Klíčová slova
intoxikace * konzumace ryb * kumulace metylrtuti * prenatální expozice
Rtuť má bezesporu velmi dlouhou a zajímavou historii. V souvislosti s ochranou zdraví jedince je metylrtuť nejčastěji diskutovanou formou rtuti. Metylrtuť byla prvně syntetizována týmem profesora Franklanda v roce 1860 v nemocnici svatého Bartoloměje v Londýně.(1) Zvýšená pozornost byla této sloučenině věnována přibližně po sto letech od její syntézy, a to na základě tragických událostí, které se odehrály podél zálivu Minamato v Japonsku a poukázaly na její extrémní toxicitu.
V roce 1932 začala japonská petrochemická společnost Nippon Chisso Hiryu s výrobou acetaldehydu a polyvinylchloridu a rtuť, používaná při výrobě jako katalyzátor, byla do zálivu Minamato následně vypouštěna. V průběhu 60. let bylo popsáno přibližně 700 úmrtí v důsledku požití kontaminované mořské potravy, těžká kongenitální postižení byla popsána u většiny nově narozených dětí, jejichž matky byly vystaveny expozici metylrtuti. K velmi podobné tragické události došlo v Japonsku i v roce 1965, v Niigatě na řece Agano, intoxikace byla popsána u 700 lidí.(1)
Velká tragédie související s intoxikací metylrtutí byla opakovaně popsána v Iráku (1955-1956, 1959-1960, 19711972). V tomto případě se jednalo o pšenici, která byla přivezena z Mexika a aby nepodlehla v průběhu dlouhého zaoceánského transportu plesnivění, byla ošetřena fungicidy, které v této době zaznamenávaly velký rozmach. Žel, díky neorganizovanosti přepravy trvalo ještě několik měsíců, než se pšenice dostala k tamním zemědělcům. Díky špatné úrodě bylo později rozhodnuto, že bude i tato již zjevně nekvalitní pšenice použita; zdravotní nezávadnost byla testována nejprve na domácích zvířatech, později na starých lidech, nikdo ze subjektů nezemřel, pšenice tak byla shledána nezávadnou.
Díky její narůžovělé barvě našlo pečivo z ní připravené značnou oblibu zejména u děti. Po půl roce se však toxicita metylrtuti projevila a nemocnice se začaly plnit lidmi s poruchami centrálního nervového systému s původní domněnkou, že se jedná o zánět plen mozkových, až malá skupina přivolaných zahraničních expertů rozpoznala rozsáhlou intoxikaci metylrtutí. Metylrtuť však nepocházela pouze z pečiva, pšenicí byl krmen i dobytek, významným zdrojem rtuti tak bylo i maso, mléko, sýry, máslo. Podle oficiálních informací byla intoxikace popsána u 40 000 osob, 6530 osob muselo být hospitalizováno, 460 osob zemřelo; skutečná čísla jsou však podle neoficiálních zdrojů mnohem vyšší.
Intake metylrtuti při minamatské a irácké tragédii byl odhadován na 3000 mikrog/den.(2) Až později se ukázalo, že metylrtuť je obsažena i v mořských živočiších žijících v průmyslově nekontaminovaných oblastech a že ke vzniku metylrtuti dochází i v rámci jejího přírodního geochemického cyklu. Páry rtuti uvolňované ze zemské kůry či vznikající při hoření fosilních paliv stoupají do atmosféry a přibližně po roce jsou oxidovány na dvojmocnou rtuť; ta je díky rozpustnosti ve vodě splavována deštěm do vodních rezervoárů, zde je činností mikroorganismů fytoplanktonu metylována za vzniku metylrtuti.(3)
Jak bylo zmíněno výše, hlavním nebezpečím intoxikace metyrtutí je pro člověka konzumace predátorů z rybí říše, zejména žraloků a mečounů, makrel, tuňáků a platýzů. Ze sladkovodních ryb můžeme jmenovat candáty, okouny a štiky. Důležitým faktorem je z tohoto pohledu věk ryb a použitá tkáň či orgán, díky vazbě na struktury proteinů je hlavní zásobárnou metylrtuti svalová tkáň. Metylrtuť se v orgánech ryb kumuluje proto, že ryby vylučují přednostně anorganické formy rtuti a organické formy se v nich deponují (koncentrace metylrtuti je v těle ryb 1-10 000 000krát vyšší než v okolním prostředí, maximum se může u predátorů pohybovat až kolem 2,0 ppm); tento poměr není výsledkem přirozeného rozdělení metylrtuti mezi vodou a tkáněmi vodních živočichů či rostlin, ale výsledkem bioakumulace metylrtuti ve tkáních ryb. Mylná je představa, že riziko intoxikace metylrtutí ohrožuje pouze člověka, ohroženi jsou i ptáci a zvěř živící se rybami či fytoplanktonem.
