MUDr. Tomáš Doležal
Univerzita Karlova v Praze, 3. LF, Ústav farmakologie
Klíčová slova
ischemická choroba srdeční • hyperlipoproteinémie • kardiovaskulární a celková morbidita a mortalita • nelipidové účinky statinů • atorvastatin • cerivastatin
Úvod
Ischemická choroba srdeční je v rozvinutých zemích nejčastější příčinou smrti. Bylo prokázáno, že zvýšené hladiny cholesterolu silně korelují s morbiditou a mortalitou na kardiovaskulární onemocnění. Hyperlipoproteinémie je jedním z nejzávažnějších rizikových faktorů časného aterosklerotického postižení koronárních tepen (ICHS), mozkových tepen (cévní mozkové příhody), karotid i tepen dolních končetin (ischemická choroba dolních končetin). Křivka závislosti koronární mortality a celkového cholesterolu se přibližuje exponenciálnímu průběhu, jak bylo zjištěno v rozsáhlé epidemiologické studii MRFIT (356 222 mužů bylo sledováno po dobu delší než 6 let). Ukázalo se, že malé zvýšení rizika je pozorováno již v intervalu 3,9–5 mmol/celkového cholesterolu, výrazně (lineárně stoupá v rozmezí 5 až 7,2 mmol/
a dramaticky narůstá mortalita od hodnoty 7,2 mmol/l. Jiné epidemiologické studie naznačují, že 1% vzestup hladiny celkového cholesterolu je provázen 2% nárůstem koronární mortality (Graf 1).
Mortalitní studie prokázaly, že snížení plazmatických koncentrací lipidů je provázeno současným a dramatickým poklesem kardio vaskulární i celkové mortality. Statiny, jako skupina hypolipidemik s nejdůkladnějším průkazem účinnosti, snižují v primární nebo sekundární prevenci projevy ICHS v rozmezí 25 až 60 % a riziko cévní mozkové příhody o 27 %. Významným poznatkem je, že přispívají k regresi aterosklerotického postižení.
Kritické zhodnocení těchto studií naznačuje, že prospěch z hypolipidemické léčby statiny nemůže být pravděpodobně plně vysvětlen pouze snížením hladiny cholesterolu, ale předpokládají se také tzv. nelipidové účinky statinů. Experimentální poznatky přinášejí důkazy pro korekci endoteliální dysfunkce, stabilizaci aterosklerotického plátu, inhibici migrace a proliferace buněk hladkého svalu cév, modifikaci koagulační kaskády a protizánětlivé působení. Všechny tyto procesy vedou ke snížení rizika ruptury aterosklerotického plátu jako iniciálního kroku akutních koronárních příhod.
Dnes je již zřejmé, že cílem racionální léčby hyperlipoproteinémií není ani tak snížit hodnoty celkového a LDL-cholesterolu o určité procento, jako spíše dosáhnout cílových hodnot u co největšího množství pacientů. V souladu s touto strategií jsou také oficiální evropská i severo americká doporučení (Tab. 1). Nejvýraznější efekt léčby je pozorován především v sekundární prevenci, u pacientů s již manifestní formou ICHS.
Cílové hodnoty jsou však založeny nejen na poznatcích z prospektivních mortalitních studií, ale také na výsledcích angiografických a observačních studií korelujících hodnoty cholesterolu a kardio vaskulární mortality. Například studie The Post Coronary Bypass Graft Trial rozdělila 1350 pacientů po koronární revaskularizaci na skupiny s cílovými hodnotami LDL-cholesterolu 2,59 mmol/a 3,50 mmol/l. Progrese angiografického nálezu a nutnost další revaskularizace byla významně menší ve skupině s přísnějšími cílovými hodnotami choles terolu. Post hoc analýza výsledků studie CARE ukázala, že snižování hodnot LDL- -cholesterolu pod hodnotu 3,24 mmol/
již nepřináší další prospěch ve snižování incidence kardiovaskulárních příhod.
