Klíčová slova
transplantace jater * hepatitida B * hepatitida C * hepatocelulární karcinom * cholangiocelulární karcinom * neuroendokrinní karcinom
Summary
Trunečka, P. Liver transplantation, current problems and trends Liver transplantation brings long-term and high quality survival for the majority of recipients. The main current problem is the disease recurrence after transplantation, especially in cases of viral hepatitis C and liver tumors. A major setback of modern liver transplantology is the lack of suitable organs from deceased donors, which is addressed by both technical measures, splitting the livers between two recipients, and use of living donors, and administrative measures, focused on liver allocation system based on objective disease severity assessment.
Key words
liver transplantation * hepatitis B * hepatitis C * hepatocellular carcinoma * cholangiocellular carcinoma * neuroendocrine carcinoma * MELD system
V prosinci 2008 byla provedena v pražském IKEM 1000. transplantace jater v České republice. K dosažení tohoto počtu výkonů bylo zapotřebí více než 25 let. První zkušenosti s transplantací jater získalo brněnské Centrum kardiovaskulární a transplantační chirurgie, kde již v roce 1983 provedl tým pod vedením profesora V. Kořístka ortotopickou transplantaci; déle než 10 let tuto metodu prováděli jako jediné centrum v tehdejším Československu. V roce 1995 byl zahájen program transplantace jater v IKEM a po přechodnou dobu do konce devadesátých let bylo provedeno několik transplantací rovněž v Ostravě.
V současnosti se v IKEM provádějí asi 2/3 transplantací jater, a to včetně dětí mladších než 1 rok věku. Výsledky transplantace jater jsou velmi podobné v obou centrech s přežíváním pacientů zřetelně lepším, než je průměr evropského registru transplantací jater. Jen málokterá léčebná metoda přináší nemocným se smrtelným onemocněním tak dobrou perspektivu dlouhodobého a kvalitního přežití jako transplantace jater. Ve svém průměru v dobrém centru 90 % nemocných přežívá po transplantaci jater více než jeden rok a přibližně 70 % déle než 10 let.
Výjimkou není přežití za hranici 25 let od transplantace. K tomuto standardu vedla více než 40 let dlouhá cesta od první transplantace jater u člověka v roce 1963 (Denver CO, prof. Starzl) přes zdokonalení chirurgické techniky a pronikavé zlepšení imunosuprese po zavedení cyklosporinu (Cambridge GB, sir R. Calne, 1978) až po všeobecné přijetí metody v roce 1983 jako standardní metody léčby pokročilých jaterních chorob. Další podstatné zlepšení přežívání přineslo zavedení nového léku takrolimu (Pittsburgh PA, Starzl 1989), který se na další 2 desetiletí stal dominantním imunosupresivem podávaným příjemcům jater.
Tedy nejen vývoj v chirurgické technice a peri-postoperační péči (pochopitelně kopírující i celkový pokrok v medicíně), ale i podstatné zlepšení chápání imunologických mechanismů odhojování jaterního štěpu a zavedení nových imunosupresiv přinesly pronikavé zlepšení klinické využitelnosti metody.(1, 2) Zlepšení výsledků vedlo k rozšíření indikací. Další vývoj v oblasti transplantace jater pak byl diktován především nedostatkem zemřelých dárců a narůstající úmrtností na čekací listině, faktory, který začaly být markantní v polovině devadesátých let.