Alarmující jsou výsledky studií arktických lvounů v oblasti Kanady a Grónska - u těch za posledních 25 let vzrostl obsah metylrtuti čtyřnásobně.(9-12) Po orální expozici je metyrtuť velmi dobře absorbována z trávicího ústrojí, přibližně z 95 % (v případě transdermálního prostupu se uvádí hodnota 3-5 %). Po absorpci dochází k vazbě metylrtuti na sulfhydrylové skupiny bílkovin. V krvi je metylrtuť kumulována převážně v erytrocytech, zde je většinou vázána na hemoglobin a glutathion (koncentrace metylrtuti je v erytrocytech až 20krát vyšší než její koncentrace v plazmě), odtud pomalu dochází k její distribuci do okolních tkání (koncentrace ve vlasech koreluje s plazmatickou hladinou, je přibližně 250krát vyšší, proto plazma a vlasy slouží jako indikátor hladiny metylrtuti v organismu).(4, 5) Cílovým orgánem metyrtuti je mozek, neutropatologické změny ústí v degeneraci neuronů.
Mylné je domnívat se, že je metylrtuť do mozkových struktur transportována zejména pasivním transportem - z větší části je to důsledkem vazby na molekuly cysteinu (dochází k rozbití vazby metylrtuť-glutathion a přes vazbu metylrtuť-cystein-glycin vzniká vazba metylrtuť-cystein); vzniklý komplex je stereochemicky blízký komplexu s methioninem, který je pro tento nosič přirozeným substrátem, metylrtuť je tak přes hematoencefalickou bariéru transportována aktivně (transportován je pouze komplex s L-cysteinem, D-cystein transportován není).(6) Podobný mechanismus aktivního transportu metylrtuti byl popsán i v průběhu jejího přestupu přes placentární bariéru.
Metylrtuť je v lidském organismu kumulována a má relativně dlouhý poločas eliminace, v literárních pramenech je nejčastěji uváděn poločas eliminace kolem 70 dnů (vycházeje z jednokompartmentového farmakokinetického modelu). Mietinnen uvádí poločas eliminace metylrtuti 50-82 dnů.(7) Obecně platí, že poločas eliminace metylrtuti je závislý na tkáni, ze které je eliminována (tělo - 70 dnů, cerebellum - 85 dnů, vlasy - 100 dnů, erytrocyty - 50 dnů, játra - 80 dnů, ledviny -56 dnů). Hlavními cestami eliminace jsou stolice, moč a opomenout nesmíme ani mateřské mléko (přibližně 16 % rtuti vylučované mateřským mlékem je ve formě metylrtuti), ve kterém byla popsaná poměrně vysoká koncentrace metylrtuti.
Metylrtuť v organismu podstupuje enterohepatální cirkulaci.(8) Je detoxikována demetylací - ta byla prvně popsána již v roce 1970, avšak za 37 let výzkumných prací stále není jasné, který enzymatický systém je za demetylaci metylrtuti zodpovědný a jak k ní vlastně dochází. V experimentálních studiích bylo popsáno, že klíčovou roli v procesu demetylace metylrtuti hrají játra (blíže Tab. 1 a 2). Jaterní homogenát zvýšil koncentraci demetylací vznikající rtuti Hg(II) (Dostalek, Guengerich, Ashner, nepublikovaná data), předčasné je však spekulovat, který enzym je za demetylaci zodpovědný; z dosažených výsledků je však více než patrné, že se nejedná o enzymatický systém cytochromu P450.
