Prof. MUDr. Terezie Pelikánová, DrSc.
Centrum diabetologie Institutu klinické a experimentální medicíny, Praha
Subkatedra diabetologie Institutu postgraduálního vzdělávání ve zdravotnictví, Praha
Klíčová slova
inzulínová rezistence • metabolický syndrom • esenciální hypertenze • dyslipidémie • ateroskleróza
Syndromem inzulínové rezistence (SIR) obvykle rozumíme soubor klinických projevů a biochemických odchylek, jež vznikají v souvislosti s poruchou účinku inzulínu v metabolismu glukózy a které zvyšují riziko rozvoje aterosklerózy(1–4). V literatuře se označuje také jako mnohočetný metabolický syndrom, syndrom X, Reavenův syndrom či Kaplanův „smrtící kvartet“. Mezi typické součásti syndromu patří inzulínová rezistence (IR), hyperinzulinémie, centrální obezita, esenciální hypertenze, některé typy dyslipoproteinémií, porucha glukózové homeostázy a diabetes mellitus 2. typu, hyperurikémie, poruchy hemokoaguace a endoteliální dysfunkce (Obr. 1). Syndrom se postupně rozrůstá o další biochemické a klinické projevy, jako je například ovariální hyperandrogenismus a hirsutismus, hyperhomocysteinémie nebo změny složení mastných kyselin v sérových a tkáňových lipidech. Uvedené klinické projevy se téměř pravidelně sdružují, avšak přítomnost všech odchylek není podmínkou pro vyslovení diagnózy SIR.
Ačkoli se SIR živě diskutuje v posledním desetiletí, nejde o pojem nový. Na sdružení obezity, diabetu a arteriální hypertenze se poukazovalo již před třiceti lety jako na kombinaci, která nápadně zhoršuje prognózu nemocných. Teprve začátkem 80. let však Modanová se svými spolupracovníky poprvé upozornila na centrální roli IR a hyperinzulinémie v etiopatogenezi syndromu(1) a tento koncept byl pak jasně zformulován Reavenem(2, 3). Klinický vý znam SIR spočívá v jeho roli při rozvoji aterosklerózy. Stále je předmětem živé diskuse, zda se na akceleraci aterosklerózy podílejí jednotlivé projevy SIR, či zda jde o přímý vliv inzulínu, ev. IR.
Základní pojmy
Účinek inzulínu a inzulínová rezistence
Inzulín má řadu účinků. Ovlivňuje metabolismus glukózy, lipidů, proteinů a nukleových kyselin, zasahuje do transportu minerálů a stopových prvků, podílí se na řízení diferenciace a růstu buněk a ovlivňuje apoptózu. Různorodost účinků inzulínu v cílových tkáních je zprostředkována komplikovaným celulárním signálním mechanismem inzulínu, který je v posledních deseti letech předmětem intenzívního výzkumu. Po vazbě inzulínu na specifický inzulínový receptor dochází k autofosforylaci tyrozinkinázy, která je součástí beta-podjednotky receptoru. Následuje kaskáda fosforylačně-defosforylačních reakcí, při níž je atakována řada intracelulárních proteinů, jejichž konečným cílem je například syntéza a aktivace enzymů metabolických drah nebo aktivace trans portérů glukózy(5). Klasickou cestu, která má dvě základní větve, zjednodušeně znázorňuje Obr. 2.
Inzulínovou rezistencí obecně rozumíme poruchu účinku inzulínu v cílové tkáni. Jde o stav, kdy normální koncentrace volného plazmatického inzu línu vyvolává sníženou metabolickou odpověď. Charakteristickým rysem klinického SIR je IR v metabolismu glukózy, s defektní signalizací postihující větev PI3-kinázy(6). Další účinky inzulínu, které jsou závislé na signalizaci vedoucí přes Ras komplex a MAP kinázu, nemusejí být postiženy. Vlivem kompenzatorní hyperinzulinémie mohou být dokonce zvýšeny. Manifestace jednotlivých součástí SIR je pravděpodobně výrazem kombinace dysregulace ostatních účinků inzulínu a genetické determinace.
