Triple negativní karcinom prsu (TNBC) je heterogenním onemocněním. Chemoterapie zůstává systémovou léčbou volby. Standardem léčby pro pacientky se středním a vysokým rizikem je sekvenční podání antracyklinu a taxanu. U pacientek s triple negativním karcinomem prsu stadia I. lze použít méně toxický režim. Použití platiny se zdá být slibné hlavně v neoadjuvantním podání. Před jejím zařazením do standardních režimů je nutné vyčkat dlouhodobých výsledků klinických studií. Specifickou skupinou jsou pacientky s mutací genů BRCA, které vyžadují zvláštní pozornost.
KLÍČOVÁ SLOVA
TNBC • adjuvantní chemoterapie • neoadjuvantní chemoterapie
SUMMARY
Petrakova, K. Triple negative breast cancer: adjuvant and neoadjuvant care Triple negative breast cancer (TNBC) is heterogenic disease. Cytotoxic chemotherapy remains the systemic therapy of choice. The standard of care for moderate-to-high risk TNBC remains a sequential anthracycline-taxane combination, with the potential for shorter and less toxic regimens in stage I disease. Platinums are promising in the neoadjuvant setting, but we must await long-term outcome data before incorporation into standard regimens. Specific subgroups, such as BRCA mutation carriers, require special attention.
KEY WORDS
TNBC • adjuvant chemotherapy • neoadjuvant chemotherapy
Triple negativní karcinom prsu (TNBC) tvoří přibližně 15 % všech karcinomů prsu. Stanovení TNBC na základě genového profilu není pro klinickou praxi vzhledem k ceně a náročnosti dostupné. Proto se k jeho stanovení používají zástupné markery, a to ztráta exprese ER, PR a HER-2 receptoru (human epidermal growth factor receptor 2 patřící do rodiny receptorů pro epidermální růstový faktor – EGFR/ERB2). Klinicky je, navzdory své vysoké chemosenzitivitě, charakteristický zvýšeným rizikem rekurence onemocnění a horším celkovým přežíváním pacientek v porovnání s karcinomy luminal A a B.
TNBC má poměrně heterogenní genovou expresi, na základě které je dnes definováno několik podtypů nádoru: dva bazaloidní (BL-1 a BL-2), imunomodulační (IM), mezenchymální (M), mesenchymal stem-like (MSL) a luminální androgenový (LAR – luminal androgen receptor). K chemosenzitivním nádorům patří hlavně první tři podtypy, zatímco podtyp LAR je charakterizován luminální genovou expresí a je řízený hlavně expresí androgenního receptoru.(1) U těchto nádorů jsou v klinickém zkoušení antiandrogeny (enzalutamid). Ve většině klinických studií, které hodnotí systémovou léčbu u karcinomu prsu, jsou subanalýzy pro TNBC dělány na základě fenotypu nádoru (nádor je tedy charakterizován jako ER, PR a HER2 negativní), nikoliv na základě molekulárních markerů.
TNBC je heterogenní skupina nádorů i při stanovení histologického typu nádoru. Většina nádorů jsou invazívní duktální karcinomy s vysokým histologickým gradem. Pagoda a kol. provedli retrospektivní analýzu 426 vzorků TNBC. V 82 % případů se jednalo o karcinom duktální, v 5 % lobulární, ve 4 % metaplastický, v 2,3 % medulární, v 1,6 % apokrinní, v 0,9 % neuroendokrinní, v 0,5 % kribriformní a v 0,5 % mucinózní. Různé histologické typy mají různou prognózu. Pětileté přežití u pacientek s duktálním TNBC bylo 62 %, u pacientek s apokrinním, medulárním a neuroendokrinním karcinomem prsu 100 %, s papilárním karcinomem 50 % a s lobulárním 68 %.(2) Vzácné jsou případy adenoidně cystického a sekretorického karcinomu prsu, které mají velice dobrou prognózu a společné chromosomální translokace. TNBC má relativně málo mutací na počátku onemocnění. K nejčastějším patří mutace TP53, PIK3CA a PTEN. Během progrese onemocnění dochází ke vzniku dalších mutací. Navzdory velké intertumorózní heterogenitě jsou primární nádory a metastázy před léčbou vysoce klonální, a proto lze na základě charakteristiky primárního nádoru dobře stanovit léčebný plán.(3) Podle výsledků recentních klinických studií se zdá, že TNBC s vyšší infiltrací stromatu lymfocyty mají lepší odpověď na léčbu platinou.(4)
NEOADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE
Primárním (a nejpůvodnějším) cílem neoadjuvantní léčby u karcinomu prsu bylo dosáhnout operability primárně neoperabilního tumoru či umožnit šetrnější, prs záchovný výkon u pacientek indikovaných původně k mastektomii. Sekundární výhody zahrnují: 1. možnost posoudit chemosenzitivitu in vivo s event. změnou chemoterapie na nezkříženě rezistentní režim; 2. časnou eradikaci mikrometastatického systémového postižení (především u agresivních typů karcinomu prsu, kde předpokládáme paralelní mechanismus metastazování); 3. dosažení patologické kompletní remise (pCR) s pozitivním ovlivněním dlouhodobé prognózy; 4. lepší distribuci léčiva do nádorové tkáně při intaktním cévním zásobení. Rizika neoadjuvantního přístupu na druhou stranu představuje: 1. možnost progrese tumoru při léčbě (5 % pacientek), a tedy oddálení nebo znemožnění chirurgického zákroku; 2. teoretickou možnost indukce rezistence; 3. u pacientek, které nepodstoupily před zahájením léčby vyšetření sentinelové uzliny, ztrátu prognostické informace. Neoadjuvantní léčba v porovnání s léčbou adjuvantní pochopitelně nezhoršuje (a nesmí zhoršovat) dlouhodobé výsledky jako přežití bez známek nemoci (disease-free survival – DFS) nebo celkové přežití (overall survival – OS) (studie NSABP B-18, EORTC 10902, ABCSG7 a další). Je třeba mít na paměti, že ke klinické odpovědi může dojít velice rychle, často již po prvních cyklech chemoterapie. Pro lepší orientaci chirurga při operaci, stejně jako patologa v případě mastektomie, je nutné provést označení lokalizace nádoru (tuš, pigment) nejlépe před zahájením systémové léčby nebo po prvních cyklech.
Důležitým a v posledních letech rozsáhle diskutovaným ukazatelem úspěšnosti neoadjuvantní terapie je četnost dosažených patologických kompletních remisí. Ta je ve většině studií definována jako nepřítomnost invazívní složky karcinomu v prsu i axilárních uzlinách po léčbě. Existují ale i další méně frekventované definice, které je potřeba při interpretaci výsledků studií (vymizení in situ komponenty, vymizení invazívní složky pouze v prsu atd.) vzít v úvahu. Bylo prokázáno, že dosažení pCR je spojeno s delším přežitím bez známek nemoci a celkovým přežitím; tento prognostický význam má pCR u triple negativního, neluminálního/HER-2 pozitivního a luminálního/HER-2 negativního karcinomu. U luminálního A a luminálního/HER-2 pozitivního podtypu nebyl vztah mezi dosažením pCR a celkovým přežitím prokázán. Vysvětlením je možná velmi dobrá prognóza těchto karcinomů při použití moderní systémové léčby sama o sobě, a to i v případech bez pCR, zatímco pacienti s agresivními typy nádorů prsu mají při nedosažení pCR prognózu značně horší. Rozdíl v přežití závislý na dosažení či nedosažení úplné patologické odpovědi tedy spíše statisticky vynikne. Četnost dosažených pCR se liší podle molekulárního typu nádoru, nejvyšších hodnot (30–60 %) dosahují triple negativní (především basal-like) a neluminální/ HER-2 pozitivní tumory, naopak u nádorů luminal A je pozorována četnost řádově nižší (2–10 %).
