Etiopatogeneze
Nevýznamnějšími antigeny pneumokoků jsou typově specifické antigeny pouzdra, kterých je víc než 90, jsou imunogenní a využívají se pro přípravu vakcín, peptidoglykan a kyselina teichoová buněčné stěny, které jsou aktivátory alternativní cesty komplementu a jsou příčinou tkáňové destrukce, tzv. C-substance: fosforylcholin, umožňující přestup do buňky, antigenní variabilní protein PspA na povrchu buňky. Integrita stěny baktérie závisí na početných peptidových strukturách, tvořených enzymy. Zároveň jsou to místa, na kterých se na proteiny vázající penicilin (PBP) mohou vázat betalaktamová antibiotika (Tab. 1) Pneumokoky adherují na povrchu sliznice nosohltanu pomocí adhezinu na buněčné receptory sliznice. Patogen z místa kolonizace proniká do sousedních struktur a tkání: Eustachovy trubice, středouší, vedlejších dutin nosních, do krevního řečiště či CNS – při průniku do krevního řečiště pak metastaticky do dalších orgánů. Pro průnik mikroorganismu je významné poškození slizničního epitelu dýchacích cest předchozí virovou infekcí, alergií, toxickými látkami včetně nikotinu, aspirací cizích látek, které poškozují mukociliární epitel. K systémové pneumokokové infekci mají dispozici osoby s poruchou fagocytózy, komplementového systému, zejména složky C 5a, absencí protilátek třídy IgG proti pouzdrovým antigenům pneumokoka, malnutricí primární či sekundární (Tab. 2). U pacientů s asplenií může mít pneumokoková infekce perakutní fatální průběh. V posledních 10 letech byl popsán nový imunologický defekt přirozené imunity u osob se závažným či opakovaným pneumokokovým onemocněním, defekt Toll-like receptoru (TLR), který zprostředkuje aktivaci imunní odpovědi po infekci centrálního nervového systému CNS.
Epidemiologie
S. pneumoniae často kolonizuje nosohltan u zdravých osob, je součástí jejich normální orální flóry, je možné ho izolovat ve 20–40 % u dětí a v 5–10 % u zdravých dospělých. Většina infekcí vzniká šířením z kolonizovaného nosohltanu na vzdálenější místa: dutiny, plíce, uši, krev, meningy. K šíření pneumokoků kapénkovou infekcí dochází vzácně, k tomuto způsobu nákazy přispívá úzký kontakt v kolektivních zařízeních s nižším hygienickým standardem. Předchozí virová infekce respiračního ústrojí a další podmínky, které snižují bakteriální clearence respiračního epitelu, zvyšují riziko onemocnění plic.
Klinické projevy
A) Invazívní pneumokokové infekce (IPO) 1. Bakteriémie. Tranzitorní (okultní) bakteriémie může být přítomna u kojenců a batolat ve věku 6–24 měsíců bez zřejmého ložiska. Je charakterizována horečkou nad 39 °C a leukocytózou. Bakteriémie s ložiskem vzniká v 25–30 % u pacientů s pneumokokovou pneumonií a až v 80 % u pacientů s meningitidou, je pravděpodobná u primární peritonitidy. U otitid a sinusitid není přítomna.
2. Meningitida. S. pneumoniae může vyvolat jak primární hnisavou meningitidu – agens se do CNS dostává bakteriémií, tak sekundární meningitidu infekcí ze středouší či dutin nebo po úraze komunikací mezi subarachnoideálním prostorem a nosohltanem. Agens se může uplatnit v každé věkové kategorii, primární meningitida bývá spíše v dětském věku, sekundární spíše v dospělém. Vlastní onemocnění se rozvíjí pomaleji než meningokoková meningitida, ale v plně rozvinutém obrazu má všechny laboratorní i klinické příznaky purulentních meningitid. Onemocnění bývá provázeno výsevem oparu. Při podezření na likvoreu či komunikaci s likvorovými cestami je potřeba dalších vyšetření ke zvážení event. chirurgického výkonu. V případě komunikace nitrolebního prostoru s vedlejšími dutinami jsou totiž recidivy velmi pravděpodobné. Z možných komplikací pneumokokové meningitidy přichází v úvahu mozkový absces, u dětí hluchota. Prognóza je horší než u meningokokové meningitidy, udává se 20–30% mortalita. Neurologické následky jsou 4–20krát vyšší než u dalších agens. Rekonvalescence je dlouhá.