Příčiny IR
Porucha vedoucí k IR může být lokalizována kdekoliv v kaskádě dějů, které zajišťují normální účinek inzulínu. Podkladem může být změna struktury a funkce inzulínového receptoru nebo defekt postreceptorových pochodů v cílových tkáních. Podle lokalizace defektu tak rozdělujeme IR na poruchy receptorové a poruchy postreceptorové, které jsou kvantitativně nesrovnatelně významnější. Prereceptorové poruchy nejsou IR v pravém slova smyslu, protože nepostihují cílovou tkáň, a termínem označujeme stav, kdy je snížený účinek inzulínu způsoben například přítomností abnormálního inzulínu v krvi nebo protilátkami proti inzulínu nebo inzulínovému receptoru(7).
Podle příčiny vzniku můžeme rozlišovat IR geneticky podmíněné (primární) a sekundární, které uvádí Tab. 1. Ačkoli je SIR onemocnění s pravděpodobně polygenní dědičností, genové mutace, které by hrály roli u většiny nemocných, zatím nebyly objeveny. Složitost problematiky je dána množstvím signálních a regulačních proteinů, jejichž strukturální nebo funkční změna by se mohla uplatňovat(8). Kromě studií testujících význam kandidátních genů při vzniku IR probíhají v současné době tři studie, které využívají přístup testování celého genomu ve vztahu k markerům IR: FUSION, IRAS Family Study a GENNID.
Sekundárních faktorů vedoucích k IR je známa celá řada(7). V přehledu je uvádí Tab. 1. Popis mechanismů, kterými indukují rezistenci, přesahuje rámec sdělení. V klinickém měřítku hraje roli přejídání a obezita, nevhodné složení stravy, malá fyzická aktivita, stres, kouření a některá farmaka.
Projevy SIR
Hyperinzulinémie
IR je provázena vyšší sekrecí inzulínu a kompenzatorní hyperinzulinémií, která je nutná pro udržení normální tolerance glukózy.
Dyslipoproteinémie
Poruchy metabolismu lipidů jsou nepochybnou součástí SIR(9). Kromě klasických projevů, jako je hypertriacylglycerolémie, snížení HDL-cholesterolu, zvýšení postprandiální lipémie a vzestupu koncentrací malých denzních LDL, je SIR provázen řadou dalších kvantitativních a kvalitativních odchylek v metabolismu lipoproteinů, které jsou shrnuty v Tab. 2
Zvýšení triacylglycerolů (TG) a změny metabolismu VLDL. Epidemiologické studie z posledních let potvrdily, že zvýšení TG v séru, zejména ve spojení s poklesem HDL-cholesterolu, je samostatným rizikovým faktorem ICHS(10). Asociace mezi IR a hypertriacylglycerolémií je nezávislá na distribuci tuku a pohlaví, kouření a příjmu saturovaných tuků. Zdá se, že právě vzestup TG je primární abnormitou a důsledkem IR, protože manipulace vedoucí ke snížení IR vedou zároveň k poklesu TG, naproti tomu farmakologické snížení nebo zvýšení TG nezmění míru IR. Příčinou hypertriacylglycerolémie je nadprodukce VLDL v játrech, vlivem zvýšené nabídky volných MK a jejich snížené clearance z plazmy při nedostatečné aktivaci lipoproteinové lipázy inzulínem(9). Zvýšení VLDL vysvětluje i vyšší hodnoty apoB100 nalézané při SIR. VLDL partikule při SIR jsou větší, obsahují více TG a označují se jako VLDL1. Při katabolismu VLDL1 vznikají malé denzní LDL (Obr. 3).
Snížení HDL-cholesterolu a změny složení HDL. HDL je heterogenní skupinou lipoproteinů, která se skládá z řady subpopulací lišících se svou funkcí (pre-b-HDL, HDL2a, 3a HDL3b, 3c, HDL2b). Antiaterogenní účinky mají zejména velké HDL2b, jež zachycují volný cholesterol z buněk a transportují jej do jater. Malé částice HDL3b a 3c jsou naopak nejvhodnějším povrchem, na němž dochází k esterifikaci cholesterolu, který je pak pomocí cholesterolester transfer proteinu (CETP) vracen do aterogenních částic VLDL a LDL.
Pokles HDL-cholesterolu při IR se obvykle vysvětluje zvýšením TG, které jsou urychleně směňovány za estery cholesterolu. Jejich vzájemná výměna je zprostředkovaná CETP, jehož aktivita je při IR zvýšena. Cholesterol se tak vrací do aterogenních částic VLDL a LDL. HDL, které jsou obohaceny o TG, jsou rychleji degradovány hepatální lipázou (HL). Navíc se při IR mění poměr jednotlivých subfrakcí; klesá zejména třída HDL2 a relativně roste počet malých HDL3 s vyšší aktivitou CETP.