Transplantační komunita reagovala nejprve snahou rozšířit pool dárců využíváním chirurgických technik vyvinutých v předchozí dekádě: transplantace jater od žijícího dárce (1987, Raia) a dělení jater mezi dva příjemce, typicky dítě a dospělého (Pichlmayer, 1988). Oba tyto mechanismy zdaleka nebyly schopny vyřešit nepoměr mezi potřebou transplantací a nabídkou orgánů (Obr. 1), což vedlo k nutnosti razantně zasáhnout do organizace čekacích listin administrativním způsobem. Byly vytvořeny zlepšené metody odhadu rizika úmrtí na jaterní choroby, MELD(3) a nový alokační mechanismus, který lépe respektuje aktuální potřebu transplantace kandidáta a umožňuje tak zachránit více pacientů odložením transplantací u nemocných, kteří se dočkají transplantace v pozdějším období.(4)
Transplantace jater v ČR má historii o 20 let kratší a některé globální problémy se uplatňují jen částečně. Metoda je rutinní a slouží dospělým i dětským pacientům v počtu přibližně 10 výkonů na 1 milión obyvatel za rok, tedy v počtu vyšším, než jakého dosahují ve Finsku, Velké Británii, Irsku nebo Dánsku. Zřetelně více se játra transplantují v Rakousku, Německu, Francii a Španělsku. Díky tomu, že ČR se nachází na předním místě v Evropě v počtu kadaverózních dárců i tomu, že řada nemocných není k zařazení na čekací listinu doporučována, nejsou dosud transplantační programy nuceny k využívání „marginálních“ dárců. Mortalita na listině je malá a výsledky přežívání leží vysoko nad průměrem evropských center. V uvedeném přehledu se budeme dále zabývat především celosvětovými trendy nezbytnými k pochopení vývoje v oboru, které buď v současnosti již ovlivňují praxi transplantačních programů ČR, nebo lze jejich vliv v krátké době očekávat.
Obr. 1 – Vývoj počtu transplantací v Evropě do roku 2005 (Evropský registr transplantací jater)
Transplantace jater pro virové hepatitidy
Pandemie hepatitidy C nevedla proti předpovědím k dalšímu podstatnému nárůstu počtu případů, nicméně i nadále tvoří první nebo druhou nejpočetnější skupinu indikovaných pacientů. Pro univerzální virologickou rekurenci onemocnění po transplantaci a významně nižší přežívání příjemců však zůstává velmi závažným problémem transplantační hepatologie. Rekurence onemocnění vede k vývoji jaterní cirhózy štěpu v prvních 5-7 letech asi u 50 % pacientů. V časném období se může vyvinout selhání štěpu při fibrotizující cholestatické hepatitidě.
Proto již v prvém roce nebo kdykoli později se může objevit nutnost retransplantace jater. Účelnost retransplantací pro recidivující onemocnění je předmětem odborných sporů. Recentní studie neprokázala statisticky významný rozdíl v přežívání po retransplantaci pro hepatitidu C od ostatních indikací k retransplantaci. Prognóza nemocných vyžadujících retransplantaci pro časnou rekurenci je však zřetelně horší.(5) Ideálním postupem by bylo rekurenci onemocnění předejít. Přestože léčba pacientů na čekací listině kombinovanou virostatickou léčbou je možná i u nemocných Child-Pugh třídy B (do MELD 18), je její realizace krajně obtížná.(6) Většinu pacientů indikovaných pro jaterní cirhózu C je třeba po provedené transplantaci léčit virostatiky.
Pokusy o profylaktickou léčbu před detekcí rekurence byly opuštěny jako neúčinné a obtížné pro komplikace výkonu i léčby. Virostatická léčba se tedy zahajuje většinou za 6 měsíců od transplantace, při těžším průběhu rekurentní hepatitidy dříve. Retreatment a používání růstových faktorů umožní dosažení setrvalé virologické odpovědi přibližně u 1/3 léčených. Z kvantitativní analýzy publikovaných výsledků virostatické léčby rekurentní hepatitidy C(7) vyplývá přibližná představa o současných terapeutických možnostech virostatické léčby pacientů po transplantaci jater.
Ve 27 sestavách byla použita kombinovaná léčba konvenčním interferonem alfa a ribavirinem (INF-RIB), ve 21 případech byl v kombinaci použit pegylovaný interferon alfa (pegINF-RIB). Při použití IFN-RIB bylo dosaženo SVR (setrvalé virologické odpovědi) ve 24 % (95% CI 20-27 %), při použití pegINF-RIB bylo dosaženo SVR ve 27 % (95% CI 23-31 %). Poolovaný podíl nedokončení léčby činil 24 % (95% CI 21-27 %) ve skupinách s IFN-RIB a 26 % (95% CI 20-32 %) ve skupině pegINF-RIB. Poolovaný výskyt akutní rejekce činil 2 % (95% CI 1-3 %) ve skupině IFN-RIB a 5 % (95% CI 3-7 %) ve skupině s pegINF-RIB. Zkušenosti našeho transplantačního centra s léčbou rekurentní hepatitidy C nevybočují z tohoto rámce, přitom je naše populace příjemců jater genotypicky uniformní (genotyp 1b).