Dosavadním standardem léčby TNBC v adjuvanci i neoadjuvanci je sekvenční nebo konkomitantní podání režimu v kombinaci antracyklin-taxan s dosažením pCR ve 20–40 % případů. Pro neoadjuvantní léčbu TNBC lze použít stejné režimy jako pro adjuvantní podání, přičemž pořadí sekvence neovlivňuje léčebné výsledky. Recentně byly v JCO publikovány dlouhodobé výsledky klinické studie E1199 s mediánem sledování 12 let. Studie hodnotila týdenní nebo třítýdenní podání taxanů (docetaxel nebo paklitaxel) v adjuvantní léčbě karcinomu prsu po čtyřech cyklech AC. Týdenní podání paklitaxelu u pacientek s TNBC mělo nejlepší léčebné výsledky v parametru DFS (HR = 0,69; p = 0,01) a OS (HR = 0,60;p = 0,019).(16) Režim AC a následně paklitaxel weekly je tedy považován za optimální režim pro léčbu časného TNBC, který lze použít i v neoadjuvanci.(5) V odborných kruzích se v poslední době rozproudila diskuse o vhodnosti zařazení platinových derivátů do léčby TNBC. U metastatického TNBC prokázala platina léčebnou odpověď až u 40 % pacientek. Jak již bylo zmíněno, nejrychlejších výsledků potvrzujících účinnost nového léčebného postupu lze dosáhnout při jeho testování v neoadjuvantním podání při hodnocení pCR jako ukazatele účinnosti léčby. Proto byly navrženy neoadjuvantní klinické studie s přidáním platinového derivátu ke standardní léčbě. V současné době jsou k dispozici výsledky dvou prospektivních neoadjuvantních klinických studií. Ve studii GeparSixto vedené German Breast Group zvýšilo přidání karboplatiny ke standardní léčbě liposomálním doxorubicinem a paklitaxelem četnost dosažených pCR u pacientek s TNBC (53,2% vs. 36,9 %; p = 0,005). Prediktivním faktorem vyšší účinnosti karboplatiny byly asociace TNBC s mutací BRCA 1 a 2 nebo pozitivní rodinná anamnéza.(6) Ve druhé studii, CALGB/Alliance 40603, zvýšilo přidání karboplatiny k paklitaxelu s následným podáním doxorubicinu a cyklofosfamidu četnost pCR (60 % vs. 44 %; p = 0,0018).(7) Zatím však nejsou k dispozici dlouhodobé výsledky těchto klinických studií. Nicméně standardní neoadjuvantní léčbou TNBC by na základě uvedeného měl být sekvenční režim v kombinaci antracyklin a taxan. Přidání karboplatiny zatím není standardem. Lze ho zvažovat u pacientek s prokázanou mutací BRCA 1 nebo 2, není však jasné v jakém režimu – zda ji přidat ke standardní léčbě taxany, nebo použít samotnou. Některé studie předpokládají lepší léčebnou odpověď karboplatiny u TNBC, které mají vyšší zastoupení tumor infiltrujících
lymfocytů.(8)
Současné výsledky klinických studií dokládají důležitost dosažení pCR po neoadjuvantní chemoterapii u pacientek s TNBC. Přetrvávání reziduálního nádoru, hlavně většího a s vyšší proliferací, je proto často v klinické praxi problémem. Nabízí se otázka, zda pacientky, u kterých přetrvává reziduální nález po neoadjuvantní chemoterapii založené na bázi antracyklinu a taxanu, léčit ještě „adjuvantní“ chemoterapií na bázi platiny. Dosud nejsou k dispozici žádná data, která by dokládala prospěšnost této léčby. Balko a kol. prokázali na vzorku reziduálních nádoru u pacientek s TNBC po neoadjuvantní chemoterapii, že u reziduálních nádorů dochází k výskytu nových mutací MCL1 a MYC genů. Řešením u těchto nádorů by tedy mohla být cílená léčba proti těmto strukturám.(9) Dlouhá léta je známý těsný vztah mezi přítomností germinální mutace tumor supresorového genu BRCA a triple negativním karcinomem prsu. Pacientky s přítomnou BRCA1/2 mutací mají celoživotní riziko vzniku karcinomu prsu cca 85 %. Z těchto nádorů je 80 % triple negativních a žena s TNBC má přibližně 6krát vyšší riziko nosičství BRCA1 mutace.(10) Dosavadní algoritmus neoadjuvantní chemoterapie se opírá především o režimy antracyklin s cyklofosfamidem v kombinaci s taxanem, podávané sekvenčně nebo konkomitantně. Jelikož pacientky s přítomnou BRCA mutací vykazují deficit mechanismu homologní rekombinace v opravě poškozené DNA, je zde snaha využít tohoto jevu terapeuticky. Jedná se např. o podání inhibitorů poly (ADP-ribose) polymerázy (PARP inhibitory). Vrozené mutace genu BRCA způsobují nefunkčnost jedné jeho alely. Každá lidská buňka je poté zvýšeně náchylná ke ztrátě i druhé funkční (divoké) alely; výsledkem je vyřazení genu z funkce a ztráta možnosti homologní rekombinace a opravy poškozené DNA. PARP inhibitor poté zablokuje druhou alternativní cestu opravy DNA na podkladě excize bází a v nádorové buňce je aktivována apoptóza. V současné době probíhá řada klinických studií u metastatického karcinomu prsu i v neoadjuvanci, která má prokázat přínos těchto léků u pacientek s TNBC, který je asociovaný s mutací genů BRCA 1 a 2. Výsledky zatím nejsou k dispozici.