Zvýšení malých denzních LDL. Jde o subfrakci LDL, kterou lze získat ultracentrifugací nebo gradientovou gelovou elek troforézou (LDL-III, typ B). Obsahují relativně větší množství apoB100. Jejich zvýšení je prokazatelně aterogenní(9). Jsou pomaleji katabolizovány prostřednictvím LDL- -receptorů, mají 10krát delší biologický poločas, více podléhají oxidativní modifikaci a glykosylaci a odbourávají se „scavengerovou cestou“ za vzniku aterosklerotického plátu. Vznik malých LDL závisí na hladině TG (Obr. 3). Jejich koncentrace se začíná zvyšovat již při triacylglycerolémii nad 1,5 mmol/l.
Vzestup postprandiální lipémie. Není v přímé souvislosti s IR, ale je pravděpodobně vázán na zvýšení TG. Zvýšení postprandiální lipémie je způsobeno endogenní nadprodukcí VLDL v játrech a projeví se při vzestupu lačných hladin TG v séru nad 1,7 mmol/l. Byla potvrzena nezávislá asociace mezi postprandiální lipémií a koronární aterosklerózou(11).
Zvýšení hladin volných mastných kyselin je logickým důsledkem IR v tukové tkáni, kde není inzulínem dostatečně blokována lipolýza v tukové tkáni. Vzestup MK pak akceleruje IR v kosterním svalu i v játrech(9).
Mezi další změny v metabolismu lipidů, které provázejí SIR, patří zvýšení oxidability LDL a posuny ve složení mastných kyselin v sérových a tkáňových lipidech. Jde o změny, které mohou hrát důležitou roli v aterogenezi. Zvýšený sklon LDL k oxidativní modifikaci při IR je dán vyšším zastoupením malých denzních LDL a přímým prooxidačním vlivem inzulínu. Změna spektra mastných kyselin ve fosfolipidech buněčných membrán je v přímém vztahu k účinku inzulínu a může se odrazit v řadě dalších buněčných funkcí, včetně ovlivnění exprese genů cestou vazby na intranukleární receptory(12).
Esenciální hypertenze
Koincidence ve výskytu IR a esenciální arteriální hypertenze svědčí pro jejich příčinnou souvislost. IR je nalézána asi u poloviny štíhlých nemocných s esenciální hypertenzí a její výskyt je pravidlem u obézních hypertoniků s diabetem 2. typu. Protože IR obvykle neprovází sekundární hypertenzi a snížení krevního tlaku léčebnými prostředky nemusí být provázeno poklesem IR, zdá se, že primární odchylkou je IR(13).
Mechanismy, prostřednictvím nichž se může IR uplatnit při rozvoji hypertenze, zahrnují pestrou mozaiku změn souvisejících s přímým účinkem inzulínu nebo ovlivněním dalších mediátorů s trofickými a vazoaktivními účinky.
Uplatňuje se:
Ovlivnění metabolismu vody a minerálů, vedoucí k retenci vody a sodíku v ledvinách. Inzulín stimuluje reabsorpci sodíku a v distálním tubulu a vede k vazodilataci vas afferens.
Porucha transportu iontů buněčnými membránami. Inzulín zvyšuje aktivitu NA+/K+ ATPázy (při IR je její aktivita snížena), Na+/H+ pumpy a mění transport vápníku a magnézia. Zvýšení koncentrace intracelulárního kalcia a změna poměru Ca/Mg při IR významně ovlivňují vnímavost cévní stěny na presorické podněty.
Zvýšená pohotovost cév k vazokonstrikci a porucha vazodilatačních mechanismů. V akutním pokusu má inzulín vazodilatační efekt zprostředkovaný produkcí kysličníku dusnatého (NO) endotelem. IR je provázena endoteliální dysfunkcí, jejímž projevem je snížená schopnost syntézy NO, a tudíž i snížená vazodilatační potence. Roli může hrát snížená produkce dalších mediátorů s vazodilatačním účinkem jako kalikreinkininový systém či prosta glandiny. Na zvýšené pohotovosti k vazokonstrikci při SIR se může podílet zvýšení syntézy endotelinu a aktivace renin-angiotenzinového systému.