V současnosti je v klinické praxi 6 léčiv ze skupiny statinů. Na základě chemické struktury a způsobu přípravy je možné statiny klasifikovat do tří generací (Obr. 1). Do první generace patří přírodní statiny vyráběné fermentací (simvastatin, lovastatin a pravastatin). Fluvastatin je synteticky vyráběnou racemickou směsí (II. generace). Do třetí generace je možné počítat synteticky vyráběné statiny, které jsou čistými enantiomery (atorvastatin, cerivastatin).
Atorvastatin
Atorvastatin se po perorálním podání rychle absorbuje (absolutní biologická dostupnost po perorálním podání je kolem 30 %). Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 1–2 hodin. Podobně jako u většiny ostatních statinů (s výjimkou pravastatinu) se atorvastatin velmi silně váže na plazmatické bílkoviny (kolem 98 %). Část podaného atorvastatinu se biotransformuje v játrech (mikrosomální oxidací prostřednictvím cytochromu P-450 3A4), přičemž dva z metabolitů jsou farmakologicky účinné (inhibují HMG-CoA reduktázu přibližně stejně účinně jako atorvastatin). Atorvastatin a jeho metabolity se vylučují převážně žlučí, pouze kolem 2 % podané látky se vylučuje močí (ve formě metabolitů). Při renální insuficienci není nutná úprava dávkování. Biologický poločas eliminace atorvastatinu je kolem 14 hodin a mírně se prodlužuje ve stáří (kolem 19 hodin).
Při doporučeném dávkování (10–80 mg denně) vede atorvastatin ke snížení hladiny celkového cholesterolu o 30–46 % a LDL-cholesterolu o 41–61 %. V dávce 10 mg denně je atorvastatin účinnější než simvastatin v dávce 10 mg denně, pravastatin v dávkách 10–20 mg denně, lovastatin v dávkách 20–40 mg denně a fluvastatin v dávkách 20–40 mg denně.
Celkový výskyt nežádoucích účinků v kontrolovaných studiích po podání atorvastatinu byl přibližně 20 % (jejich výskyt po podávání placeba byl kolem 18 %). Jednalo se o málo závažné nespecifické nežádoucí účinky, které obvykle neměly kauzální souvislost s terapií atorvastatinem (podobný výskyt byl po podávání placeba). Specifické nežádoucí účinky se objevily u méně než 5 % pacientů. Pouze u necelých 2 % pacientů bylo nutné terapii atorvastatinem přerušit z důvodů nežádoucích účinků. Nejčastěji se vyskytly gastrointestinální nežádoucí účinky, jako je flatulence (3 %), zácpa (2 %), nebo naopak průjem (1 %), bolest břicha (1 %).
Zajímavé jsou výsledky studie AVERT. Jednalo se o randomizovanou otevřenou studii, do které bylo zahrnuto 341 pa cientů s hladinou LDL-cholesterolu 2,98 mmol/a triacyl glycerolů 5,65 mmol/
a s mírnou formou anginy pectoris (stabilní angina pectoris třídy I-II, s postižením maximálně dvou větví koronárních tepen), jimž byla indikována a doporučena angioplastika včetně stentů (bez nutnosti akutní PTCA). Pacienti zahrnutí do studie byli randomizováni do dvou skupin; první byla léčena atorvastatinem v dávce 80 mg denně a druhé skupině byla provedena revaskularizační operace a po ní byli léčeni obvyklým způsobem (včetně případné hypolipidemické léčby). Doba léčby byla 18 měsíců. Primárním cílem studie bylo vyhodnotit incidenci ischemických příhod – zhoršení anginy pectoris vyžadující hospitalizaci, výskyt nefatálního IM, úmrtí, resuscitovaná srdeční zástava, cerebrovaskulární příhoda, potřeba dalšího revaskularizačního výkonu (bypass, angioplastika). Rozdíl ve výskytu ischemických příhod byl nižší ve skupině pa cientů léčených atorvastatinem o 36 % (13 % u pacientů léčených atorvastatinem a 21 % u pacientů léčených angioplastikou). Dalším zjištěním bylo, že průměrná doba k výskytu první ischemické příhody byla delší o 36 % u pacientů léčených atorvastatinem oproti pacientům, kterým byla provedena angioplastika. LDL-cholesterol byl ve skupině léčené atorva statinem snížen o 46 % (průměrně na 2 mmol/l). Pacienti, u nichž při léčbě atorvastatinem došlo ke snížení LDL-cholesterolu o více než 40 %, měli statisticky významně méně koronárních příhod než nemocní, u nichž k tomuto snížení nedošlo. Angioplastika byla účinnější v terapii symptomů ICHS, 54 % pacientů hlásilo zlepšení svého stavu oproti 41 % nemocných léčených atorvastatinem. 40 % pacientů po angioplastice a 48 % léčených atorvastatinem nehlásilo žádnou úlevu od obtíží. U 7 % nemocných po angioplastice a u 12 % léčených atorvastatinem došlo ke zhoršení obtíží.
