Doc. MUDr. Miloš Zavadil, DrSc., doc. MUDr. Jaroslav Feyereisl, CSc., MUDr. Petr Šafář, CSc.
Centrum pro trofoblastickou nemoc v ČR, Ústav pro péči o matku a dítě, Praha
Klíčová slova
choriokarcinom • hydatidózní mola • rizikové stupně
Souhrn
Práce obsahuje základní informace o trofoblastické nemoci (TN), které odrážejí současné vědomosti, a opírá se o vlastní zkušenosti a materiál Centra pro trofoblastickou nemoc (CTN) z let 1955–2000. Zahrnuje definici, klasifikaci TN, epidemiologii, klinicko-patologickou charakteristiku jednotek TN, staging, rizikové stupně, léčebné postupy, dispenzarizaci, postup při zachycení různých forem TN, způsob spojení s CTN.
Definice a klasifikace TN
TN zahrnuje všechny formy gestačního trofoblastu, které mají kauzální souvislost se vznikem maligních tumorů trofoblastu – choriokarcinomu (CH). Tato definice vlastně vyjadřuje dřívější název „chorionepithelioma and related diseases“. Adjektivum „gestační“ trofoblastická nemoc je pleonasmem, protože všechny uvažované formy TN jsou produktem těhotenství a CH bez souvislosti s těhotenstvím (ovaria, retroperitonea, mediastina atd.), patří do oblasti germinálních nádorů. Výjimečnost TN spočívá v tom, že trofoblast je extraembryonální tkání a představuje přirozený alotransplantát obsahující genom matky i otce, což ovlivňuje jeho biologické vlastnosti při invazi do mateřských tkání, jeho spontánní regresi a velmi pravděpodobně jeho citlivost na chemoterapii. Maligní, semimaligní a komplikované případy TN jsou od roku 1955 soustřeďovány, léčeny a dispenzarizovány v CTN, které vzniklo z následujících důvodů:
Maligní formy TN jsou velmi vzácné. Jednotliví lékaři, ale i pracoviště se s nimi setkávají jen výjimečně – to vedlo k diagnostické nejistotě a četným klinickým i bioptickým chybám, které zpočátku dosahovaly až 50 %. Stejné procento uváděl i E. Novák z chigagského CTN s poznámkou, že CH lze spolehlivě diagnostikovat až na pitevním stole. I nyní některé formy TN představují obtížné diagnostické problémy.
CH byl prakticky ve 100 % letální i přes obligátně prováděné hysterektomie. Případy považované za spontánní regresi byly prokazatelně falešně pozitivní diagnózy.
Klasifikace TN se omezovala pouze na choriokarcinom a hydatidózní molu bez bližší diferenciace. Nynější klasifikace TN vypracovaná v CTN, navržená v roce 1973 M. Zavadilem a celostátně používaná, obsahuje celkem 11 přesně definovaných jednotek, které jsou kompatibilní s klasifikací WHO z roku 1984. Jsou to: trofoblastická invaze (TI), perzistující trofoblastická invaze (PTI), mola hydatidosa partialis (MHP), mola proliferans (MP), choriokarcinom (CH) diferencovaný čili NST (no special type), CH syncytiotrofoblastický (CH-Syn), CH cytotrofoblastický (CH-Cyt), CH disociovaný (CH-Dis), CH nediferencovaný (CH-Ned), perzis tující trofoblastická nemoc (PTN), která představuje klinicky maligní formu TN, u níž nebylo možno získat bioptickou diagnózu, a tvoří v CTN cca 1 % všech TN.
Nejdůležitější poznatky o TN
Dnešní téměř 100% úspěšnou léčbu maligních forem TN umožnily následující klíčové poznatky: Rozpoznání vzniku hydatidózní moly z choria (pařížskou porodní bábou Boivinovou, 1827). Ve starověku byla mola pokládána za parazitární onemocnění echinokokem, ve středověku byly hydatidy moly považovány za začarované děti. Přesná morfologická definice CH (Marchand, 1895). Popis tzv. „syncytiální endometritidy“ (nyní trofoblastické invaze – Ewing, 1910). Objev gonadotropinů (Aschheim a Zodek, 1927) HCG se stal prvním vysoce spolehlivým nádorovým markerem. Zavedení semikvantitativního hodnocení HCG vyjádřeného ředěním (NIH – National Institut of Health, 1960). Zavedení RIA metod a objev specifických b-podjednotek HCG, zamezujících zkříženou reakci s LH (Vaitukaitis, 1972). Rozpoznání tzv. kompletní – androgenní – moly pomocí chromosomálního polymorfismu proužkováním (Kajii a Ohama, 1977). Dále bylo potvrzeno biochemickým polymorfismem variantami alozymů a DNA polymorfismem pomocí RFLP genotypů. Rozpoznání parciální moly (Szulmanem a Surtim, 1978) chromosomálním polymorfismem a potvrzené stejnými metodami jako u MHK – obě byly dále potvrzeny pomocí PCR (Polymerase Chain Reaction). V roce 1973 byly v CTN definovány zvláštní typy CH Cyt, CH Dis a CH Ned (Zavadil, 1973). Ty byly později popsány jako placental site trophoblastic tumor (Scully, 1981) a jako epitheloid trophoblastic tumor (Mazur, 1994) vyžadující většinou primární hysterektomii. Postupně byly zaváděny vysoce účinné chemoterapie (CHT) a diferencované chemoterapeutické protokoly individuálně indikované podle rizikových stupňů.