Trofické účinky inzulínu a stimulace růstových faktorů cévní stěny.
Aktivace sympatiku inzulínem. Vede ke zvýšení periferní cévní rezistence, zvýšení srdečního výdeje, urychlení srdeční frekvence a zvýšení kontraktility myokardu.
Porucha glukózové homeostázy a diabetes mellitus 2. typu
Inzulínová rezistence je zpočátku kompenzována zvýšenou sekrecí inzulínu. Porucha glukózové homeostázy se projeví, pokud se v průběhu choroby přidruží prohlubující se defekt v sekreci inzulínu. Klinický obraz stupně glukózové intolerance pak odpovídá závažnosti sekreční poruchy (Obr. 4). Typická je porucha sekreční odpovědi na stimulaci glukózou, kdy nacházíme absenci časné fáze sekrece inzulínu a opožděný vzestup s přetrvávající hyperinzulinémií po jídle(3, 4, 14). Příčiny prohlubující se sekreční poruchy mohou být shodné s příčinami IR. Porucha inzulínového signálního mechanismu je totiž univerzální pro všechny buňky, tj. uplatňuje se nejen v typicky inzulínsenzitivních buňkách, jako je sval, tuk nebo játra, ale postihuje i buňky Langerhansových ostrůvků.
Centrální obezita
Zmnožení a hypertrofie viscerální bílé tukové tkáně s klinickým obrazem androidního typu obezity je považováno za klasickou součást SIR(3, 4,15). Obezita je jedním z nejdůležitějších faktorů, které indukují vznik sekundární IR. Kromě nadbytku volných mastných kyselin v portální krvi se na jejím vzniku může podílet vlastní endokrinní aktivita tukové tkáně (TNF-a, adipsin, ACRP30/ADIPQ, leptin). Primární porucha v adipocytech může vést k obezitě i k IR ve svalu. Na druhou stranu se SIR manifestuje i u štíhlých jedinců a přítomnost IR je ochranným faktorem, který brání pokračujícím hmotnostním přírůstkům.
Hyperurikémie
Zvýšení sérové koncentrace kyseliny močové je běžnou biochemickou abnormitou, kterou nacházíme u osob s inzulínorezistencí(3, 4, 16). Souvisí se sníženou clearance kyseliny močové v ledvinách při IR. Zajímavé je zjištění, že nejvyšší hladiny a nejtěsnější asociace jsou patrné u osob s normální tolerancí glukózy či pouhou poruchou glukózové homeostázy, u manifestního diabetu se obvykle hladina kyseliny močové v séru normalizuje. Hyperurikémie může být provázena klinickou symptomatologií, jako je dnavá artropatie nebo dnavá ledvina. Nelze vyloučit, že její role při SIR je ochranná. Kyselina močová se uplatňuje fyziologicky jako látka s antioxidačními účinky, která by mohla hrát protektivní roli při oxidačním stresu, který SIR provází.
Porucha hemokoagulace
SIR je stavem se zvýšenou pohotovostí k tvorbě trombů. Podílí se na něm zvýšená agregabilita destiček, endoteliální dysfunkce provázená změnou produkce působků s vazoaktivními účinky, a konečně porucha fibrinolýzy, která je provázena zvýšenými hladinami fibrinogenu. Příčinou defektu fibrinolýzy jsou zvýšené hladiny inhibitoru tkáňového aktivátoru plazminogenu 1 (plaz minogen aktivátor inhibitor 1, PAI 1), který je v přímé souvislosti s IR, hyperinzulinémií a hypertriacylglycerolémií(3, 4, 17).
Další projevy SIR
Někteří autoři řadí k SIR také mikroalbumin urii, která je výrazem endoteliální dysfunkce při SIR a u nemocných s diabetem 2. ty pu zvyšuje riziko kardiovaskulární mortality. Mikroalbuminurii v tomto případě nepovažujeme za projev incipientní nefropatie, ale je výrazem generalizované dysfunkce endotelu. O endoteliální dysfunkci jsme se zmiňovali také v souvislosti s esenciální arteriální hypertenzí a zvýšenou pohotovostí ke tvorbě trombů. Uplatňovat se může řada látek charakteru cytokinů a interleukinů, jejichž produkce může být v souvislosti IR změněna. Diskutovanou odchylkou s proaterogenními důsledky je hyperhomocysteinémie, a konečně je k projevům SIR řazen ovariální hyper androgenismus a hirsutismus(3, 4).