Preklinická data ukazují, že TNBC asociované s mutací BRCA genu jsou citlivější na léčbu platinovými deriváty. Na konferenci SABCS 2014 byly prezentovány výsledky klinické studie III. fáze TNT, ve které byly pacientky s TNBC metastatickým karcinomem prsu v první linii léčby léčeny buď docetaxelem v dávce 100 mg/ /m2, nebo karboplatinou (CBDCA) AUC 6. Pacientky s mutací genů BRCA 1 nebo 2 měly signifikantně lepší léčebnou odpověď na platinu (68 % vs. 33,3 %, p = 0,03) a delší DFS.(11) V podobném duchu vyzněly i výsledky klinické studie, která srovnávala účinnost monoterapie taxany u pacientek s mutací a bez mutace genů BRCA 1 nebo 2. Horší léčebnou odpověď (20 %) a čas do progrese (1,8 měsíce) ve srovnání se sporadickými tumory měly nosičky mutace BRCA 1 (42 % a 3,8 měsíce).(12) Nejznámější klinickou studií, která testuje přínos platiny v neoadjuvantním podání u pacientek s mutací genů BRCA 1 nebo 2, je studie polských autorů. Ve studii fáze II. bylo celkem 107 pacientek s mutací genů BRCA 1 nebo 2, neoadjuvantní chemoterapie režimem cisplatina v dávce 75 mg/m2. pCR dosáhlo 61 % pacientek, což je výrazně více než při použití režimů na bázi antracyklinu a taxanu.(13) Když vezmeme v úvahu, že dosažení pCR u pacientek s TNBC je prognostický marker celkového přežití, měli bychom se snažit použít v neoadjuvanci nejúčinnější režimy. U pacientek s TNBC, které nemají vyšetřen stav genu BRCA 1 a 2, se tedy jeví racionální získat výsledek vyšetření co nejdříve. Může sloužit jako prediktivní faktor odpovědi na léčbu platinou. Neoadjuvantní léčbu lze zahájit čtyřmi cykly režimu s antracyklinem a v případě potvrzení mutace BRCA lze pokračovat buď čtyřmi cykly cisplatiny v monoterapii, nebo kombinací CBDCA a paklitaxel.
ADJUVANTNÍ CHEMOTERAPIE
Podle retrospektivních studií se TNBC vyskytuje hlavně u mladších premenopauzálních žen a má horší prognózu než jiné nádory. To je často důvodem, proč jsou i pacientky s časným stadiem TNBC s malými nádory (T1a, b) léčeny agresivní adjuvantní chemoterapií v kombinaci antracyklin a taxany. V roce 2014 byla v JCO publikována zajímavá práce, která retrospektivně hodnotí přežití pacientek s malými nádory (pT1a, b) s adjuvantní léčbou a bez léčby. U skupiny pacientek s TNBC byly výsledky pozorování překvapivě příznivé. Pacientky s nádory pT1aN0 (n = 74) a pT1bN0 (n = 94), které nebyly léčené adjuvantní chemoterapií, měly pětileté celkové přežití 91 % a 94 %, pacientky léčené adjuvantní chemoterapií 96 % (n = 25) a 100 % (n = 170).(14) Tenhle fakt zohledňují i nová doporučení NCCN z roku 2016, podle kterých pacientky s malými TNBC (pT1aN0) nemusí být léčeny adjuvantní chemoterapií. V edukační přednášce o adjuvantní léčbě TNBC na konferenci v SABCS vyslovil profesor Eric Winer názor, že u pacientek s TNBC klinického stadia I je adjuvantní chemoterapie v režimu 4krát AC (doxorubicin, cyklofosfamid) nebo 4krát TC (docetaxel, cyklofosfamid) nebo 6krát CMF (cyklofosfamid, fluorouracil a metotrexát) zcela dostačující. Pro pacientky se středním a vyšším rizikem relapsu je standardní sekvenční podání antracyklinu a taxanů. Přínos této kombinace prokázala řada klinických studií, a to nejenom u pacientek s TNBC. Jednou z největších klinických studií s nejdelší dobou sledování je klinická studie vedená pod názvem CALGB 9344/INT0148. Retrospektivní analýza studie předpokládá, že u pacientek s TNBC a HER2 pozitivním karcinomem prsu je největší přínos přidání paklitaxelu ke čtyřem cyklům chemoterapie režimem AC v parametru DFS.(15) Některé studie předpokládají lepší účinnost sekvenčního podání antracyklinu a taxanu, jako např. studie NSABP B 30.(16) Jiné klinické studie předpokládají stejný léčebný přínos, ale lepší profil toxicity u pacientek léčených sekvenční chemoterapií.(17)