Je otázkou, do jaké míry se změní osud pacientů s hepatitidou C nástupem nových léčebných schémat využívajících proteázové inhibitory. Přestože jejich aplikaci budou dosti pravděpodobně znesnadňovat hematologické a nefrologické komplikace a možné interakce s imunosupresivní léčbou, je jejich příchod spojen s nemalým očekáváním.
Z analýzy potransplantačních databází i reportů z jednotlivých center se zdá, že prognóza pacientů léčených transplantací jater pro HCV infekci je v posledním desetiletí ve srovnání s historickými skupinami horší. Jako možná příčina se uvádějí jednak zhoršování kvality dárcovských jater, především vyšší věk dárců, jedčekací používání potentnější imunosuprese, především takrolimu a mykofenolát-mofetilu, ve srovnání s dříve běžněji používaným cyklosporinem a azathioprinem.(8)
Navíc v replikonovém modelu bylo při podání cyklosporinu významné omezení replikace viru HCV a je možné, že cyklosporin má účinky synergní s interferonem alfa.(9) V současnosti probíhá rozsáhlá studie k porovnání vlivu bazální imunosuprese na vývoj potransplantační hepatitidy C štěpu. Jaterní cirhóza B si podržela své místo mezi indikacemi, i když s rozvojem moderní virostatické léčby ubývá pacientů s nezvratným selháním jater při hepatitidě B. Kombinace virostatik a imunoglobulinů v prevenci rekurence je standardem léčby a vzhledem k vysoké schopnosti viru vytvářet rezistentní mutace ještě po nějakou dobu zůstane.(10)
Obr. 3 – Vývoj počtu transplantací jater a mortality na čekací listině v USA 1995–2005. Černé sloupce mortalita, šedé sloupce počet transplantací jater (Registr UNOS).
Transplantace jater pro nádorová onemocnění
Transplantace jater nabízí pacientům s hepatocelulárním karcinomem jater (HCC) v terénu jaterní cirhózy optimální řešení, neboť odstraňuje nádor i nemocnou tkáň s potenciálem maligní přeměny a zároveň řeší problémy jaterní insuficience a portální hypertenze. Tomu odpovídá i výborné přežití dosahované u pacientů po transplantaci pro malé nádory, které se pohybuje na pětiletém časovém horizontu nad 60 %.(11) Přesto představuje HCC pro současnou transplantologii jater celosvětově patrně největší problém.
Milánská kritéria (1 ložisko do velikosti 5 cm, nejvýše 3 ložiska o velikosti do 3 cm, bez přítomnosti angioinvaze nebo vzdálených metastáz) jsou stále hlavním nástrojem k vyhledání kandidátů s nízkou pravděpodobností rekurence onemocnění.(12) Jsou však značně restriktivní a jejich mírné rozšíření za předpokladu přesné radiologické diagnostiky nevedlo v některých monocentrických studiích k podstatnému zhoršení výsledků přežívání. V současnosti je v některých centrech patrná snaha o úpravu kritérií k indikaci pacientů s HCC.
Největšího rozšíření zaznamenala kritéria UCSF (University of California at San Francisco) založená na sestavě, kterou publikoval Yao. Maximální přípustná velikost tumoru je charakterizována takto: největší ložisko do 6,5 cm v průměru, nebo 2-3 ložiska do průměru 4,5 cm, součet průměrů všech ložisek maximálně 8 cm, bez angioinvaze a vzdálených metastáz. Ve studované a postupně rozšiřované skupině 168 pacientů byla 5letá pravděpodobnost přežití bez rekurence 91 % pro pacienty splňující milánská kritéria, 94 % pro nemocné splňující pouze výše uvedená kritéria UCSF (p = 0,58).(13) Zdaleka ne ve všech sestavách bylo dosaženo podobné úspěšnosti léčby. Většina podobných sestav je institucionální a tyto slibné výsledky nebyly potvrzeny většími multicentrickými studiemi (Tab.).