Kardiovaskulární (KV) onemocnění
Klinické a biochemické projevy SIR zvyšují riziko rozvoje aterosklerózy(3, 4, 18). Existuje řada epidemiologických nálezů, které dokládají rizikovost jednotlivých složek SIR ve vztahu ke KV a které jsou uvedeny výše. Pro některé projevy jsou dokonce k dispozici intervenční studie dokládající oprávněnost agresívní terapie dané abnormity v redukci progrese aterosklerózy a KV mortality u osob s diabetem 2. typu nebo osob se zvýšeným KV rizikem, které mohou posloužit jako model SIR. Platí to například o léčbě dyslipoproteinémie(19–21) a léčbě hypertenze(22–25). Hraniční efekt má intenzívní kontrola krevního cukru(26). Nepochybná je i oprávněnost antiagregační terapie u nemocných s vysokým rizikem, mezi něž nemocní se SIR patří(22), a konečně i ovlivnění endoteliální dysfunkce. V loňském roce byla publikována studie HOPE(23) a MICRO-HOPE(24), z nichž vyplývá, že podávání inhibitoru ACE ramiprilu nezávisle na snížení krevního tlaku významně snížilo KV mortalitu u rizikových nemocných a nemocných s diabetem.
Jaká je přímá role IR a inzulínu v akceleraci aterosklerózy? V literatuře existuje řada rozporných údajů o úloze IR, pokud je hodnocena v epidemiologických studiích pomocí hyperinzulinémie, stejně tak rozporuplná jsou experimentální data(3, 4). V roce 1999 byla skupinou Insulin Resistance Atherosclerosis Study Group publikována zásadní epidemiologická studie, která však jednoznačně prokázala vztah mezi IR měřenou přímou metodou a aterosklerózou krčních tepen(27). Zatím však chybí intervenční studie, které by potvrdily, že snížení inzulínové rezistence povede zároveň ke snížení KV mortality. V současné době jsou v běhu dvě studie s tímto zaměřením u nemocných s diabetem 2. typu: ADOPT a DIRECT.
Diagnostika osob se SIR
Frekvence SIR se v běžné nediabetické populaci pohybuje kolem 25–30 %(3, 4).
Diagnózu spolehlivě stanovíme na základě současné přítomnosti dvou a více výše uvedených klinických a laboratorních ab normit. Přítomnost všech není podmínkou.
Na diagnózu myslíme u všech nemocných s esenciální hypertenzí, centrální obezitou bez ohledu na přítomnost diabetu či poruchy glukózové homeostázy a u osob s KV onemocněním. Laboratorně pro IR svědčí zvýšené hladiny krevního cukru, zvýšené hladiny TG a nízký HDL-cholesterol v séru, ev. nález hyperurikémie. Pokud jde o diabetika léčeného inzulínem, pak pro poruchu v účinku inzulínu svědčí celková denní dávka inzulínu větší než 40 j. Pro klinické účely je uvedená diagnostika plně dostačující.
Přesněji lze míru IR odhadnout nepřímo z hladin imunoreaktivního inzulínu (IRI) nalačno a po zátěži glukózou. Nalačno by hodnoty IRI neměly přesáhnout 15 mU/ a po zátěži 75 g glukózy hodnoty 60 mU/l. K přímé kvantifikaci IR je možné užít různé in vitro a in vivo metody (inzulínový supresní test, intravenózní glukózový toleranční test s častým odběrem krevních vzorků hodnocený minimálním modelem, hyperinzulínový euglykemický clamp, hyperglykemický clamp, CIGMA), které jsou technicky i časově značně náročné, a proto nemají místo v klinické praxi. Jejich užití je vyhrazeno výzkumným účelům.
Léčba osob se SIR
Cílem léčby nemocných se SIR je prevence kardiovaskulárních komplikací, diabetu a mikrovaskulárních komplikací.
Ovlivnění IR
Léčbu zahajujeme vždy pokusem o ovlivnění IR a jejích projevů změnou životního stylu, která zahrnuje dietní opatření a zvýšení fyzické aktivity.