Příznivý účinek terapie statiny lze pozorovat zhruba po dvou letech. Předešlé studie nesledovaly pacienty s nedávnou epizodou nestabilní anginy pectoris či infarktu myokardu, přestože právě toto období je spojeno s nejvyšším rizikem úmrtí a rekurentní ischemickou příhodou. Doposud tedy není jasné, zda zahájení terapie statinem brzy po prodělané akutní koronární příhodě může být přínosné. Na tuto otázku se pokusila odpovědět studie MIRACL. Cílem bylo zjistit, zda terapie atorvastatinem (80 mg denně) zahájená 24 až 96 hodin po akutní koronární příhodě snižuje mortalitu a rekurenci ischemické epizody. Primární endpoint byl definován jako úmrtí, nefatální akutní infarkt myokardu, srdeční zástava s resuscitací nebo rekurentní ischémie vyžadující rehospitalizaci. Do studie bylo zahrnuto celkem 3086 pacientů starších 18 let s nestabilní anginou pectoris nebo non-Q infarktem myokar du. Primární endpoint se vyskytl u 228 pa cientů (14,8 %) ve skupině atorvastatinu a 269 pacientů (17,4 %) ve skupině placeba (relativní riziko = 0,84; p = 0,048). V mortalitě, výskytu nefatálního infarktu myokardu a srdeční zástavy nebyl mezi oběma skupinami zjištěn rozdíl. Při terapii atorvastatinem bylo nižší riziko symptomatické rekurentní ischémie vyžadující rehospitalizaci (6,2 vs. 8,4 %; RR = 0,74; p = 0,02). Významné rozdíly nebyly nalezeny ve výskytu sekundárních cílů (revaskularizační výkony, zhoršení srdečního selhání, zhoršení anginy pectoris), přestože ve skupině atorvastatinu byl nižší výskyt cévní mozkové příhody (12 vs. 24 případů; p = 0,045). Vzestup hodnoty jaterních aminotransferáz nad trojnásobek referenčních hodnot byl častější ve skupině atorvastatinu (2,5 vs. 0,6 %; p Po perorálním podání je cerivastatin téměř kompletně resorbován s biologickou dostupností 60 %, maximální plazmatické koncentrace dosahuje během 2–3 hodin. Farmakokinetika cerivastatinu není ovlivněna současným příjmem potravy nebo dobou podání. Cerivastatin je v plazmě vysoce vázán na bílkoviny, především albumin (> 99 %). Jeho distribuční objem v ustáleném stavu (0,3 l/kg) naznačuje, že jen mírně proniká do periferních tkání. Preklinické studie potvrdily jeho vysokou afinitu k jaterní tkáni. Cerivastatin je biotransformován dvěma cestami za účasti oxidativního systému jaterního cytochromu P-450. Cestou izoenzymu CYP 2C8 je demetylován na metabolit M-1 (na této reakci participuje také izoenzym 3A4) a stejný izoenzym katalyzuje hydroxylaci za vzniku metabolitu M-23. V menší míře vzniká stejnými reakcemi metabolit M-24. Všechny metabolity mají farmakologickou aktivitu mateřské látky. Většina je vyloučena stolicí (70 %), menší část močí (30 %). Účinnost cerivastatinu byla ověřována v několika multicentrických, placebem kontrolovaných klinických studiích fáze II a III s více než 3000 pacienty s primární hyperlipoproteinémií. Většina studií sledovala účinnost léčby po 8 týdnech podávání