Pacientka byla vzhledem k diagnóze léčena velkoobjemovými výměnnými plazmaferézami a kombinovanou imunosupresivní léčbou kortikoidy, intravenózními imunoglobuliny a pulsním cyklofosfamidem s velmi dobrým terapeutickým efektem.
V rámci diskuse rozebíráme diferenciální diagnostiku závažných hemolytických stavů s trombocytopenií a renálním poškozením. Diferenciálně diagnosticky připadá v úvahu trombotická trombocytopenická purpura, hemolyticko-uremický syndrom, katastrofický antifosfolipidový syndrom či vaskulitida mozku při autoimunitním onemocnění, jako je například systémový lupus erythematodes.
Klíčová slova
systémový lupus erythematodes • mikroangiopatická hemolytická anémie • trombotická trombocytopenická purpura • hemolyticko-uremický syndrom • výměnná plazmaferéza • intravaskulární hemolýza • cyklofosfamid
Popis případu
Systémový lupus erythematodes (SLE) byl u naší pacientky diagnostikován ve 20 letech podle ARA kritérií (viz Tab. 1) -typický motýlovitý exantém v obličeji, fotosenzitivita, artritida drobných kloubů rukou, imunulogicky byla opakovaně prokázána pozitivita antinukleárních protilátek granulárního typu a anti-ds DNA protilátek. V úvodu onemocnění dominovalo kožní postižení a nemocná byla léčena glukokortikoidy (prednizon 20 mg/den) a antimalarikem (Plaquenil 200 mg/den). Šest měsíců před přijetím na naši kliniku, tedy cca 5 let po stanovení diagnózy SLE, došlo k progresi kožních lézí na předloktích, dlaních a ploskách (Obr. 1), nově se objevily afty v ústech. Pacientka měla subfebrilie, opakovaně byla zachycena trombocytopenie s hodnotami krevních destiček 40-60x 109/l.
Byly vyšetřeny antifosfolipidové protilátky typu lupus antikoagulans a protilátky proti beta2-mikroglobulinu, které byly opakovaně negativní. Byla potvrzena přítomnost antinukleárních protilátek ANA, titr 1 : 640, granulárního typu imunofluorescence, dále byly zjištěny silně pozitivní autoprotilátky anti-ds DNA, pozitivní anti-Sm a anti-U1-RNP. Vzhledem k obrazu klinicky aktivního SLE při přijetí jsme zvýšili dávku glukokortikoidu (prednizon 40 mg/den) a s ohledem na kožní nález byla nasazena imunosuprese cyklosporinem (Sandimun Neoral) v dávce 3 mg/kg/den.
Čtvrtý den od přijetí došlo k opětovnému vzestupu teploty na 38°. Z tohoto důvodu byl empiricky, vzhledem k imunokopromitovanosti pacientky a podezření na lokální infekt v oblasti plosek dolních končetin, nasazen cefuroxim. Přes kombinovanou imunosupresivní terapii došlo k progresi exkoriací kůže v oblasti plosek s tvorbou krust v oblasti krku a dekoltu. Laboratorně přetrvávala trombocytopenie bez průkazu intravaskulární hemolýzy. Lokální kožní nález byl dermatologem hodnocen jako kombinace alergie na podané ATB a aktivity základního onemocnění, bylo doporučeno pokračovat v kortikoterapii (celkově a lokálně topickým steroidem) a pokračovala terapie cyklosporinem v dávce 3 mg/kg/den. Zajímavá byla skutečnost, že i přes takto vedenou imunosupresi došlo k progresi kožního nálezu a nově se objevily laboratorní známky intravaskulární hemolýzy a zhoršení renálních parametrů, které byly vstupně zcela v normě.
Osmnáctý den hospitalizace prodělala pacientka opakovaně epileptický záchvat typu grand mal, bylo provedeno akutní CT vyšetření mozku s nálezem mnohočetných hypodenzních ložisek - infratentoriálně, supratentoriálně, vpravo v kmeni, vlevo okcipitálně (nález byl ovšem hrubě orientační vzhledem k pohybovým artefaktům). Dále byla doplněna lumbální punkce s negativním nálezem stran neuroinfekce či krvácení. Laboratorně byla zjištěna výrazná intravaskulární hemolýza a v periferním krevním obrazu byly nově prokázány schistocyty. Klinicky se u pacientky vyskytovaly projevy krvácivé diatézy, febrilie 38° a nově byla zaznamenána změna psychického stavu ve smyslu dezorientace. Celkový stav byl hodnocen jako trombotická trombocytopenická purpura s mikroangiopatickou hemolytickou anémií.
V léčbě jsme navýšili dávku glukokortikoidů (Solumedrol i. v. 500 mg/den), tentýž den byla provedena terapeutická výměnná plazmaferéza, po které promptně regredoval neurologický nález, ale přetrvávala výrazná intravaskulární hemolýza a těžká trombocytopenie. Provedení celkově 5 výměnných plazmaferéz v pěti dnech vedlo k normalizaci stavu vědomí, ale nevedlo k zástavě intravaskulární hemolýzy a stabilizaci hodnoty krevních destiček.