U nemocných s nadváhou a obezitou je základním léčebným prostředkem restrikce energetického příjmu. Redukční dieta musí být bezpodmí nečně spojena s behaviorální terapií, která navozuje trvalou změnu stravova cích návyků (chování), výběru potravin a zvýšení fyzické aktivi ty. Pokud nelze dosáhnout redukce hmotnosti komplexní léčbou, přistupujeme k farmakoterapii (orlistat, sibutramin) nebo u obezit s BMI nad 35 kg/m2 zvažujeme chirurgickou léčbu. Nezbytnou součástí změny životního stylu je zanechání kouření, které přímo zvyšuje IR a zároveň je nezávislým rizikovým faktorem KV mortality.
IR klesá také v souvislosti se zlepšením kompenzace diabetu nezávisle na volbě hypoglykemizujícího prostředku.
V posledních letech se objevila farmaka z řady thiazolidindionů (glitazony), která aktivují jaderné receptory PPAR gama a přímo snižují IR. Vzhledem k tomu, že zatím nejsou k dispozici data, která by potvrdila účinnost podávání glitazonů osobám se SIR z hlediska prevence diabetu nebo KV mortality, jsou tyto látky zatím rezervovány pouze pro nemocné s diabetem jako perorální antidiabetika zlepšující kompenzaci cukrovky.
Ovlivnění projevů IR
Z pohledu primární i sekundární prevence KV komplikací patří tito nemocní automaticky do skupiny s vysokým rizikem. K dosažení žádoucích hodnot projevů SIR, které jsou zároveň rizikovými faktory, je nutná agresívní intervence zahrnující režimová opatření a časné zahájení farmakoterapie. Komplexní léčba by měla vést k dosažení bezpečných hodnot krevního tlaku, krevních lipidů, hladin krevního cukru a hmotnosti. Cílové hodnoty, které vycházejí ze společných doporučení českých odborných společností,(28) udává Tab. 3.
Krevní tlak. Pozitivní vliv snížení krevního tlaku na KV mortalitu byl jednoznačně prokázán. Pokud nelze dosáhnout cílových hodnot (130/85 mmHg) režimovými opatřeními, k nimž patří i omezení přívodu NaCl, přistupujeme k farmakoterapii.
Výhodné postavení mají u osob se SIR inhibitory ACE, protože zlepšují účinek inzulínu. Jejich podávání snižuje KV mortalitu u nemocných s projevy ICHS nebo s diabetem a nejméně jedním dalším rizikovým faktorem (což je skupina odpovídající SIR) dokonce nezávisle na snížení krevního tlaku(23, 24). Lékem volby jsou inhibitory ACE také u nemocných s dysfunkcí levé komory a u diabetiků s nefropatií. V sekundární prevenci u nemocných po infarktu myokardu zůstávají lékem volby b-blokátory a u ne mocných s anginou pectoris b-blokátory nebo inhibitory kalciového kanálu.
Krevní lipidy. Nutnost agresívní farmakoterapie při selhání režimových opatření je plně opodstatněná(19–21). Vzhledem k typu lipidového spektra při SIR je u většiny nemocných se SIR na místě podávání fibrátů(19, 20), při zvýšení LDL-cholesterolu podávání statinů(21) či kombinace farmak.
Glykémie. Epidemiologické studie prokazují vztah mezi rizikem KV mortality a hladinami krevního cukru, a to nejen k hodnotám glykémie nalačno a glykovanému hemoglobinu, ale zejména k hladině glykémie postprandiální(29). Ačkoli v intervenční studii byl efekt na KV mortalitu a redukci infarktu myokardu pouze hraniční(26), je vzhledem k jasnému efektu na redukci mikrovaskulárních komplikací snaha o dosažení cílových hodnot plně oprávněná. Z hlediska použití jednotlivých typů perorálních antidiabetik (PAD) a inzulínu je jejich postavení vzhledem ke KV komplikacím shodné(26) a jejich výběr řídíme na základě klinických zkušeností a efektu například na hmotnost pacienta. Podávání PAD ani inzulínu není indikováno u nemocných se SIR a poruchou glukózové tolerance, protože zatím nebyly ukončeny studie, které by prokázaly jejich event. význam v prevenci diabetu nebo v prevenci KV mortality u těchto nemocných.