Epidemiologie a incidence TN
Incidence
Zjistit přesný výskyt různých forem TN vyžaduje: 1. znát počet všech gravidit v určitém zkoumaném období a v ohraničeném přesně vymezeném území, 2. vyspělé zdravotnictví, 3. přesnou statistiku, 4. jednotnou klasifikaci, 5. správnou histologickou diagnostiku, 6. spolehlivé hlášení, 7. centralizaci TN.
Uvedené podmínky jsou splněny v různých zeměpisných oblastech velmi rozdílně. V ČR (a v bývalém Československu) jsou spolehlivě realizovány pouze pro maligní formy TN – u ostatních forem TN jsou body 3, 4, 5, 6 splněny nedokonale.
V posledních deseti letech byla průměrná incidence CH v ČR jeden CH na 14 106 porodů. Výskyt kolísal mezi 17 448 až 12 975 v letech 1992–1998. Vzhledem k celkovému počtu těhotenství se vyskytl jeden CH na 23 632 gravidit s kolísáním mezi 32 946 v roce 1992 a 20 589 v roce 1998. Ačkoliv počet porodů a těhotenství se v posledních deseti letech výrazně snížil, má incidence CH stoupající tendenci. Řádově ale odpovídá evropským a severoamerickým hodnotám.
Výskyt všech typů moly hydatidózní se podařilo nejlépe zachytit v roce 1988, kdy bylo nejlépe dodržováno hlášení TN do CTN podle směrnic MZ. Výskyt moly ve Středočeském kraji, kde spolupráce gynekologů a patologů s CTN byla nejlepší, činil 1 mola na 233 porodů a relativní výskyt byl 0,428250 %. Vliv neúplnosti hlášení lze demonstrovat na relativním výskytu v Bratislavě, a to 0,385762 % ve srovnání s výskytem v širokém okolí Bratislavy (v tehdejším Západoslovenském kraji), kde byl jinak nevysvětlitelně téměř 10krát menší, a činil pouhých 0,057403 %. Podobné rozdíly jsme zachytili při srovnání výskytu ve Středočeském kraji se Západočeským, kde činil pouze 0,099819 %. Průměrný výskyt moly v ČR je přibližně 4 na 1000 porodů. Údaje v různých geografických oblastech kolísají od 0,5 (v USA) do 11,6 (v Indonésii). Dříve uváděný 10 až 50násobný výskyt CH a moly v jihovýchodní Asii se ukázal velmi nadnesený vzhledem k metodickým chybám, které vyplynuly z nedodržování výše uvedených podmínek. Nicméně vyšší incidence v subtropickém pásmu je nepochybná – příčiny se zatím nepodařilo objasnit.
Klinicko-patologická
charakteristika jednotek TN
Přesná diagnóza TN je pouze mikroskopická. Případy TN diagnostikované pouze klinicky, bez bioptické verifikace, označujeme jako perzistující trofoblastickou nemoc (PTN) – residual tropho blastic disease. K jednotkám TN je nutné přiřadit trofoblastickou invazi (TI) pro její kauzální vztah k maligním trofoblastickým tumorům (viz níže) a z důvodů diferenciálně diagnostických.