Při hledání vztahu mezi velikostí a počtem ložisek na jedné straně a pravděpodobností rekurence nádoru, resp. přežíváním pacientů po transplantaci na straně druhé, se často užívá tzv. „metro ticket koncept“ - čím dále jedete, tj. čím rozsáhlejší nádor léčíte, tím vyšší cenu zaplatíte, tj. tím nižší je pravděpodobnost dosažení příznivých výsledků přežívání nemocného. V současnosti jen málo center využívá zařazování nemocných podle expandovaných kritérií a i v tom případě je jejich extenze malá - kritéria UCSF nebývají překročena.(14)
Zpřesnění odhadu pravděpodobnosti rekurence nádoru usnadňují další charakteristiky. Vysoká plazmatická koncentrace alfa-fetoproteinu (AFP) nad 1000 IU je vysoce prediktivní pro časnou rekurenci. Rovněž histologická diferenciace nádoru má významný vztah k pravděpodobnosti přítomnosti mikrometastáz, a to i v případě malých nádorových ložisek. K tomuto hodnocení je však zapotřebí nádor biopticky vyšetřit, což není všeobecně přijatá praxe. Molekulárně genetické markery k posouzení biologické povahy jsou předmětem intenzívního výzkumu, nicméně žádný z nich dosud nedošel širšího klinického využití.(15)
Mezi nástroje odhadu biologické povahy HCC patří i sledování odpovědi na regionální léčbu hepatocelulárního karcinomu. Větší nádorová ložiska a především prodlužující se čekací doba na transplantaci nutí k opatřením, která mají omezit růst nádoru, event. i sloužit k jeho zmenšení (downstaging). Transarteriální chemoembolizace (TACE) a v menší míře i radiofrekvenční ablace provedené u kandidátů transplantace jater indikovaných pro HCC vedly v recentních pracích ke zlepšení přežívání pacientů po transplantaci jater.(16)
Nádory, které reagují na terapii podstatným zmenšením ložiska, mohou být považovány za nádory s lepší prognózou. Naopak agresivní nádory na downstaging reagují nedostatečně a nejsou tedy vhodné ani k léčbě transplantační. Stejně tak rychlá progrese nádoru v průběhu čekání na listině umožní vyřadit nemocné s agresivně rostoucím nádorem, a tím snížit procento časné rekurence po transplantaci a zamezit zbytečné ztrátě štěpu.
V současnosti není otázka selekčních kritérií ani uplatnění lokoregionální terapie u kandidátů transplantace vyřešena. Hodnocení jejich přínosu komplikují omezené provádění morfologického vyšetření nádoru a nesystematické využívání molekulárně genetických charakteristik k posouzení biologické povahy tumoru. Další komplikací je nesourodost imunosupresivních postupů používaných po transplantaci jater, neboť se zdá, že některá imunosupresiva (TOR inhibitory) mohou významným způsobem ovlivnit růst nádoru.
Největší monocentrická studie pochází z denverského pracoviště a její závěry naznačují lepší přežívání pacientů ve skupině příjemnak ců léčených po transplantaci jater pro HCC sirolimem ve srovnání s konvenční terapií.(17) Naděje vkládané do moderní chemoterapie HCC zatím v populaci pacientů s rekurencí nádoru po transplantaci nedošly naplnění. V posledních letech se poněkud mění pohled na indikaci nemocných s cholangiocelulárním karcinomem. Na základě prací publikovaných pracovníky Mayo clinic, kteří vytvořili protokol využívající velmi komprehenzívní mnohastupňový screening včetně operačního stagingu, neoadjuvantní chemoterapii a regionální aktinoterapii, bylo dosaženo velmi příznivého přežívání po transplantaci jater.