Vzhledem k nálezu slabě reagujících antitrombocytárních protilátek a silně pozitivních antigranulocytárních protilátek a pozitivitě Coombsova testu s nálezem senzibilizace erytrocytů IgG protilátkou jsme za účelem potlačení intravaskulární hemolýzy navýšili imunosupresivní léčbu. Byly podány intravenózní imunoglobuliny v dávce 2 g/kg a cyklofosfamid v dávce 1110 mg i. v., následně s odstupem 14 dnů podán II. puls cyklofosfamidu v dávce 750 mg i. v.
Klinický stav pacientky se stabilizoval, došlo k zástavě intravaskulární hemolýzy a normalizaci počtu trombocytů a renálních funkcí. Kožní nález zvolna regredoval (Obr. 2). Dvacátý třetí den od vzniku neurologické symptomatologie bylo doplněno NMR vyšetření mozku s nálezem mnohočetných ložisek v oblasti bílé hmoty mozkové charakteru gliózy a odpovídající nejspíše postischemickým změnám.
Ve stabilním stavu s uspokojivými laboratorními parametry byla pacientka propuštěna třicátý druhý den od ataky trombotické trombocytopenické purpury (TTP) do ambulantní péče. Při kontrole s odstupem 3 měsíců od propuštění byl laboratorní nález v krevním obrazu i biochemické vyšetření v normě a výrazně regredoval kožní nález (Obr. 3). Vývoj nálezu v krevním obrazu a biochemická vyšetření jsou znázorněna na Obr. 4A, B.
V současné době je pacientka rok po atace v uspokojivém stavu na malé dávce glukokortikoidu (prednizon 5 mg/den) a azathioprinu (Imuran 50 mg/den).
Diskuse
Systémový lupus erythematodes představuje komplexní autoimunitní onemocnění s postižením krvetvorby, ledvin, kůže, srdce, plic, kloubů nebo mozku. Anémie se vyskytuje asi u 57-78 % nemocných se SLE. Nejčastějším nálezem je anémie chronických onemocnění, kde se uplatňuje přímý vliv zánětlivých mediátorů na krvetvorbu, v etiopatogenezi je významné i absolutní či relativní snížení hladiny erytropoetinu. Vzácnější příčinou anémií jsou imunitně způsobené anémie, například autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) s přítomností tepelných či chladových autoprotilátek, které jsou charakterizovány pozitivitou Coombsova testu. Ve výčtu příčin anémie nelze opomenout anémii způsobenou nežádoucími účinky podávaných léků.
Mikroangiopatická hemolytická anémie (MAHA) představuje vzácné, ale velmi závažné komplikující onemocnění u pacientů se SLE. MAHA je nalézána v rámci ataky trombotické trombocytopenické purpury (TTP). TTP je charakterizována kombinací pentády příznaků: teplota, neurologické postižení, mikroangiopatická hemolytická anémie, akutní renální insuficience, konsumpční trombocytopenie. Mortalita neléčených pacientů je cca 90 %. Při rozvoji onemocnění dochází k tvorbě trombů v místech poškozeného endotelu, tedy v terminálních arteriolách a kapilárách, s následnou konsumpcí trombocytů a sekundární ischémií tkání. V patogenezi onemocnění hraje významnou roli poškození endotelu a dále přítomnost velkých multimerů von Willebrandova faktoru, které jsou za normálních okolností štěpeny metaloproteinázou (ADAMST 13).
Příčina TTP může být vrozená, ale často jde o sekundární stav při jiném onemocnění, například při infekcích, v těhotenství, u nádorových onemocnění, po některých lécích (cyklosporin, mitomycin C, tiklopidin, takrolimus), po alogenní transplantaci kostní dřeně nebo při systémových onemocněních pojiva. Fulminantně probíhající TTP a SLE mají obdobné klinické příznaky, jako jsou teplota, postižení CNS, renální postižení a hemolytická anémie, avšak přítomnost mikroangiopatické hemolytické anémie se schistocyty významně podporuje diagnózu TTP.
Zjištění, zda se jedná o ataku aktivity SLE či TTP, je důležité vzhledem k možnostem léčby, kdy lékem volby u ataky TTP je provedení výměnné plazmaferézy, standardním náhradním roztokem je čerstvá mražená plazma, dále je doporučováno podání glukokortikoidů.(1) Při nedostatečném efektu základní léčby je doporučována imunosupresivní terapie (vinkristin, cyklofosfamid, rituximab), zatímco v případě aktivity SLE je lékem prvé volby intenzívní imunosuprese.(2) Dalším syndromem s obdobnými symptomy je katastrofický antifosfolipidový syndrom.
Pro vznik a rozvoj katastrofického antifosfolipidového syndromu jsou charakteristické kožní projevy typické pro toto onemocnění, tedy livedo reticularis, a přítomnost antifosfolipidových protilátek typu lupus antikoagulans či protilátek proti beta2-mikroglobulinu.(3) Hemolytickouremický syndrom patří k mikroangiopatickým hemolytickým syndromům, pro které je typická střevní infekce v úvodu onemocnění a známky renálního postižení v časných fázích.(4) Diskutovaná je také otázka podání cyklosporinu v léčbě systémových onemocnění pojiva jako možného etiopatogenetického spouštěcího mechanismu rozvoje TTP.