Trofoblastická invaze (TI) – placental site reaction (invasion)
TI se vytváří při každém těhotenství od 14. dne a přetrvává až do jeho ukončení jakýmkoliv způsobem. Vzniká odlučováním trofo blastocytů od choriových klků a jejich pronikáním – invazí – do deciduy, cév a myometria. Dále jsou trofoblastocyty zanášeny obligátně nejprve do plic a dalších orgánů. TI jako fyziologický proces je klinicky překryta těhotenstvím a po jeho ukončení postupně mizí, likvidována imunologickými mechanismy, většinou mezi 14–21 dny, nejdéle do 28 dnů. Její přítomnost i regresi lze spolehlivě sledovat podle klesání HCG až k negativitě (v séru). Ultrazvukem ji nelze rozpoznat, mikroskopicky je TI tvořena buňkami trofoblastu, které v placentomaternální junkci (placental site) většinou jednotlivě, disociovaně, pronikají do deciduy a dalších tkání. Morfologicky jsou trofoblastocyty velmi variabilní a jsou reprezentovány jednojadernými, světlými buňkami připomínajícími cytotrofoblast, které se postupně přeměňují ve dvoua vícejaderné elementy s amfofilním plazmatem a získávají charakter syncytiotrofoblastu. Představují morfologicky i funkčně přechodné formy mezi cytoa syncytiotrofoblastem, a jsou proto nyní nazývány „intermediálním trofoblastem“ (IT). Dříve měly řadu synonym. Intenzita TI , tj. počet trofoblastocytů, velmi kolísá od mírné (1°), přes střední (2°), až k vysoké, vystupňované (3°), označované jako „exaggerated placental site“, která imituje nádorové bujení a byla často příčinou falešně pozitivních diagnóz. Ke stejným chybám vedla i angioinvaze, obecně kardinální znak malignity. U TI je však fyziologická a je dokonce nezbytná pro zajištění správných hemodynamických poměrů ve vyvíjející se placentě. Cytologická variabilita, regresívní změny zejména vícejaderných buněk, připomínající buněčné atypie, a epiteloidně uspořádaná ložiska připravují i dnes patologům diferenciálně diagnostické problémy a jsou v recentní literatuře aktuálním tématem. Řada klinicko-patologických pozorování nás přivedla k závěru, že TI je východiskem maligních tumorů trofoblastu a že CH nevzniká, jak se traduje, až po porodu, potratu či mole, ale že se začíná vyvíjet z TI již během těhotenství, teoreticky ab initio.
Perzistující trofoblastická invaze (PTI)
PTI je nozologická jednotka – definovaná Zavadilem v CTN v roce 1968 a publikovaná v roce 1973. Klinicky se prezentuje iregulárním děložním krvácením, většinou malé intenzity. Diagnosticky je rozhodující přetrvávající HCG v séru déle než jeden měsíc po ukončení těhotenství za předpokladu vyloučení těhotenských reziduí. Palpační i UZ nález může být negativní, častěji je však děloha mírně difúzně nebo asymetricky, tumoriformně zvětšená, bez viditelného ohraničení a zvýšení krevní perfúze. Mikroskopicky je PTI identická s TI nízké až vystupňované intenzity, která při tumoriformní formě je totožná s později popsaným „trophoblastic pseudotumor“ (Kurman, 1976 ) a o pět let déle jako benigní forma PSTT (Sculy, 1981). Regresívně změněná, většinou zhyalinizovaná ložiska PTI malých, obyčejně mikroskopických rozměrů jsou nyní označována jako „placental site nodule“ nebo „plaque“. Jsou náhodným bioptickým nálezem a nemají klinický význam. Většina PTI spontánně regreduje, což lze spolehlivě sledovat monitorováním HCG, nicméně přibližně ve 3 % je nutná chemoterapie. PTI jsme v CTN identifikovali v hysterektomovaných dělohách v období před zavedením chemoterapie, kdy PTI byla klinicky diagnostikována jako CH (pozitivní HCG, metroragie, zvětšení dělohy v návaznosti na těhotenství). Ačkoliv mikroskopicky měla charakter nádoru, žádná z nemocných nezemřela, což vylučovalo, že by šlo o CH, protože v té době byl téměř ve 100 % letální.
Mola hydatidosa completa (MHK)
V roce 1977 Kajii a Ohama prokázali pomocí chromosomálního polymorfismu využívajícího Q-banding chromosomů, že MHK vzniká z vajíčka, které během meiózy ztratilo všechny své chromosomy a bylo oplozeno 1 haploidní spermií (96 % ). Po reduplikaci otcovských chromosomů z vajíčka vzniká zygota, která má „kompletní androgenní“ genom. Vzhledem k absenci mateřského genomu se embryo prakticky nevyvíjí a placenta se transformuje v molu.
Makroskopicky je MHK tvořena hroznovitě uspořádanými, až 15 mm velikými hydatidami, které jsou vlastně enormně, edematózně zvětšenými terciálními choriovými klky.