3. Primární pneumokoková peritonitida je závažné onemocnění u osob s jaterní dysfunkcí s ascitem, dále u pacientů s nefrotickým syndromem. Mikroorganismus se zachytí z ascitické tekutiny a asi v 50 % z hemokultury. Prognóza onemocnění je závažná, mortalita je 50% i vyšší.
4. Primární pneumokoková pneumonie. Klasická krupózní pneumonie je relativně vzácná. Rizikovou skupinou jsou pacienti s malnutricí, cirhózou, s vážnou imunodeficiencí. Onemocnění začíná náhle horečkou, třesavkou a zimnicí, často s bolestmi na hrudníku, typickým fyzikálním nálezem jsou tachypnoe, dyspnoe, tachykardie. U předškolních dětí mohou první příznaky připomínat náhlou příhodu břišní, bývá zvracení i bolesti břicha, pacient může mít omezené dýchací pohyby na postižené straně, rentgenologický nález nemusí být v prvních hodinách onemocnění patrný a kašel se objevuje až po 24 hodinách. Je produktivní, typické je vykašlávání „rezavého“ sputa. Na rtg snímku je segmentární, lobární až alární zastření, v 50 % i s pleurálním výpotkem, výjimečně s empyémem. Ve 20–30 % je S. pneumoniae izolován z hemokultury, případně z pleurálního výpotku. Laboratorně se zjišťuje výrazně zrychlená sedimentace erytrocytů, leukocytóza s posunem doleva, s toxickými granulacemi. Případná leukopenie je nepříznivým prognostickým znamením. U anergických pacientů, zejména v krajních věkových skupinách, může horečka chybět, nápadný je však velmi těžký stav, s rizikem rozvoje septického šoku s kardiopulmonálním selháním. U asplenických pacientů může onemocnění končit úmrtím do 24 hodin od začátku příznaků. Diagnózu krupózní pneumonie lze ověřit vyšetřením sputa, zlatým standardem by mělo být vyšetření hemokultury. Mezi komplikace patří empyém hrudníku, plicní absces, endokarditida, artritida, vzácně i osteomyelitida, pneumokok je izolován z kloubní tekutiny.
B) Neinvazívní pneumokokové infekce 1. Pochřipková bronchopneumonie pneumokoková se liší obvykle mírnějším průběhem, rtg nálezem a objevuje se ke konci akutního stadia chřipky – je její nejčastější komplikací. Je charakterizována znovu vzestupem horečky, zhoršením kašle. Laboratorní vyšetření je jako u předchozího. Rentgenologický nález ustupuje obvykle do tří týdnů od začátku onemocnění Mortalita se udává kolem 5 %. Je závislá na věku, ale také na sérotypu, který onemocnění vyvolal.
2. Akutní exacerbace chronické bronchitidy může být kromě jiných agens vyvolaná S. pneumoniae. Mění se charakter kašle a sputa co do množství a barvy. Agens lze zjistit ze sputa. Onemocnění se vyskytuje spíše u dospělých, u dětí je vzácné.
3. Otitis media je onemocnění především dětského věku a pneumokoky jsou nejčastějšími původci zánětu středouší. Onemocnění obvykle předchází akutní virový infekt. Je charakterizováno horečkou, neklidem a bolestivým pláčem dítěte, které pokládá hlavičku na nepostiženou stranu. Diagnóza se stanovuje na základě otoskopického vyšetření, při paracentéze, kterou provádí specialista, by mělo být zásadou odebrání mikrobiologického vzorku.
4. Akutní sinusitida je vyvolána stejnými mikrobiálními agens jako otitida. Na rozdíl od otitidy je sinusitida onemocněním všech věkových skupin mimo kojenců. Etiologické agens lze prokázat pouze z výplachu či punkce dutin, ne z výtěru z nosohltanu.
Terapie
Antimikrobiální látky mají vyšší nebo nižší potenciál rezistence. Rizikovými antibiotiky ve vztahu k pneumokokům jsou makrolidy, kotrimoxazol a ciprofloxacin. Na druhé straně s nízkým potenciálem rizika rezistence jsou penicilinová antibiotika: amoxicilin či amoxicilin-klavulanát, klindamycin, doxycyklin a většina betalaktamů.