V souvislosti s primárním poškozením endotelu je doporučováno stanovení hladiny VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor). U pacientky popisované v případu byla ELISA metodikou stanovena hladina VEGF 165 pg/l, v našem souboru zdravých jedinců byl stanoven medián hodnot souboru 54 pg/l, průměr hodnot souboru 85 pg/l při 95% confidental interval souboru 49-120 pg/l.
U naší nemocné jsme diferenciálně diagnosticky zvažovali několik onemocnění s možným fulminantním průběhem (Tab. 2). Ataka vznikla při několik měsíců progredujícím kožně-kloubním nálezu a k rozvoji mohla přispět i některá medikace (cyklosporin, antibiotika). Pacientka měla nález schistocytů v periferním krevním nátěru, ale také silně pozitivní antigranulocytární a slabě reagující antitrombocytární protilátky a pozitivní přímý Coombsův test. K promptnímu ústupu kvalitativní poruchy vědomí došlo po zahájení velkoobjemových výměnných plazmaferéz, ale intravaskulární hemolýzu a trombocytopenii stabilizovala až kombinace podání cyklofosfamidu a imunoglobulinů. Vzhledem k přítomnosti v podstatě všech složek pentády typické pro TTP byl stav nemocné hodnocen jako akutní ataka TTP. Byly přítomny hemolytická anémie, trombocytopenie, neurologické projevy, renální selhávání, schistocyty v periferním krevním nátěru, vysoká hladina LDH a febrilie.
Běžně akceptovaným přístupem je zahájit léčbu standardními postupy v přítomnosti trombocytopenie, MAHA a nepřítomnosti jiných onemocnění, která mohou být doprovázena těmito laboratorními známkami. Bylo zjištěno, že prodleva v zahájení léčby TTP výměnnými plazmaferézami často způsobuje rozvoj renálního selhání. Rovněž podání glukokortikoidů ve vysokých dávkách vedlo k lepším výsledkům zejména u nemocných s mírnou formou TTP bez neurologických příznaků, v případě nemocných se SLE a s rozvojem TTP lze využít imunosuprese pomocí alkylačních cytostatik.(5)
Nález mikroangiopatické hemolytické anémie v kombinaci s trombocytopenií splňující kritéria TTP je obecně vzácným nálezem u pacientů se SLE. V posledních 2 letech byla diagnóza TPP při SLE na Interní hematoonkologické klinice FN Brno stanovena celkem u 3 pacientů, což dokumentuje nutnost pomýšlet na tuto velmi závažnou komplikaci základního onemocnění.(6)
Závěr
Diferenciální diagnostika hemolytických syndromů vyskytujících se často v kombinaci se selháváním životně důležitých orgánů je někdy složitý rozhodovací proces, podle kterého volíme strategii léčby. Tyto hemolytické syndromy, často TTP, vyžadují neodkladné nasazení intenzívní léčby vzhledem k akutnímu ohrožení života pacienta.
V léčbě pacientů s autoimunitními onemocněními při nálezu intravaskulární hemolýzy a trombocytopenie v rámci základního onemocnění a nesplňující diagnostická kriteria TTP lze doporučit kombinovanou imunosupresivní léčbu glukokortikoidy a intravenózními imunoglobuliny. Při nedostatečném efektu této léčby je indikována terapie alkylačními cytostatiky. V případě stanovení diagnózy TTP je indikováno neodkladné zahájení podávání čerstvé mražené plazmy či výměnné velkoobjemové plazmaferézy.
MUDr. Libor Červineke-mail: cervinekl@fnbrno.czMUDr. Zdeněk FojtíkMUDr. Zdeněk Kořístekprof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.FN Brno, Interní hematoonkologická klinika
*
Literatura
1. HUNT, L., LI, X., JAMES, J., et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP) and systemic lupus erythematosus (SLE): distinct but potentially overlapping syndromes. Blood, 2004, 104, p. 245.
2. CARAMASCHI, P., RICCETTI, MM., PASINI, AF., et al. Systemic lupus erythematosus and thrombotic thrombocytopenic purpura. Report of three cases and review of the literature. Lupus, 1998, 7, p. 37-41.
3. BULIKOVÁ, A., PENKA, M. Antifosfolipidový syndrom - diagnostika a léčba. Vnitř lék, 2005, č. 7, 8, s. 809-817.
4. SALAJ, P. Trombocytopenické purpury. Vnitř lék, 2005, č. 7, 8, s. 854-860.
5. PEREZ-SANCHEZ, I., ANGUITA, J., PINTADO, T. Use of cyclophosphamide in the treatment of thrombotic thrombocytopenic purpura complicating systemic lupus erythematosus: report of two cases. Ann Hematol,1999, 78, p. 285-287.
6. FOJTÍK, Z., KOŘÍSTEK, Z., ČERVINEK, L., et al. Trombotická trombocytopenická purpura u nemocných se systémovým lupus erythematodes. Čes Revmatol. V tisku.
**