Mikroskopicky má MHK následující znaky:
generalizovaný edém klků s tvorbou rozsáhlých cisteren;
abnormální, většinou ložiskovitou proliferaci trofoblastu s tvorbou lakun;
absence cév klků vzhledem k zániku embrya před vytvořením jeho cirkulace;
klky v centrálních partiích moly mohou mít trofoblast atrofický. Tento znak proto nevylučuje diagnózu MHK;
naopak partie moly v junkci s dělohou mívají trofoblast abnormálně hyperplastický. To opakovaně vedlo k nadhodnoceným diagnózám mola proliferans, event. choriokarcinomu.
Klinické rozpoznání MHK před UZ bylo obtížné. Z řady znaků byla nejdůležitější neúměrně veliká děloha vzhledem k délce gravidity. Dnešní rutinní UZ diagnostika identifikuje MHK až ve 100 %. Hodnoty HCG v séru se pohybují kolem 104 IU/ml a u velkých mol i 105 IU/ml a více. Většina MHK je dnes rozpoznávána do 12 týdnů a spontánní potrat MHK je výjimkou. Krvácení u MHK bývá způsobené prasknutím hydatid, jejichž tekutina obsahuje prokoagulační faktory vedoucí k lokalizovaným deciduálním infarzacím s následným krvácením. Současný výskyt MHK a normálního dvojčete, je-li rozpoznán pozdě, přináší velké potíže při rozhodování, zda počkat až do bezpečné viability plodu. Morbidita matky i plodu včetně jeho mortality je podle zkušeností CTN neúměrná touze po dítěti. Úspěšná zakončení těhotenství jsou však známa.
Mola hydatidosa partialis (MHP)
V roce 1978 Szulman a Surti identifikovali a zjistili, že MHP nejčastěji vzniká oplozením normálního vajíčka (23 X) dvěma spermiemi. Výsledkem je triploidní zygota s jednou haploidní sadou mateřských chromosomů a umožňující vývoj embrya/plodu, které od umírá většinou v 1. trimestru, vzácně ve 2., zcela výjimečně se dožije termínu porodu. Po porodu umírá vždy, i když přítomné malformace nemusejí být samy o sobě letální.
Klinicky se MHP prezentuje v 1. trimestru jako spontánní potrat, ve 2. trimestru jako missed abortion, později je vždy přítomna růstová retardace provázená malformacemi hlavy (hydrocefalus), končetin (syndaktylie) a dalších orgánů (srdce, plíce, ledviny, genitál). Na MHP může upozornit menší velikost dělohy vzhledem k délce těhotenství, nepravidelné lehké krvácení a nižší hodnoty HCG. Úspěšná UZ diagnostika nedosahuje ani 10 %. Asi polovina MHP končí do konce 2. trimestru. Vzhledem k tomu, že se tri ploidie vyskytují asi v 1 % všech těhotenství, ve 20 % jsou příčinou spontánních potratů a 80–85 % všech triploidních koncepcí jsou MHP, je množství diagnostikovaných MHP mnohem menší, než je jejich skutečný počet. Přesný výskyt MHP lze zatím jen sotva zjistit, protože potracený materiál, včetně UPT, není biopticky, a tím méně cytogeneticky, systematicky vyšetřován.
Patologicko anatomicky je MHP mnohem méně pregnantně vyjádřena než MHK. Makroskopicky jsou diagnostické tyto znaky:
přítomnost embrya/fétu;
fokální hydatiformní zduření klků, které je mnohem menší a méně viditelné než u MHK. Proto je UZ diagnostika nespolehlivá.
Mikroskopicky zjišťujeme:
současnou přítomnost dvou typů choriových klků – mezi normálními klky se vyskytují i klky mírně hydropicky zvětšené s obrazem „bludiště“ stromatu, event. s tvorbou cisteren;
trofoblast klků je ložiskovitě lehce hyperplastický (hlavně syncytiotrofoblast);
povrch klků je „vroubkován“;
na obvodu klků lze pozorovat hluboké „fjordovité“ zálivy;
odškrcením těchto „zálivů“ vznikají tzv. trofoblastické inkluze ve stromatu;
klky obsahují cévy s fetálními erytrocyty;
u starých MHP cévy mizí, stroma klků se stává fibrózním a hydrops klků je méně nápadný.
Současný výskyt MHP a dvojčete zatím nebyl zaznamenán, ačkoliv by měl být teoreticky pravděpodobnější než u MHK.