Bylo prokázáno, že k demetylaci rtuti dochází i ve střevě a je za ni zodpovědná střevní mikroflóra, opět však chybí přesnější specifikace bakteriálního kmene, který se na demetylaci aktivně podílí. Escherichia coli, Proteus, Streptococcus, Staphylococcus, Lactobacillus, Biřdobacterius a Bacteroidus byly in vitro inkubovány společně s metylrtutí a příslušným antibiotikem neomycinem (1 mg/ ml), resp. tetracyklinem (1 mg/ml). Zejména Escherichia coli izolovaná z lidského gastrointestinalniho traktu jevila významnou aktivitu v procesu demetylace rtuti (14 z 18 testovaných kmenů mělo v experimentu pozitivní výsledek), podobný výsledek však nebyl popsán u Escherichia coli izolované z gastrointestinálního traktu potkanů (pouze 4 z 10 testovaných kmenů měly v experimentu pozitivní výsledek).(13)
K velmi pomalé demetylaci a následné kumulaci rtuti dochází i v mozkové tkáni, vznikající anorganická rtuť je za hematoencefalickou bariérou kumulována, protože nemůže procházet zpět do systémového oběhu. Metylrtuť je z organismu eliminovaná kinetikou prvního řádu, glutathion hraje klíčovou roli ve druhé fázi biotransformačních procesů metylrtuti. Akutní intoxikace vysokými dávkami metylrtuti je charakterizována výrazným ovlivněním funkce centrálního nervového systému, selháním a poškozením funkce ledvin, gastrointestinálního traktu a kardiovaskulárního systému s mnohdy letálním koncem. Odhadovaná letální dávka metylrtuti je 10-60 mg metylrtuti/kg.
Chronická intoxikace je závislá na dávce a době trvání expozice metylrtuti. Obecně platí, že menší dávkou je ovlivněna funkce kardiovaskulárního a imunitního systému, neurotoxický efekt je popisován při vyšších dávkách. Prvotním symptomem chronické intoxikace metylrtutí je neovladatelný třes začínající na očních víčkách, který dále přechází na jazyk a rty. Další stadium ústí v postižení zrakového centra a mozečku. K závažnému poškození mozku dochází u plodu, metylrtuť má tendenci koncentrovat se v prostoru za placentární bariérou.
Bylo popsáno, že koncentrace metylrtuti v mozku plodu je až 7krát vyšší než koncentrace metylrtuti v krevním oběhu matky.(16) V četných studiích bylo popsáno, že poškození mozku plodu se vyskytlo u minimálně 95 % případů novorozenců, kdy byla těhotná žena vystavena působení metylrtuti.(16) U novorozenců z oblasti u zálivu Minamato, kteří podlehli intoxikaci metylrtutí, bylo popsáno, že poškození mozku není lokálního charakteru, mozek byl poškozen jako celek (na rozdíl od dospělých jedinců, kdy mělo poškození mozku v důsledku intoxikace pouze lokální charakter).
Zasaženo bylo především dělení a migrace neuronálních buněk, tyto výsledky byly následně potvrzeny i na zvířecích modelech (zejména důsledkem poškození mikrotubulárního systému vazbou metylrtuti na thiolové skupiny proteinových struktur).(17) Dalším projevem prenatální expozice metylrtuti je zvýšený systolický i diastolický krevní tlak, studie byla provedena na skupině dětí ve věku 7 let, jejichž matky byly vystaveny expozici metylrtuti.(18) Velikost změny krevního tlaku korelovala s délkou expozice metylrtuti v průběhu prenatálního vývoje.
Latence výskytu nežádoucích účinků metylrtuti je různá, v případě intoxikace v Iráku byly první symptomy popsány s latencí týdnů; v případě Japonska se jednalo o latenci mnohem delší, první symptomy byly popsány s více než roční latencí. Jako antagonisté proběhly zkoušky se selenem a zinkem, výsledky těchto studií však nejsou příliš přesvědčivé.
V minulosti bylo provedeno několik epidemiologických studií, jejichž cílem bylo popsat vliv methylrtuti přijímané konzumací ryb na postnatální vývoj jedince. Studie můžeme rozdělit do dvou základních kategorií, na studie krátkodobé (Tab. 3) a studie dlouhodobé (Tab. 4). V krátkodobých studiích nebyl efekt metylrtuti na funkci centrálního nervového systému popsán ve studiích, které proběhly v Peru, na Novém Zélandu a Grónsku.