cerivastatinu. Primárním hlediskem účin nosti většiny studií byla redukce hladin LDL-cholesterolu. Ze souhrnné analýzy vyplývá, že v dávkovém rozmezí 0,025 až 0,2 mg denně snižoval cerivastatin hodnoty LDL-cholesterolu o 14,2 až 28,2 %, v dávce 0,3 a 0,4 mg denně o 31,3, resp. 38,4 %. Při dávce 0,8 mg denně byl průměrný pokles LDL-cholesterolu o 44 %. Cerivastatin také významně snižoval hladiny triacylglycerolů (dávka 0,4 mg den - ně; o 36 % při výchozí hodnotě vyšší než 2,85 mmol/a o 10 % při výchozí hodnotě nižší než 1,71 mmol/l) a mírně zvyšoval hodnoty HDL-cholesterolu (o 4 až 8 % nezávisle na dávce). V dosahování cílových hodnot byl cerivastatin v klinických studiích velmi účinný. V klinické studii s téměř 800 pacienty dosáhlo cílových hodnot podle NCEP 73 % pacientů léčených cerivastatinem v dávce 0,4 mg denně. V podskupině pacientů v sekundární prevenci ICHS se dostalo pod cílové hodnoty po 8 týdnech léčby 53 % pacientů. V jiné studii (téměř 500 pacientů) při použití stejné dávky dosáhlo cílových hodnot 71 % všech pacientů. V primární prevenci to bylo 92 % pacientů s nižším a 82 % pacientů s vyšším kardiovaskulárním rizikem a 53 % pacientů v sekundární prevenci. Souhrnná metaanalýza klinických studií s více než 4000 pacienty naznačuje, že cerivastatin (v dávkovém rozmezí 0,25–0,4 mg denně) je velmi dobře snášen s výskytem nežádoucích účinků ve srovnatelné míře jako ve skupinách placeba. Z důvodu výskytu nežádoucích účinků přerušilo léčbu 1,6 % pacientů (3,2 % léčených srovnávaným hypolipidemikem a 2,2 % na placebu). Nejčastějšími nežádoucími účinky byly bolesti hlavy a gastrointestinální příznaky (průjem, bolesti břicha, dyspepsie). Vzestup plazmatických hodnot kreatinfosfokinázy na 5 až 10násobek normy byl zjištěn u méně než 1 % pacientů. Nebyl zachycen klinický případ myopatie (rabdomyolýzy). Hodnoty jaterních aminotransferáz (ALT, AST) byly ovlivněny v míře srovnatelné s placebem. Nedávno byly publikovány výsledky studie CAVEAT, ve které byla porovnávána účinnost cerivastatinu s atorvastatinem v dosažení cílových hodnot s celkovým počtem 342 pacientů se smíšenou dyslipidémií. Ve skupině cerivastatinu 0,4 a 0,8 mg denně dosáhlo cílových hodnot LDL-cholesterolu 79 %, resp. 95 %, ve skupině atorvastatinu 10 mg 82 % a 20 mg 83 % (Graf 2). V současnosti probíhá studie PRINCESS (PRevention of re-INfaction by early treatment of CErivaStatin Study), ve které bylo okolo 3000 pacientů s akutním infarktem myokardu (Q i non-Q typem) randomizováno na skupinu cerivastatinu (0,4 mg) a placeba. Léčba je zahajována do 48 hodin od objevení příznaků. Po třech měsících budou všichni pacienti převedeni na terapii cerivastatinem po dobu minimálně dvou let. Primárním kompozitním cílem je výskyt fatálního či nefatálního infarktu myokardu, kardiovaskulárního úmrtí, fatální či nefatální ischemická choroba srdeční, rozvoj nestabilní anginy pectoris či srdeční selhání.