Mola proliferans invasiva
Mola proliferans (MP) invasiva je variantou MHK charakterizovanou vystupňovanou proliferační aktivitou trofoblastu, který má tendenci prorůstat do myometria, event. až do dutiny břišní. Invazívní růst lze spolehlivě rozpoznat jen na hysterektomované děloze, a to je po zavedení úspěšné chemoterapie dnes zcela výjimečné. Diagnózu MP lze naopak stanovit i v materiálu z evakuace dutiny děložní. Klinický obraz MP je podobný jako u MHK s tím rozdílem, že HCG po evakuaci perzistuje déle a jeho hodnoty pomaleji klesají. V případě prorůstání MP do dutiny břišní se většinou prezentuje jako akutní příhoda břišní s hemiperitoneem. Mikroskopicky zjišťujeme vystupňovanou abnormální až atypickou proliferaci trofoblastu, který vytváří různě velká solidní ložiska, a současně přítomnost choriových klků. Trofoblast MP má podobně jako u PTI tendenci ke spontánní regresi, kterou lze sledovat poklesem HCG. Nicméně asi v 15–20 % dostává proliferující trofoblast charakter až diferencovaného choriokarcinomu, což je indikací pro nasazení chemoterapie. MP je v CTN zhruba dvakrát častější než CH.
Choriokarcinom (CH)
Vznik choriokarcinomu z trofoblastu první rozpoznal Marchand (1895). Od té doby byl kvůli své nejčastější histologické formě vyskytující se v 85 % popisován jako jediný typ maligních tumorů trofoblastu tvořený maligně transformovaným diferencovaným cytoa syncytiotrofoblastem.
V roce 1973 popsal Zavadil v CTN vzácné speciální typy CH, a to CH cytotrofoblastický, disociovaný a nediferencovaný, a označil je podle vývojových stadií ortologického trofoblastu. Cytotrofoblastický a disociovaný CH byly později v roce 1981 popsány Sculym jako tzv. placental site trophoblastic tumor (PSTT), a teprve v roce 1994 popsal Mazur nediferencovaný CH jako tzv. epitheloid trophoblastic tumor. Klinická symptomatologie různých histologických typů CH je stejná, ale jejich histologická specifikace je nezbytná vzhledem k jejich zcela odlišným biologickým vlastnostem.
Klinické rozpoznání CH je snadné, jestliže se na něj pomyslí a vyšetří se HCG. Některé CH jsou gynekologicky asymptomatické, protože se nádor nelokalizuje primárně v děloze, ale v jiných orgánech, nejčastěji v plicích, vzhledem ke svému vzniku z TI a jejímu šíření krevní cestou (viz výše). To znesnadňuje a oddaluje jeho rozpoznání i o řadu měsíců až let. Neexistuje orgán, který by nemohl být postižen. U jedné z našich pacientek se CH prezentoval jako objemná struma, jiný unikátní CH byl diagnostikován z kožní biopsie z hlavy provedené pro diagnózu allopecia areata.
Klinické příznaky závisí na lokalizaci tumoru a seřazeny podle jejich procentuálního výskytu to jsou: 1. metroragie 76 %, 2. náhlá příhoda břišní gynekologického původu 6 %, 3. metastázy v pochvě 6 %, 4. symptomatologie plicní, CNS, GIT, jiná 12 %.
Interval mezi ukončením předcházejícího těhotenství do prvních příznaků je od několika málo dnů až po řadu let. Makroskopicky se CH jeví většinou jako hemoragický, tmavě červený tumor s nekrózami. Rozměry se pohybují od drobných, mikroskopických ložisek až k centimetrovým nádorům v průměru kolem 4–5 cm. Extragenitální metastázy mají obdobný vzhled a jsou většinou dobře ohraničené. Vzácné histologické typy mohou mít podobný charakter, ale hemoragie, nekrózy a ohraničení může být méně vyjádřené. Mikroskopický obraz je závislý na typu tumoru. Nejčastější typ, CH diferencovaný, který lze označit obecně jako NST (no special type), sestává z elementů cytoa syncytiotrofoblastu, přítomných zhruba ve stejném množství s příměsí přechodných buněčných forem mezi cytoa syncytio trofoblastem z tzv. intermediálního trofoblastu. Produkce diagnostických markerů HCG a HPL závisí na stupni diferenciace trofoblastu. Cytotrofoblast jako kambiová vrstva zajišťující buněčnou reprodukci trofoblastu zmíněné hormony netvoří. Intermediální trofoblast podle stupně diferenciace vytváří jak HPL, tak HCG. Syncytiotrofoblast jako nejdiferencovanější forma, neschopná další reprodukce, vyrábí pouze HCG. Maligní charakter nádoru dokumentují buněčné atypie, zvětšená nepravidelná jádra s abnormálními mitózami, hrubě granulární chromatin a mnohočetné velké nukleoly. Tento typ CH-NTS je v materiálu CTN zastoupen v 85 %. Spolu se syncytiotrofoblastickým CH tvořeným převážně syncytiotrofoblastem představují nejvýše diferencované CH. Zbytek tvoří CH, jejichž diferenciace se zastavila na nižším či vyšším stadiu, a podle stupně diferenciace nádorových elementů je označujeme jako CH cytotrofoblastický a disociovaný, které jsou identické s maligními formami PSTT, nebo CH nediferencovaný, identický s ETT.