Je třeba říci, že tento postup umožní především velmi přesnou selekci pacientů vhodných pro léčbu transplantací a omezí tak zbytečné výkony. Jedná se o významný krok ke zlepšení prognózy této mimořádně závažné diagnózy, v současnosti považované za zcela infaustní.(18) Po mnoho let je nečetná skupina pacientů s metastázami neuroendokrinních karcinomů obtížně zvažována k transplantační léčbě. V ojedinělých případech po vyléčení primárního ložiska lze u dobře diferencovaných nádorů docílit víceletého přežití. Prognóza pacientů se špatně diferencovaným neuroendokrinním karcinomem traktu je špatná. V žádném případě se nejedná o ideální indikační skupinu. Klíčem k dosažení dobrých výsledků je precizní předtransplantační diagnostika morfologická a zobrazovací.(19)
Nedostatek dárců orgánů, split a transplantace jater od žijících dárců
Nedostatek jaterních štěpů patrný od poloviny devadesátých let minulého století vedl k hledání chirurgických technik rozšiřujících pool dárcovských orgánů. Byla vytvořena metoda splitu (rozdělení jater pro dva příjemce) a transplantace části jater ze žijícího dárce. Prvá metoda je velmi logická, nicméně personální náročnost při její realizaci, vyšší nároky na kvalitu dárcovského orgánu i četnější výskyt komplikací znesnadňují častější využití této metody.(20)
Transplantaci jater od žijícího dárce je třeba hodnotit ve dvou skupinách příjemců. Jako metoda určená primárně k transplantaci jater u dětí je v současnosti hojně využívaná. Pro transplantace jater pro tuto populaci nikdy nebylo dost vhodných zemřelých dárců přiměřené velikosti, transplantace se realizovaly jako přenosy zmenšeného štěpu ze zemřelého dospělého nebo jako součást komplexnějšího postupu zahrnující rozdělení jater mezi dospělého a dítě.
Pediatrický příjemce však zřetelně profituje z transplantace jater od žijícího příbuzného především pro významné zkrácení čekací doby, ischemického času a patrně i kvalitnějšího štěpu. Přežívání štěpů i pacientů od žijících dárců je ve srovnání se štěpy kadaverózními v tomto segmentu příjemců lepší. Přitom zejména v případě nejmenších dětí je odebraná část jater (levý laterální segment) malá a riziko pro dárce přijatelné.
Naproti tomu odběr velké části jater (většinou celého pravého laloku) je třeba považovat za rizikový výkon se zřetelnou morbiditou a mortalitou dárce (mortalita 0,3-0,6 %). Metoda došla značného rozšíření především v Japonsku, kde dlouhou dobu nebyli schopni z tradičních důvodů využívat orgány zemřelých dárců. S nárůstem mortality na čekací listině se metoda rozšířila do Spojených států i do ostatních částí světa a maximálního rozsahu dostoupila na počátku nového milénia (Obr. 2). Po úmrtí dárce v New Yorku v roce 2002 dochází k postupnému poklesu zájmu o tuto náročnou metodu přesto, že na základě hodnocení výsledků výzkumu financovaného NIH (A2ALL study) je patrné, že metodu lze provádět ve zkušených centrech bezpečně a že je pro příjemce přínosná. Je samozřejmé, že správné provádění transplantace jater od žijícího dárce pro dětské a zejména dospělé příjemce vyžaduje zvláštní přístup jak z hlediska posuzování vhodnosti dárce, tak i provádění mimořádně komplexního chirurgického výkonu vyžadujícího týmy zkušených transplantačních chirurgů.(21)
Hlavním důvodem provádění transplantací jater od žijících dárců je snaha o snížení mortality na čekací listině. Při posuzování efektivnosti metody na základě principů analýzy „intent-to treat“, kdy je v úvahu brán okamžik zařazení na čekací listinu, nikoliv samotný okamžik transplantace, vychází transplantace jater od žijícího dárce významně příznivěji, zejména při jejím provedení ve vyspělých centrech. Riziko úmrtí od zařazení na listinu pro příjemce jater od žijícího dárce činí 0,47 (95% CI 0,32-0,69, p
Alokace jaterních štěpů
Organizačním opatřením, které podstatným způsobem omezilo nárůst nepoměru mezi počtem příjemců a dárců orgánů, bylo zavedení MELD skóre k alokaci jaterních štěpů, především v USA. Tato metoda, která si za hlavní cíl klade objektivní posouzení střednědobého přežití pacienta s chronickým jaterním onemocněním, významným způsobem snížila mortalitu na čekací listině především díky tomu, že brání předčasným transplantacím u nemocných, kteří mohou bez podstatného rizika čekat déle.(23) Z hlediska efektivity a optimálního rizika transplantace pro nemocného se MELD skóre v době zařazení do programu má pohybovat okolo 15-17 bodů.
