial) [ISRCTN81331696]. Curr Control Trials Cardiovasc Med, 2005, 6, p. 4.