Antiagregační léčba. Podávání malých dávek kyseliny acetylsalicylové (75–150 mg) je plně oprávněno u všech pacientů v rámci sekundární prevence a podle novějších údajů také v primární prevenci u nemocných vysokým rizikem, mezi něž SIR nepochybně patří, za předpokladu nepřítomnosti kontraindikace. Jde například o nemocné s klinicky manifestním diabetem nebo hypertenzí a dalším RF(22, 30).
Endoteliální dysfunkce. U osob se SIR a mikroalbuminurií (s diabetem i bez diabetu) je indikováno podávání inhibitorů ACE, přestože hodnoty krevního tlaku jsou v normálním rozmezí(23, 24).
Edukace. Je zcela nezbytnou součástí léčby a zapojuje nemocného do léčebného procesu.
Závěr
SIR je onemocnění s vysokou prevalencí, které zvyšuje riziko kardiovaskulární morbidity a mortality. Vzhledem k tomu, že nemocní bývají zcela bez subjektivních obtíží, unikají velmi často sledování, ačkoliv vyžadují intenzívní edukaci a agresívní léčebné přístupy. Dalším praktickým problémem je omezení možnosti preskripce všech farmak nutných ke komplexní léčbě v rámci některých odborností, a konečně cena farmakoterapie, která bývá limitující při závaznosti lékového paušálu. Ideálně by screening měli provádět praktičtí lékaři v rámci pravidelných prohlídek u osob s rizikem (při přítomnosti 1 RF provádět 1krát za rok kontroly ostatních RF). Další sledování a léčba by měla být v rukou jednoho zkušeného lékaře, který se orientuje v problematice. Nezáleží na tom, zda tímto lékařem bude praktický lékař, diabetolog, internista nebo kardiolog. Pokud je potřeba konzultace odborníka (například léčbu vede diabetolog a je nutné řešit ICHS), je zcela nezbytná vzájemná komunikace mezi lékaři. Zcela nevhodným modelem, který však mnohdy vyžadují sami pacienti, je případ, kdy nemocný pravidelně navštěvuje praktického lékaře nebo internistu, který upravuje antihypertenzíva, kardiologa, který sleduje hypolipidemickou léčbu a „srdce“, diabetologa, který předpisuje PAD či inzulín a – protože se objeví mikroalbuminurie – octne se nemocný rovněž v péči nefrologa. Počet ošetřujících lékařů tak s přibývajícími komplikacemi roste geometrickou řadou.
Literatura
1. MODAN, M., HALKIN, H., ALMOG, S. et al. Hyperinsulinemia: a link between hypertension, obesity and glucose intolerance. J Clin Invest, 1985, 75, p. 809–817.
2. REAVEN, GM. Banting lecture 1988. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, p. 1595–1607.
3. Reaven, G. Syndrome X: 10 years after. Drugs, 1999, 58 (Suppl. 1), p. 19–20.
4. Ferrannini, E. Hyperinsulinemia and insulin resistance. In LEROITH, D., TAYLOR, SI., OLEFSKY, JM. (Eds), Diabetes mellitus. A fundamental and clinical text. 2nd ed. Lippincot Williams & Wilkins, PA USA, 2000, p. 991–999.
5. PESSIN, JE., SALTIEL, AR. Signalling pathways in insulin action: molecular targets of insulin resistance. J Clin Invest, 2000, 106, p. 165–170.
6. SHULMAN, GI. Cellular mechanisms of insulin resistance. J Clin Invest, 2000, 106, p. 171–176.
7. PELIKÁNOVÁ, T. Účinek inzulinu. In BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. (Eds), Praktická diabetologie, 2. vydání, Praha : Maxdorf, 2000, s. 32–38.
8. BENDLOVÁ, B., MAZURA, I., VČELÁK, J., a spol. Non-insulin-dependentní diabetes mellitus – strategie a problémy genetického výzkumu. Vnitřní lékařství, 1996, 42, s. 761–766.
9. CHAIT, A., BRUNZELL, JD. Diabetes mellitus, lipids and atherosclerosis. In LEROITH, D., TAYLOR, SI., OLEFSKY, JM. (Eds), Diabetes mellitus. A fundamental and clinical text. 2nd ed., USA : Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 934–943.
10. HOKANSON, JE., AUSTIN, MA. Plasma triglyceride level as a risk factor for cardiovascular disease independent of high density lipoprotein level: a meta analysis of population based prospective studies. J Cardiovasc Risk, 1996, 3, p. 213–219.