V dlouhodobých epidemiologických studiích byla jako míra expozice metylrtuti zvolena její koncentrace ve vlasech matek a v placentární krvi. Ve studii provedené na Faerských ostrovech byla popsaná statistická významnost mezi expozicí metylrtuti a zhoršením některých neurofyziologických a neurobehaviorálních parametrů dětí. Ve studii provedené na Seychelských ostrovech nebyl popsán statisticky významný rozdíl v neurolofyziologických a neurobehaviorálních parametrech, které by byly nějakým způsobem spojeny s prenatální či postnatální expozicí rtuti.
Příčiny rozdílných závěrů obou zmíněných studií jsou stále předmětem diskuse, jedním z možných vysvětlení byla rozdílná délka expozice metylrtuti, věk jedinců zařazených do studie a také hodnotící kritéria studie. Expozice metylrtuti měla na Faerských ostrovech spíše nárazový charakter s vysokými dávkami, zatímco expozice metylrtuti na Seychelských ostrovech byla spíše dlouhodobého charakteru s nízkými dávkami. Studie provedená na Novém Zélandu kombinovala obě předešlé studie s výsledky totožnými s výsledky studie provedené na Faerských ostrovech.
Na základě četných studií zredukovala EPA (Environmental Protecting Agency) doporučený příjem metylrtuti z 0,5 na 0,1 mikrog/kg/den (v Evropě je doporučená hladina stanovena Evropskou komisí ECD 93/351).(9-13) Poměrně velké množství těhotných žen je v USA vystaveno expozici metylrtuti, více než 60 000 novorozenců bylo v průběhu prenatálního vývoje vystaveno expozici metylrtuti.(32, 33) The Food and Drug Administration doporučila na základě studií všem těhotným ženám minimalizovat příjem predátorů z říše ryb, jako jsou žralok, tuňák, mečoun či makrela.
PharmDr. Miroslav Dostálek, Ph. D. Vanderbilt University School of Medicine, Center in Molecular Toxicology
Literatura
1. Swedish expert group. Methylmercury in řsh. Nord Hygien Tidskr (Suppl.), 1991. 4, p. 205.
2. BAKIR, F., DAMLUJI, SF., et al. Methylmercury poisoning in Iraq. Science, 1973, 181, p. 230-241.
3. CLARKSON, TW., MAGOS, L., et al. Human exposure of mercury: The three modern dilemmas. J Trace Elem Exp Med, 2003, 16, p. 321-343.
4. AMIN-ZAKI, L., ELHASSANI, S., et al. Intra-uterine methyl mercury poisoning in Iraq. Pediatrics, 1974, 54, p. 587-595.
5. CERNICHIARI, E., BREWER, R., et al. Monitoring methylmercury during pregnancy: maternal hair predicts fetal brain exposure. Neurotoxicology, 1995, 16, p. 705-710.
6. KERPER, LE., BALLATORI, N., et al. Methylmercury transport across the blood-brain barrier by an amino acid carrier. Am J Physiol, 1992, 267, p. 761765.
7. MIETINNEN KJ. Absorption and elimination of dietary mercury (Hg2+) and methylmercury in man. In MILLER, MW., CLARKSON, TW. (Eds), Mercury, Mercurials and Mercaptans. 1973, p. 233-240. Thomas, Springfield, IL.
8. U. S. EPA. Water quality criterion for the protection of human health: methyl mercury. EPA 0823-R-01-001. Washington, DC : U. S. Environmental Protection Agency, 2001.
9. U. S. EPA (Environmental Protection Agency). Mercury Study Report to Congress. Office of Air Quality Planning and Standards and Office of Research and Development, Washington, DC. 1997.
10. U. S. EPA (Environmental Protection Agency). Guidance for Assessing Chemical Contaminant Data for Use in řsh Advisories. Volume 2, 3rd edition. Risk Assessment and Fish Consumption Limits. EPA 823B-00-008. Office of Water, Washington, DC. 2000.
11. U. S. EPA (Environmental Protection Agency). Fact Sheet: Update: National Listing of fish and Wildlife Advisories. EPA-823-F-01-010. Office of Water, Washington, DC. 2001a.