V indikaci antimikrobiální léčby je nutné zvažovat agens necitlivé k penicilinu (SPPS a SPPR), proto je důležité mikrobiologicky vyšetřovat a znát situaci o rezistenci v regionu. Situace je v ČR doposud poměrně příznivá a k penicilinu je v ČR intermediárně rezistentních zhruba 5 % kmenů S. pneumoniae z pneumonií, 3 % kmenů z meningitid a 10 % kmenů z otitid. Rezistence k penicilinu je vyšší u dětí do dvou let (téměř 10 %). Protože u většiny izolovaných kmenů se jedná o nízký stupeň intermediární rezistence, doporučuje se pro léčbu používat vyšší dávky penicilinu nebo amoxicilinu. Skutečný vzestup rezistence k penicilinu byl pozorován na severní Moravě koncem 90. let rozšířením multirezistentního klonu pneumokoka 19A, identického s klonem vyskytujícím se četně na Slovensku a v Maďarsku. Po rozdělení Československa výskyt nebyl pozorován. V poslední době se zvyšuje počet kmenů jiného klonu sérotypu 9V, šířícího se zřejmě ze západní Evropy.
Lékem volby všech pneumokokových infekcí je penicilin. U závažných infekcí se používá parenterální forma. V ambulantní praxi lze s velkou výhodou použít amoxicilin v dávce 90 mg/kg/den rozdělený do tří dávek po 8 hodinách. U dětí nad 40 kg hmotnosti s pneumonií to znamená podání 1–1,5 g každých 8 hodin. Při přecitlivělosti k betalaktamům lze použít makrolidová antibiotika, v iniciální léčbě u závažného průběhu nitrožilně. Problémem může být v některých regionech nárůst rezistence pneumokoků k makrolidům a nebezpečí selhání léčby. U pneumokokových pneumonií není vhodné podání azitromycinu. Vzhledem k možné bakteriémii jsou vhodná pouze ta antibiotika, u kterých je dostatečná sérová hladina. Terapeutickým problémem mohou být pneumokoky s vysokou rezistencí k penicilinu či makrolidům. Rezistence kmenů S. pneumoniae je vázána na změny na PBP (Protein Binding Penicilin), ne na produkci betalaktamáz, kombinace betalaktamových antibiotik s inhibitory betalaktamáz nemá v této indikaci žádný význam.
U rezistentních kmenů připadá v úvahu léčba cefalosporiny 3. generace, u multirezistentních kmenů vankomycin. Nově jsou zatím v použití nové antibakteriální agens: „respirační“ fluorochinolony, které však nejsou vhodné pro terapii u dětí, navíc by měly být rezervovány pouze pro pacienty s přecitlivělostí k betalaktamům, dále linezolid, se kterým je zatím v pediatrii jen malá zkušenost. Nezbytné pro správnou a účinnou léčbu je znát situaci o rezistenci v regionu, konzultovat mikrobiologa a mikrobiologicky vyšetřovat správně odebraný materiál. Podrobně je terapie u jednotlivých diagnóz uvedena v Tab. 3.
Prevence
V prevenci lze v rizikových skupinách použít očkovací látku. U dospělých je k použití 23 valentní polysacharidová pneumokoková vakcína. Nově byla v EU i ČR registrována i 13valentní konjugovaná vakcína.
U dětí do dvou let věku je polysacharidová vakcína neúčinná, k dispozici je již v současnosti 10 valentní a 13valentní vakcína konjugovaná. Bylo zahájeno plošné dobrovolné očkování pro děti v prvním roce života. Dále je očkování doporučováno u osob o s poruchou fagocytózy, komplementového systému, zejména složky C 5a, u absence protilátek třídy IgG proti pouzdrovým antigenům pneumokoka, u pacientů s malnutricí, dále s primární či sekundární asplenií, u nichž může mít pneumokoková infekce perakutní fatální průběh.
Závěr
Streptococcus pneumoniae zůstává nejvýznamnějším bakteriálním respiračním patogenem. Je příčinou běžných komunitních infekcí, ale také závažných, život ohrožujících. Díky nárůstu rezistence se v řadě států staly pneumokokové infekce terapeutickým problémem. I když je u nás zatím situace poměrně příznivá, také v ČR od poloviny 90. let každoročně vzrůstá antibiotická rezistence hlavních původců komunitních bakteriálních infekcí k antibiotikům první nebo alternativní volby a také k dalším antibiotikům. V období let 1996–2000 se zvýšila rezistence Streptococcus pneumoniae k penicilinu dvojnásobně a stoupla i rezistence k makrolidům. Pouze uvážlivá a cílená léčba nám umožní i do budoucna úspěšně léčit toto závažné onemocnění.