Rizikové stupně
Po zavedení chemoterapie do léčby TN se postupně zjistilo, že její úspěch ovlivňují různé rizikové faktory (RF). Sumárním vyhodnocením RF je pak možné zařadit nemocnou do několika rizikových stupňů (RS) a podle nich zvolit optimální léčebný režim. Podobně jako v jiných onkologických lokalizacích jedním z nejvýznamnějších RF je anatomický rozsah onemocnění definovaný v klasifikacích FIGO a TNM doplněný klinickou klasifikací NIH – staging FIGO původně vymezoval: I. stupeň – gestační trofo blastický tumor (GTT) omezený na dělohu, II. stupeň – GTT se šíří na pochvu, parametria a adnexa, III. stupeň – GTT s metastázami v plicích (pozn.: plicní metastázy jako III. stupeň jsou rizikově nadhodnoceny). IV. stupeň – GTT s metastázami v dalších orgánech.
V roce 1991 doplnilo FIGO každý stupeň o podstupně a, b, c, podle toho, zda jsou současně přítomny tyto RF:
1. HCG vyšší než 100 000 IU/ml,
2. interval větší než 6 měsíců mezi diagnózou a ukončením těhotenství.
Podstupně:
a) bez RF,
b) s jedním RF,
c) s dvěma RF.
Klasifikace TNM je kompatibilní s FIGO: T1 odpovídá FIGO I, T2 – FIGO II, Mla – FIGO III, Mlb – FIGO IV.
Klinická klasifikace NIH rozlišuje GTT na:
I. benigní zahrnující MHK a MHP,
II. maligní – A – nemetastázující, B – metastázující; 1. s dobrou prognózou, 2. se špatnou prognózou s RF:
a) trvání GTT více než 4 měsíce,
b) HCG vyšší než 40 000 IU/ml,
c) metastázy v CNS nebo játrech,
d) GTT po porodu,
e) předcházející selhání chemoterapie.
Z desítek dalších studovaných RF hodnotíme v CTN jako vysoce významné RF pouze následující:
1. rozsah GTT (podle FIGO I – IV);
2. lokalizace metastáz podle závažnosti (CNS, játra, GIT, ledviny, slezina, plíce);
3. typ gravidity (porod, potrat, mola – seřazené podle výšky rizika);
4. interval mezi léčbou a předchozím těhotenstvím se stoupajícím rizikem více než 4, 6, 12 měsíců;
5. počet zjištěných metastáz (3, 5, více);
6. histologický typ GTT;
7. hodnoty HCG (u nediferencovaných CH, tzv. PSTT a ETT, jsou nepřímo úměrné riziku).
RF jsou zde seřazeny podle jejich významnosti k výšce rizika. Jejich významnost byla matematicky vyhodnocována vzhledem k letalitě, selhání léčby nebo častěji prognostickým, bodovacím skóre. Podle přítomnosti uvedených RF, jejich počtu a závažnosti, rozlišujeme v CTN čtyři rizikové stupně. Toto dělení totiž odpovídá i možnostem gradace léčebných postupů. Kromě uvedených RF existují další, které je nutné zvážit, takže více než jinde je individualizace přístupu nezbytná.
Jednotlivé RS lze velmi zjednodušeně definovat následovně:
Nízký RS (1. RS) zahrnuje: MP (vyžadující CHT), CH-NST a PTN, omezené na dělohu, s 1 plicní metastázou nebo vaginálními metastázami, v souvislosti s MHK, potratem a HCG nižším než 105 IU/ml.
Střední RS (2. RS) zahrnuje: CH-NST a PTN s mnohočetnými metastázami v plicích a v jiných orgánech, mimo játra a CNS, v souvislosti s porodem, s intervalem větším než 6 měsíců, HCG větším než 105 IU/ml.
Vysoký (3. RS) zahrnuje: CH-NST s komponentou CH-Cyt, CH-Dis a CH-Ned menší než 75 % , bez metastáz.
Nejvyšší RS (4. RS) zahrnuje: CH s komponentou CH-Cyt, CH-Dis a CH-Ned 75–100 %, tzv. maligní PSTT a ETT, s metastázami, a dále CH-NST s metastázami v CNS.