11. PATCH, JR., MIESENBOCK, G., HOPFER WIESER, et al. Relation of triglyceride metabolism and coronary artery disease. Studies in the postprandial state. Arterio scler Thromb, 1992, 12, p. 1336–1345.
12. CLARKE, SD., JUMP, DB. Dietary polyunsaturated fatty acid regulation of gene transcription. Ann Rev Nutr, 1994, 14, p. 83–98.
13. STERN, N., TUCK, ML. Pathogenesis of hypertension in diabetes mellitus. In LEROITH, D., TAYLOR, SI., OLEFSKY, JM. (Eds), Diabetes mellitus. A fundamental and clinical text. 2nd ed., USA : Lippincott Williams & Wilkins, 2000, p. 943–957.
14. PELIKÁNOVÁ, T. Patogeneze a průběh diabetu 2. typu. In BARTOŠ, V., PELIKÁNOVÁ, T. (Eds), Praktická diabetologie. 2. vydání, Praha : Maxdorf, 2000, s. 63–72.
15. SVAČINA, Š. Obezita a diabetes. Praha : Maxdorf, 2000, s. 307.
16. FACCHINI, F., CHEN, YDI., HOLLENBECK, CB., REAVEN, G. Relationship between resistance to insulin-mediated glucose uptake, urinary uric acid clearance, and plasma uric acid concentrations. JAMA, 1991, 266, p. 3008–3011.
17. FESTA, A., D’AGOSTINO, R., MYKKANEN, L., et al. Relative contribution of insulin and its precursors to fibrinogen and PAI-1 in a large population with different sates of glucose tolerance. The insulin resistance atherosclerosis Study (IRAS). Arterioscler Thromb Vasc Biol, 1999, 19, p. 562–568.
18. GINSBERG, HN. Insulin resistance and cardiovascular disease. J Clin Invest, 2000, 106, p. 453–458.
19. STEINER, G. Lipid intervention trials in diabetes. Diabetes Care, 2000, 23 (Suppl. 2), p. 49–53.
20. DAIS: Effect of fenofibrate on progression of coronary-artery disease in type 2 diabetes: the Diabetes Atherosclerosis Intervention Study, a randomised study. Lancet, 2001, 357, p. 905–910.
21. RUBINS, HB., ROBINS, SJ., COLLINS, D., et al. Gembrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high-density lipoprotein cholesterol: Veterans Affairs High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial Study Group. N Engl J Med, 1999, 341, p. 410–418.
22. HANSSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, SG., et al. for the HOT Study Group: Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the hypertension optimal treatment (HOT) randomized trial. Lancet, 1998, 351, p. 1755–1762.
23. HOPE. THE HEARTH OUTCOMMES PRE VEN TION STUDY INVESTIGATORS. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor, ramipril, on death from cardiovascular causes, myocardial infartion, and stroke in high risk patients. N Engl J Med, 2000, 342, p. 145–153.
24. MICRO-HOPE. HEARTH OUTCOMES PREVEN TION EVALUATION INVESTIGATORS. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet, 2000, 335, p. 253–259.
25. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP: Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. BMJ, 1998, 317, p. 703–713.
26. UK PROSPECTIVE DIABETES STUDY (UKPDS) GROUP: Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet, 1998, 352, p. 837–853.
27. HOWARD, G., O LEARYŁ DH., ZACCARO, et. al. for the IRAS Investigators: Insulin sensitivity and atherosclerosis. Circulation, 1996, 93, p. 1809–1817.
28. SPOLEČNÉ DOPORUČENÍ ČESKÝCH ODBOR NÝCH SPOLEČNOSTÍ: Prevence ischemické choroby srdeční v dospělém věku. Vnitřní lékařství, 2000, 46, (Suppl. 1), s. 14–22.
29. PELIKÁNOVÁ, T. Ischemická choroba srdeční u nemocných s diabetem 2. typu. Je hyperglykémie samostatným rizikovým faktorem? DMEV, 1999, 2, č. 4, s. 161–169.
30. AMERICAN DIABETES ASSOCIATION: Aspirin therapy in diabetes. Diabetes Care, 2000, 23 (Suppl. 1), p. S61–S62.
e-mail: terezie. pelikanova@medicon.cz