MELD nad 30 svědčí pro velkou pokročilost jaterního selhání a významně zvyšuje mortalitu příjemců. Zavedení MELD vedlo ke zkrácení čekací doby a snížení mortality na čekací listině v registru UNOS (Obr. 3). MELD skóre se rozšířilo i mimo oblast transplantační medicíny a rozhodně se zapíše do historie moderní hepatologie.(24) Dalším významným opatřením ke snížení mortality na čekací listině bylo rozšíření indikačních kritérií dárce. Využívání štěpů od dárců indikovaných na základě „extendovaných“ kritérií (ECD), mezi které patří i skupina dárců po smrti srdce (DCD), rozšířilo v některých centrech pool dárců o desítky procent. Využití dárců z těchto skupin však vyžaduje specifická kritéria výběru příjemců a jen z důvodu velkého tlaku čekací listiny.(25)
Závěr
Transplantace se v průběhu své klinické existence vyvinula ve standardní metodu léčby jaterního selhání, nádorů, metabolických vad a chronických, jinak neléčitelných jaterních chorob provázených jaterní insuficiencí. Pro většinu příjemců přináší dlouhodobé a kvalitní přežití. Hlavním současným problémem je rekurence onemocnění po transplantaci, zejména v případech virové hepatitidy C a nádorů jater. V těchto oblastech také v posledním desetiletí došlo a dále dochází k největšímu vývoji a pokroku. Velkým problémem současné transplantologie je nedostatek vhodných orgánů ze zemřelých dárců, který je řešen jak opatřeními v chirurgické technice, využíváním metody splitu a přenosu části jater od žijících dárců, tak i administrativními opatřeními založenými na metodách posuzování pokročilosti jaterních nemocí. MELD skóre je příkladem, kdy problémy transplantační hepatologie zřetelně ovlivňují i ostatní oblasti oboru.
V České republice potřebu transplantace jater pro dospělé i děti pokrývají dvě transplantační centra standardním způsobem. Všechny problémy současného vývoje v transplantologii jater se v České republice dosud plně neuplatňují, metoda je přes svůj zjevný potenciál poskytnout indikovaným pacientům dlouhé a kvalitní přežití ve srovnání se západním světem méně vyhledávána.
MUDr. Pavel Trunečka, CSc. Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Transplantcentrum
Literatura
1. STARZL, TE., DEMETRIS, AJ., Van THIEL, D. Liver transplantation (1). N Engl J Med, 1989, 321, No. 15, p. 1014-1022.
2. STARZL, TE., DEMETRIS, AJ., Van THIEL, D. Liver transplantation (2). N Engl J Med, 1989, 321, No. 16, p. 1092-1099.
3. KAMATH, PS., KIM, WR. Advanced Liver Disease Study Group. The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology, 2007, 45, No. 3, p. 797-805.
4. FREEMAN, RB., Jr. Model for end-stage liver disease (MELD) for liver allocation: a 5-year score card. Hepatology, 2008, 47, No. 3, p. 1052-1057.
5. McCASHLAND, T., WATT, K., LYDEN, E., et al. Retransplantation for hepatitis C: results of a U. S. multicenter retransplant study. Liver Transpl, 2007, 13, No. 9, p. 1246-1253.