Literatura
ADALAT, S., RIORDAN, A. Invasive pneumococcal disease in children. A retrospective review (1993-2004) supporting universal immunization. J Pediatr Infect Dis, 2007, 2, p. 23–28. BRUCE, MG., DEEKS, SL., ZULY, T., BRUDEN, D., NAVARRO, C., LOVGREN, M., JETTE, L., KRISTINSSON, K., SIGMUNDSDOTTIR, G., BRINKLOV JENSEN, K., LOVOLI, O., PEKKA NUORTI, J., HERVA, E., NYSTEDT, A., SJOSTEDT, A., KOCH, A., HENESSY, TW., PRAKINSON, AJ., and the International circumpolar surveillance system for invasive pneumococcal disease working group. International circumpolar surveillance system for invasive pneumococcal disease, 1999–2005. Emerg Infect Dis, 2008, 14, p. 25–33.
De WALS, P., ROBIN, E., FORTIN, E., et al. Pneumonia after implemenation og the pneumococcal cojugate vaccine program in the Province of Quebec, Canada. Pediatr Infect Dis J, 2008, 27, p. 963–968.
DURANDO, P., CROVARI, P., ANSALDI, F., STICCHI, L., STICCHI, C., TURELLO, V., MARENSI, L., GIACCHINO, R., TIMITILLI A., CARLONI, R., AZZARI, C., ICARDI, G., the Collaborative Group for pneumococcal vaccination in Liguria: Universal childhood immunisattion against Streptococcus pneumonie. The five-year experience of Liguria Region, Italy. Vaccine, 2009, doi:10.1016/j.vaccine. 2009.01.052 GRANT, GB., CAMPBELL, H., DOWELL, SF., GRAHAM, SM., KLUGMAN, KP., MULHOLLAND, EK., WEBER, MW., QAZI, S. Recommendations for treatment of childhood non-severe pneumonia. Lancet Infect Dis, 2009, 9, p. 185–196. HENDRICKCKSON, DJ., BLUMBERG ,DA., JOAD, JP., et al. Five-fold increase in pediatric parapneumonic empyema since introduction of pneumococcal conjugate vaccine. Pediatr Infect Dis J, 2008, 27, p. 1030–1032.
KLEIN, M., OBERMAIER, B., ANGELE, B., et al. Innate imunity to pnemococcal infection of the central nervous system depends on Toll-Like Receptor (TLR) 2 and TLR4. J Infect Dis, 2008, 198, p. 1028–1036.
LEPOUTRE, A., VARON, E., GEORGES, S., et al. Impact of infant pneumococcal vaccination on invasive pneumococcal disease in France, 2001–2006. Euro Surveill, 2008, 13, p. 1–6. www.eurosurveillance.org/ViewArticle.aspx?ArticleId=18962.
MOTLOVÁ, J., BENEŠ, Č., KŘÍŽOVÁ P. Invazivní pneumokokové onemocnění v České republice v letech 2000–2008. Zprávy EM (SZÚ, Praha), 2009, 18, s. 203–209.
OBANDO, I., MUNOZ-ALMAGRO, C., ARROYO, LA., et al. Pediatric Parapneumonic empyema, Spain. Emerg Infect Dis, 2008, 14, p. 1390–1397.
RÜCKINGER, S., von KARIES, R., FIEDLER A., van der LINDEN, M. Association of serotype of Streptococcus pneumoniae with risk of severe and fatal outcome. Pediatr Infect Dis J, 2009, 28, p. 118–122.
STRALIN, K. Usefulness of aetilogical tests for guiding antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. Intl J Antimicrob Agents, 2008, 31, p. 3–11.
TZANAKAKI, G., MASTRANTONIO, P. Etiology of bacterial meningitis and resistence to antibiotics of causative pathogens in Europe and in the Mediterranean region. Intl J Antimicrob Agents, 2007, 29, p. 621–629.
YAO, KH., YANG YH. Streptococcus pneumonie diseases in Chinese children: Past, present and future. Vaccine, 2008, 29, p. 4425–4433.