Závěr
Závěrem je možné konstatovat, že v souladu s principy medicíny založené na důkazech (evidence-based medicine) téměř žádná jiná terapeutická skupina nemá tolik přesvědčivých výsledků mortalitních prognostických studií jako hypolipidemika a především statiny. Farmakoterapie statiny vede k významnému poklesu kardiovaskulární morbidity a mortality. Žádoucí je u co největšího počtu pacientů dosažení cílových hodnot. Skutečností bohužel zůstává, že stále ještě mnoho pacientů jak v primární, tak sekundární prevenci cílových hodnot nedosahuje, a je tak vystavováno zvýšenému riziku kardiovaskulárního úmrtí. Nové statiny (atorvastatin a cerivastatin) rozšiřují paletu dostupných léčiv. V blízké budoucnosti je navíc možné rozšíření jejich indikací o časné podání v terapii akutních koronárních syndromů.
BERTOLINY, S., BITTOLO BON, G., CAMPBELL, LM., et al. The efficacy and safety of atorvastatin compared to pravastatin in patients with hypercholesterolemia. Atherosclerosis, 1997,130, p. 191–197.
Boberg, M., Angerbauer, R., Fey, P., Kanhai, WK., Karl, W., Kern, A., et al. Metabolism of cerivastatin by human liver microsomes in vitro. Characterization of primary metabolic pathways and of cytochrome P450 isozymes involved. Drug Metab Dispos, 1997, 25, p. 321–331.
DART, A., JERUMS, G., NICHOLSON, G., et al. A multicenter, double blind, one-year study comparing safety and efficacy of atorvastatin versus simvastatin in patients with hypercholesterolemia. Am J Cardiol,1997;80, p. 39–44.
FARNIER, M., DAVIGNON, J. Current and future treatment of hyperlipidemia: the role of statins. Am J Cardiol, 1998, 82, p. 3J–10J.
KNOPP, RH. Drug treatment of lipid disorders. N Engl J Med, 1999, 341, p. 498–511.
LABLANCHE, JM. Achieving LDL-C target levels: the role of statins. Curr Med Res Opinion, 2001, 16, p. 285–295.
MA, P., HEGELE, R., YALE, JF., et al. CAVEAT: a randomised, double-blind, parallel group evaluation of cerivastatin 0,4 mg and 0,8 mg compared to atorvastatin 10 mg and 20 mg once daily in patients with combined (type IIb) dyslipidemia. Br J Cardiol, 2000, 7, p. 780–786.
McCLELLAN, KJ., WISEMAN, LR., McTAVISH, D. Cerivastatin. Drugs,1998, 55, p. 415–420.
McCLELLAN, KJ., WISEMAN, LR., McTAVISH, D. Cerivastatin. Drugs,1998, 55, p. 415–420.
NAWROCI, JW., WEISS, SR., DAVIDSON, MH., et al. Reduction of LDL cholesterol by 25 % to 60 % in patients with primary hypercholesterolemia by atorvastatin, a new HMG-CoA reductase inhibitor. Arterioscler Tromb Vasc Biol,1995, 15, p. 678–682.
OSE, L., LUURILA, O., ERIKSSON, J., et al. Efficacy and safety of cerivastatin, 0,2 mg and 0,4 mg in patients with primary hypercholesterolaemia: a multinational, randomised, double-blind study. Cerivastatin Study Group. Curr Med Res Opin 1999;15:228-40.
SCHWARTZ, GG., OLSSON, AG., EZEKOWITZ, MD., et al. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes. The MIRACL Study. JAMA 2001, 285, p. 1711–1718.
STEIN, E., ISAACSOHN, J., STOLZ, R., et al. Pharmacodynamics, safety, tolerability, and pharmacokinetics of the 0,8 mg dose of cerivastatin in patients with primary hypercholesterolemia. Am J Cardiol,1999, 83, p. 1433–1436.
STEIN, E. Cerivastatin in primary hyperlipidemia: a multicenter analysis of efficacy and safety. Am J Cardiol, 1998, 82, p. 40J–6J.
e-mail: tomas.dolezal@lf3.cuni.cz
Literatura
Obr. 1 – Klasifikace statinů podle chemické struktury