DISKUSE A ZÁVĚR
TNBC je heterogenním onemocněním. Jedinou systémovou léčbou, která v klinických studiích zlepšila prognózu pacientek, je v současné době systémová chemoterapie. Pacientky s malými nádory pT1a N0 mohou být pouze sledované, bez systémové léčby. U TNBC je v klinické praxi často indikována neoadjuvantní systémová chemoterapie. Hlavním kritériem by měla být jasná indikace adjuvantní systémové léčby. V případě, že si nejsme jisti, zda onemocnění svým stadiem a fenotypem bude vyžadovat adjuvantní chemoterapii a jedná se o operabilní nádor, vystavili bychom pacientku zbytečné toxicitě léčby bez zjevného přínosu. Podle doporučení konsenzu St. Gallen 2015 je neoadjuvantní chemoterapie doporučená u pacientek s TNBC nádorem větším než 2 cm. Fenotyp nádoru by měl být vyšetřen ze vzorku 500–1000 nádorových buněk, abychom co nejvíce eliminovali chybu ve vyšetření. U nádorů menších než 1 cm se zdá být dostatečná adjuvantní chemoterapie v režimu 4krát AC (doxorubicin, cyklofosfamid). Vzhledem k tomu by použití chemoterapie v režimu antracyklin a taxan mohlo být považováno za overtreatment. Pro přidání platiny do léčebného schématu u TNBC není v současné době jednoznačné opodstatnění. Lze ji zvážit u pacientek s prokázanou mutací genů BRCA 1 a BRCA 2 v neoadjuvanci, popřípadě i adjuvanci.
U nádorů větších než 2 cm je ke zvážení použití neoadjuvantní chemoterapie. Hlavním cílem neoadjuvantní systémové léčby zůstává i v dnešní době downstaging nádoru, a tím zlepšení operability nádoru a dosažení lepšího kosmetického efektu. Rozhodnutí o neoadjuvantní léčbě pacientky a předpokladu její účinnosti je založeno na výsledcích histologického vyšetření vzorku, který je z nádoru získán tru-cut biopsií. Musíme mít na paměti, že karcinom prsu je nádor, který může být heterogenní, a tudíž může mít různou proliferaci v různých místech. Abychom co nejvíce eliminovali chybu ve vyšetření, měl by být proliferační marker Ki67, který by měl být součástí standardního vyšetření vzorku před neoadjuvancí a který používáme jako prediktivní marker předpokládané odpovědi na chemoterapii, vyšetřen na vzorku 500–1000 nádorových buněk. U některých nádorů může dojít k rychlé léčebné odpovědi a úplnému vymizení, což by mohl být problém pro další chirurgické řešení. Proto je nutné nádor lokalizovat klipem nejlépe hned na začátku léčby.
Prohlášení: autorka v souvislosti s tématem práce nemá střet zájmů.
Literatura
1. LEHMANN, BD., PIETENPOL, JA. Clinical implications of molecular heterogenity in triple negative breast cancer. The Breast, 2015, http://dx.doi.org/10.1016/j. breast.2015.07.009 2. PAGODA, K., NIWINSKA, A., MURAWSKA, M., et al. The outcome of special histologic types of triple-negative breast cancer (TNBC). J Clin Oncol, 2014, 32, S5 (Suppl:Abstr 1122).