Terapie
Před zavedením chemoterapie (CHT) byl choriokarcinom letální až ve 100 %. Dnes dosahujeme u všech choriokarcinomů 1. RS a 2. RS vyléčení ve 100 % i se zachováním reprodukčních funkcí. Úspěšnou léčbu umožnilo:
Zavedení vysoce účinných cytostatik. Nová antiemetika (gra -ni-onda-tropisetron) a hemopoetické stimulátory (G-CSF, GM-CSF), umožňující agresívní CHT.
Objevení histologických variant CH necitlivých na CHT a vyžadujících primární operativní léčbu.
Identifikace rizikových faktorů (RF) a vyhodnocení jejich významnosti, které umožnily vymezit čtyři rizikové stupně.
Vypracování diferencované CHT podle RS doplněné indikacemi pro další léčebné postupy (hysterektomie, exstirpace metastáz, radioterapie).
Spolehlivé, průběžné hodnocení účinnosti CHT pomocí HCG, umožňující včas modifikovat aplikovaný léčebný postup. Po ověření různých cytostatik jsou nyní metotrexát (MTX), aktinomycin D (ActD), etoposid (E), cisplatina (cDDP) a cyklofosfamid (CFA) nejčastějšími komponentami dnešních CHT protokolů spolu s acidum folinicum (AF) – leukovorinem, snižujícím hlavně hematologickou toxicitu MTX. Některá dříve užívaná cytostatika a protokoly se ukázaly jako málo účinné nebo neúměrně toxické (chlorambucil, hydroxyurea, adriamycin, fluorouracil užívané v protokolech MAC, MAC III, CHAMOCA) a byly vyřazeny.
Dnešní léčebnou strategii určuje:
1. RS onemocnění;
2. přítomnost dalších faktorů, které mohou ovlivnit léčebný postup:
– odhad, do které části spektra od vysoké až k minimální citlivosti na CHT konkrétní tumor patří, opírající se o diferencovanou bioptickou diagnózu specializovaného pracoviště;
– přání ženy znovu otěhotnět nebo naopak;
– neobvyklá velikost nebo lokalizace tumoru;
– celkový zdravotní stav ženy a další skutečnosti, které mohou ovlivnit volbu léčebné strategie. Určení RS podle různých prognostických klasifikací je užitečné, nicméně nemůže vyjádřit složitost jednotlivých případů. Individualizace léčby je nezbytná. V CTN, obdobně jako v jiných centrech, užíváme několik dlouholetou praxí ověřených chemoterapeutických protokolů a přidružených postupů, které z indikovaných, výše uvedených důvodů, individuálně u jednotlivých nemocných žen modifikujeme. Zde uvádíme jejich přehlednou charakteristiku:
1. Protokol OM – (onkovin, metotrexát) v třídenní aplikaci. Onkovin (alkaloid vinkristin) jako inhibitor mitózy blokováním polymerizace mikrotubulů významně zesiluje účinek MTX, který blokuje redukci kyseliny listové. Následná aplikace AF chrání normální buňky tím, že nemají porušený transportní mechanismus, a tím inkorporují AF, zatímco do nádorových buněk s porušeným transportem je vstup AF nemožný.
2. Protokol ActD (aktinomycin D) v pětidenní aplikaci. Je stejně efektivní jako OM – s minimální hepatotoxicitou proti MTX. Nevýhodou je absence antidota.
3. Protokol PE (cisplatina, etoposid). Protokoly OM, ActD indikujeme u 1. RS. Při selhání OM nebo ActD aplikujeme PE.
4. Protokol EMA-MO (etoposid, metotrexát, aktinomycin, onkovin) indikujeme u 2. RS (chtěná gravidita).
5. Protokol EMA-CO-1 (etoposid, metotrexát, aktinomycin, cyklofosfamid, onkovin) indikujeme u 2. RS (nechtěná gravidita).
6. EMA-PE-1 (etoposid, metotrexát, aktinomycin, cisplatina, etoposid) indikujeme u 3. RS a u 2. RS při selhání EMA-MO nebo EMA-CO.
7. Protokol EMA-CO-2 a
8. Protokol EMA-PE-2 jsou indikovány u 4. RS. Při selhání EMA-PE-1 a perzistenci tumoru v děloze je indikována hysterektomie. Čisté formy CH-Cyt, Dis a Ned tzv. maligní PSTT a ETT, rezistentní na CHT, jsou indikací pro primární hysterektomii. Peroperačně je aplikována EMA a po operaci EMA-PE-1. Hysterektomie je dále indikována u starších žen s velkým CH-NST omezeným na dělohu a u žen s 2. RS neplánujících těhotenství při selhání EMA-CO. Solitární metastázy vzniklé po ukončení CHT v remisi, chirurgicky přístupné, exstirpujeme a následuje EMA-PE a u metastáz CNS ještě radioterapie. Uvedené postupy nutno brát jako orientační a v konkrétních případech je musíme před léčbou i během ní individuálně modifikovat. U případů publikovaných v zahraničí byly neadekvátně předléčené ženy mimo specializovaná centra posunuty do nejvyšších rizikových stupňů s forenzními následky. V ČR jsme dosud podobné případy nezaznamenali.