12. U. S. EPA (Environmental Protection Agency). National Listing of fish and Wildlife Advisories (NLFWA). Office of Water, Washington, DC. 2001b.
13. U. S. EPA (Environmental Protection Agency). Water Quality Criterion for the Protection of Human Health: Methylmercury. EPA-823-R-01-001. Office of Water, Washington DC. 2001c.
14. ROWLAND, IR., DAVIES, MJ., GRASSO, P. Metabolism of methylmercuric chloride by the gastrointestinal flora of the rat. Xenobiotica, 1978, 8, p. 37-43.
15. DUNN, JD., CLARKSON, TW. Does mercury exhalation signal demethylation of methylmercury? Health Physics, 1980, 38, p. 411-414.
16. NORSETH, T., CLARKSON, TW. Biotransformation of methylmercury salts in the rat studied by specific determination of inorganic mercury. Biochemical Pharmacology, 1970, 19, p. 2775-2783.
17. MARSH, DO., CLARKSON, TW., et al. Fetal methylmercury poisoning: relationship between concentration in single strands of maternal hair and child effects. Arch Neurol, 1987, 44, p. 1017-1022.
18. PHILBERT, MA., BILLIINGSLEY, ML., et al. Mechanism of injury in the central nervous system. Toxicol Pathol, 2000, 28, p. 43-53.
19. SORENSEN, N., MURATA, K., et al. Prenatal methylmercury exposure as a cardiovascular risk factor at seven years of age. Epidemiology, 1999, 10, p. 370375.
20. STEUERWALD, U., WEIHE, P., et al. Maternal seafood diet, methylmercury exposure and neonatal neurologic function. J Pediatr, 2000, 136, p. 599-605.
21. McKEOWN-EYSSEN, G., et al. Methylmercury exposure in northern Quebec. II: Neurological findings in children. Am J Epidemiol, 1983, 118, p. 470479.
22. STEWERT, PW., REIHMAN, J., et al. Cognitive development in preschool children prenatally exposed to PCBs and MeHg. Neurotoxicol Teratol, 2003, 25, p. 11-22.
23. MARSH, DO., CLARKSON, TW., et al. The Seychelles study of fetal methylmercury exposure and child development: introduction. Neurotoxicology, 1995a, 16, p. 583-596.
24. MARSH, DO., TURNER, MD., et al. Fetal methylmercury study in a Peruvian řsh-eating population. Neurotoxicology, 1995b, 16, p. 717-726.
25. KJELLSTROM, T. Effects on early childhood development of prenatal exposure to methylmercury. Arch Environ Health, 1991, 46, p. 118.
26. CRUMP, KS., KJELLSTROM, T., et al. Influence of prenatal mercury exposure upon scholastic and psychological test performance: benchmark analysis of a New Zealand cohort. Risk Anal, 1998, 18, p. 701713.
27. MURATA, K., WEIHE, P., et al. Evoked potentials in Faroese children prenatally exposed to methylmercury. Neurotoxicol Teratol, 1999a, 21, p. 471-472.
28. MURATA, K., WEIHE, P., et al. Delayed evoked potentials in children exposed to methylmercury from seafood. Neurotoxicol Teratol, 1999b, 12, p. 343-348.
29. GRANDJEAN, P., BUDTZ-JORGENSEN, E., et al. Methylmercury exposure biomarkers as indicators of neurotoxicity in children aged 7 years. Am J Epidemiol, 1999a, 150, p. 301-305.
30. GRANDJEAN, P., WHITE, RF., et al. Methylmercury neurotoxicity in Amazonian children downstream from gold mining. Environ Health Perspect, 1999b, 107, p. 587-591.
31. WEIHE, P., HANSEN, J., et al. Neurobehavioral performance of Inuit children with increased prenatal exposure to methylmercury. Int J Circumpolar Health, 2002, 61, p. 41-49.
32. CORDIER, S., GAREL, M., et al. Neurodevelopmental investigation among methylmercury-exposed children in French Guiana. Environ Res, 2002, 89, p. 1-11.
33. Water quality criteria for the protection of human health: methylmercury. Washington, D. C. : National Research Council, 2000.
34. BOARD ON ENVIRONMENT STUDIES AND TOXICOLOGY. Toxicological effects of methylmercury. Washington, D. C. : National Research Council, 2000.