WEXLER, ID., KNOLL, S., PICARD, E., et al. Clinical characteristic and outcome of complicated pneumococcal pneumonia in a pediatric population. Pediatr Pulmonol, 2006, 41, p. 726–734.
e-mail: vilma.maresova@bulovka.cz
**
Tab. 1 Faktory virulence Streptococcus pneumoniae
Kolonizace a migrace
povrchový protein adhezin vazba na epiteliální buňky
sekreční IgA proteáza přerušení sekrece IgA zprostředkované clearence
pneumolyzin pravděpodobně porucha ciliálních epiteliálních buněk
Destrukce tkáně
kyselina teichová aktivace alternativní cesty komplementu
fragmenty peptidoglykanu aktivace alternativní cesty komplementu
pneumolyzin aktivace klasické cesty komplementu
hydrogen peroxid poškození tkáně
fosfoforylcholin vazba fosfodiesterázu aktivujícího faktoru umožňující
vstup do hostitelské buňky
Zábrana fagocytózy
pouzdro antifagocytóza
pneumolyzin snížení fagocytózy
Tab. 3 Terapie pneumokokových infekcí podle diagnózy
1. V iniciální léčbě meningitidy
jsou lékem volby cefalosporiny III. generace (ceftriaxon v dávce 100 mg/kg/den v 1–2 dávkách,
cefotaxim 150–300 mg/kg/den rozděleně ve 3 dávkách). Po zjištění citlivosti lze podat krystalický
penicilin G ve vysokých dávkách. Dospělí: 50 kIU/kg každé 4 h nebo 24 MIU denně v 6 dílčích
dávkách po 4 h; dále 50 kIU/kg každých 6 h. Aplikuje se po dobu 10–14 dnů.
Alternativou je zejména u osob s přecitlivělostí k betalaktamům pro svůj dobrý průnik do CNS
a fokusů chloramfenikol v dávce 100–150 mg/kg/den i. v. Nedílnou součástí léčby je lokalizace
fokusů a jejich sanace.
2. Pneumokoková pneumonie
• kmen dobře citlivý k penicilinu: dospělí 2,4 MIU krystalického penicilinu denně ve 4–6 dílčích
dávkách po 4–6 h, novorozenci: 30 kIU/kg každých 12 h, děti starší 1 měsíce: 7,5–15 kIU/kg každé
4 h nebo 12,5–25 kIU/kg každých 6 h; aplikuje se po dobu 10–14 dnů
• kmen intermediárně citlivý k penicilinu: dospělí 8-12 MIU krystalického penicilinu denně
ve 4–6 dílčích dávkách po 4–6 h, novorozenci: až 50 kIU/kg každých 12 h, děti starší 1 měsíce:
25 kIU/kg každé 4 h nebo 50 kIU/kg každých 6 h; aplikuje se po dobu 2 týdnů
• nekomplikovaná pneumokoková pneumonie: prokain PNC dospělí 1,5 MIU (1,5 mil. j.), děti starší
3 let 25 kIU/kg (25 000 j./kg) každých 12 h po dobu 10 dnů
• nekomplikovaná pneumokoková pneumonie v ambulantní péči: amoxicilin 1–1,5 g každých 8 h,
děti 90 mg/kg a den ve 3 dávkách po 8 h po dobu 10 dnů
3. Otitis media suppurativa
amoxicilin 0,75–1,5 g každých 8 h, děti starší 1 měsíce 75–90 mg/kg/den ve 3 dílčích dávkách po 8 h
po dobu 7–10 dnů, nebo děti starší 3 let prokain PNC 25 kIU/kg (25 000 j./kg)
4. Sinusitis acuta
amoxicilin 0,75–1,5 g každých 8 h, děti starší 1 měsíce 75–90 mg/kg/den
ve 3 dílčích dávkách po 8 h po dobu 7–10 dnů
5. Primární pneumokoková peritonitida a bakteriémie
dospělí: 50 kIU/kg každé 4 h nebo 24 MIU denně v 6 dílčích dávkách po 4 h, děti starší jednoho
týdne 50 kIU/kg každých 6 h; aplikuje se po dobu 10–14 dnů
Tab. 2 Rizikové faktory vzniku invazívních pneumokokových infekcí
• invazívní vlastnosti pneumokokových sérotypů
• typově specifická humorální imunita
• virová respirační infekce
• věk pod 2 roky
• imunodeficience: – kongenitální či získaná deficience humorální – HIV infekce – defekt v komplementovém systému – vrozená nebo získaná splenická dysfunkce, splenektomie a srpkovitá anémie – malignita – nefrotický syndrom
Podle TAN, TQ., 1999
O autorovi| Doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc. Univerzita Karlova, 2. lékařská fakulta a Nemocnice Na Bulovce, I. infekční klinika Katedra infekčních nemocí IPVZ, Praha