6. WIESNER, RH., SORRELL, M., VILLAMIL, F. International Liver Transplantation Society Expert Panel. Report of the first International Liver Transplantation Society expert panel consensus conference on liver transplantation and hepatitis C. Liver Transpl, 2003, 9, No. 11, p. S1-S9.
7. WANG, CS., KO, HH., YOSHIDA, EM., et al. Interferon-based combination anti-viral therapy for hepatitis C virus after liver transplantation: a review and quantitative analysis. Am J Transplant, 2006, 6, No. 7, p. 1586-1599.
8. BELLI, LS., BURROUGHS, AK., BURRA, P., et al. Liver transplantation for HCV cirrhosis: improved survival in recent years and increased severity of recurrent disease in female recipients: results of a long term retrospective study. Liver Transpl, 2007, 13, No. 5, p. 733-740.
9. FIRPI, RJ., ZHU, H., MORELLI, G., et al. Cyclosporine suppresses hepatitis C virus in vitro and increases the chance of a sustained virological response after liver transplantation. Liver Transpl, 2006, 12, No. 1, p. 51-57.
10. ROCHE, B., SAMUEL, D. Liver transplantation in viral hepatitis: prevention of recurrence. Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2008, 22, No. 6, p. 1153-1169.
11. SAID, A., LUCEY, MR. Liver transplantation, an update 2008. Current Opinion in Gastroenterology, 2008, 24, p. 339-345.
12. MAZZAFERRO, V., REGALIA, E., DOCI, R., et al. Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular carcinomas in patients with cirrhosis. N Engl J Med, 1996, 334, No. 11, p. 693-699.
13. YAO, FY., XIAO, L., BASS, NM., et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Validation of the UCSF expanded criteria based on preoperative imaging. Am J Transpl, 2007, 7, p. 2587-2596.
14. YAO, FY. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: beyond the Milan criteria. Am J Transplant, 2008, 8, No. 10, p. 1982-1989.
15. PERKINS, JD. Molecular markers for predicting hepatocellular carcinoma recurrence following liver transplantation. Liver Transpl, 2008, 14, No. 10, p. 1535-1536.
16. YAO, FY., KERLAN, R., DAVERN, TJ., et al. Excellent long-term outcome following down-staging of hepatocellular carcinoma prior to liver transplantation: an intention-to-treat analysis (abstract). Hepatology, 2007, 46 (Suppl.), p. 309A.
17. ZIMMERMAN, MA., TROTTER, JF., WACHS, M., et al. Sirolimus-based immunosuppression following liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Liver Transpl, 2008, 14, No. 5, p. 633-638.
18. HEIMBACH, JK. Successful liver transplantation for hilar cholangiocarcinoma. Curr Opin Gastroenterol, 2008, 24, No. 3, p. 384-388.
19. SUTCLIFFE, R., MAGUIRE, D., RAMAGE, J., et al. Management of neuroendocrine liver metastases. Am J Surg, 2004, 187, No. 1, p. 39-46.
20. QUINTINI, C., AUCEJO, F., MILLER, CM. Split liver transplantation: Will it ever yield grafts for two adults? Liver Transpl, 2008, 14, No. 7, p. 919-922.
21. BROWN, RS. Live donors in liver transplantation. Gastroenterology, 2008, 134, p. 1802-1813.
22. BERG, CL., GILLESPIE, BW., MERION, RM., et al. Patient and graft survival associated with adult-to-adult living donor liver transplantation. Gastroenterology, 2007, 133, p. 1806-1813.
23. OLTHOFF, KM., BROWN, RS. Jr., DELMONICO, FL., et al. Summary report of a national conference: Evolving concepts in liver allocation in the MELD and PELD era. December 8, 2003, Washington, DC, USA. Liver Transpl, 2004, 10(10 Suppl. 2), A6-A22.
24. KAMATH, PS., KIM, WR. Advanced Liver Disease Study Group. The model for end-stage liver disease (MELD). Hepatology, 2007, 45, No. 3, p. 797-805.
25. HAMEED, B., LAKE, JR. Using higher risk organs for liver transplantation: in whom and at what price? Gastroenterology, 2008, 135, No. 5, p. 1452-1454.