3. SHAH, SP., ROTH, A., GOYA, R., et al. The clonal and mutational evolution spectrum of primary triple-negative breast cancers. Nature, 2012, 486, p. 395–399. 4. ADAM, S., GRAY, RJ., DEMARIA, S., et al. Prognostic value of tumor-infiltrating lymfocytes in triple-negative breast cancer from two phase III randomised adjuvant breast cancer trials:ECOG 2197 and ECOG 1199. J Clin Oncol, 2014, 32, p. 2959–2967. 5. SPARANO, JA., ZHAO, F., MARTINO, S., et al. Long-Term Follow-Up of the E1199 Phase III Trial Evaluating the Role of Taxane and Schedule in Operable Breast Cancer. J Clin Oncol, 2015, 33, p. 2353–2360. doi: 10.1200/JCO.2015.60.9271. Epub 2015 Jun 15.. 6. VON MINCKWITZ, G., SCHNEEWEISS, A., LOIBL, S., et al. Neoadjuvant carboplatin in patients with triple-negative and HER2-positive early breast cancer (GeparSixto; GBG 66): a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol, 2014, 15, p. 747e56. 7. SIKOV, WM., BERRY, DA., PEROU, CM., et al. Impact of the addition of carboplatin and/or bevacizumab to neoadjuvant once-per-week paclitaxel followed by dose-dense doxorubicin and cyclophosphamide on pathologic complete response rates in stage II to III triple negative breast cancer: CALGB 40603 (Alliance). J Clin Oncol Off J Am Soc Clin Oncol, 2015, 33, p. 13e21.
8. DENKERT, C., MINCKWITZ VON, G., BRASE, JC., et al. Tumor-infiltrating lymphocytes and response to neoadjuvant chemotherapy with or without carboplatin in human epidermal growth factor receptor 2-positive and triple-negative primary breast cancers. J Clin Oncol, 2015, 33, p. 983–991.
9. BALKO, JM., GILTNANE, JM., WANG, K., et al. Molecular profiling of the residual disease of triple-negative breast cancer rafter neoadjuvant chemotherapy indentifies actionable therapeutic targets. Cancer Discov, 2014, 4, p. 232–245.
10. TUN, NM., VILLANI, GM., ONG, K. Risk of having BRCA mutations in women with triple-negative breast cancer: A systematic review and meta-analysis. J Clin Oncol, 2011, 29(Suppl. 20 ), S. 160.
11. TUTT, A., et al. SABCS 2014. Abstract S3-01.
12. KRIEGE, M. JAGER, A., HOONING, MJ., et al. The efficacy of taxane chemotherapy for metastatic breast cancer in BRCA1 and BRCA2 mutation carriers. Cancer, 2012, 118, p. 899–907.
13. BYRSKI, T., HUZARSKI, T., DENT, R., et al. Pathologic complete response to neoadjuvant cisplatine in BRCA1-positive breast cancer patients. Breast Cancer Res Treat, 2014, 147, p. 401–405. doi: 10.1007/s10549-014-3100-x. Epub 2014 Aug 17. 14. VAZ-LUIS, I., OTTESEN, RA., HUGHES, ME., et al. Outcomes by tumor subtype and treatment pattern in women with small, node-negative breast cancer: a multi-institutional study. J Clin Oncol, 2014, 32, p. 2142–2150. doi: 10.1200/ JCO.2013.53.1608. Epub 2014.
15. HAYES, DF., THOR, AD., DRESSLER, LG., et al. HER2 and response to paclitaxel in node-positive breast cancer. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1496e506.
16. SWAIN, SM., LAND, SR., RITTER, MW., COSTANTINO, JP., et al. Amenorrhea in premenopausal women on the doxorubicin-and-cyclophosphamide-followed-by-docetaxel arm of NSABP B-30 trial. Breast Cancer Res Treat, 2009, 113, p. 315–320. doi: 10.1007/s10549-008-9937-0. Epub 2008 Feb 27.
17. EIERMANN, W., PIENKOWSKI, T., CROWN, J., et al. Phase III study of doxorubicin/cyclophosphamide with concomitant versus sequential docetaxel as adjuvant treatment in patients with human epidermal growth factor receptor 2-normal, node-positive breast cancer: BCIRG-005 trial. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 3877–3884. doi: 10.1200/JCO.2010.28.5437. Epub 2011 Sep 12.
e-mail: petrakova@mou.cz
O autorovi| MUDr. Katarína Petráková, Ph. D. Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče, Brno