Dispenzarizace
Dispenzarizace na různých světových regionech je odlišná a závisí na socioekonomické situaci a vyspělosti zdravotnictví. Dispenzarizace v ČR se opírá o dlouhodobé zkušenosti CTN a bere v úvahu i postupy jiných center. Principem je zachytit maligní zvrat nebo relaps TN. Dispenzarizace TN v ČR je rozdělena do tří okruhů:
1. Nemocné s CH jsou dispenzarizovány v CTN trvale z celého území ČR.
2. Totéž platí o MP, které byly v CTN léčeny.
3. Ostatní MP, MHK a MHP jsou dispenzarizovány v zařízeních, kde byly zachyceny.
Dispenzarizace CH, MP a metastázující PTN
Po dosažení klinické a laboratorní remise sledujeme HCG a klinický stav následovně:
V 1. měsíci v 7–14denních intervalech, podle rizika a průběhu onemocnění. Ve 2. měsíci po 14 dnech a dále v jednoměsíčních intervalech až do konce 1. roku. Ve 2. roce v I. pololetí po 2 měsících a ve II. pololetí po 3 měsících. Ve 3. roce po 3 měsících, ve 4. roce po 4 měsících a v 5. roce po 6 měsících, dále jedenkrát za rok.
Dispenzarizace MP léčených v CTN je stejná jako u CH a končí po 3. roce.
Dispenzarizace MHK
Má tři varianty:
1. Varianta nepříznivá. Při pozitivním rtg plic se předává nemocná k léčbě do CNT.
2. Varianta méně příznivá. Při stoupání HCG 14 dnů nebo „plateau“ 28 dnů, při negativní rekyretáži, UZ pánve a rtg plic se po konzultaci předává nemocná do CTN.
3. Varianta příznivá – cca 90 %. Při klesajícím HCG je nemocná sledována ve spádovém pracovišti v sedmiaž čtrnáctidenních intervalech až do negativity. Potom v první polovině roku jedenkrát měsíčně a ve druhé polovině jedenkrát za dva měsíce.
Dispenzarizace MHP
HCG sledujeme půl roku v 1., 2., 4. a 7. měsíci.
Těhotenství lze povolit u CH podle RS a průběhu léčby za dva až tři roky, po dosažení trvalé remise, u MP po jednom roce až dvou letech, u MHK po prvním roce, u MHP po půl roce. Za zcela nevhodnou antikoncepci pokládáme IUD. U žen zvyklých na coitus interruptus doporučujeme kondom. Nepříznivý vliv hormonální antikoncepce zatím nebyl prokázán.
Postupy při zachycení TN v ČR
na gynekologickém pracovišti
1. Choriokarcinom (všechny histologické varianty) a PTN. Nemocná se urychleně předává do CTN současně s kopií klinické dokumentace, histologického nálezu a event. histologickými preparáty (viz níže).
2. Mola proliferans. Překlad nemocné při metastázách v plicích, v pochvě a jinde, stoupá-li HCG 2 týdny nebo je setrvalé 4 týdny (při negativní rekyretáži nebo UZ).
3. Mola hydatidosa completa. Překlad nemocné do CNT při metastázách v plicích, pochvě, stoupá-li HCG 14 dní nebo je setrvalé 6 týdnů (při negativní rekyretáži nebo UZ). Stejný postup (řídký) je u parciální moly a perzistující trofoblastické invaze.
Patologická pracoviště při zachycení CH zasílají do CTN histologický nález a preparáty (takže mohou do CTN přijít dříve než nemocná). U MP je postup stejný jako u CH. U MHK a MHP zasílají pouze kopie bioptického nálezu. Podle vyhlášky MZ LP-297/98 ze dne 31. 12. 1998 CTN zajišťuje, kromě dalších úkolů, verifikaci maligních tumorů trofoblastu (CH), moly proliferans a komplikovaných případů TN, které přebírá do své léčebné a dispenzarizační péče. Centrálně eviduje všechny formy TN v ČR (epidemiologie) a poskytuje bezodkladně a zdarma klinické a bioptické konzultace.
Spojení s CTN
Spojení klinických a patologických pracovišť v ČR s CTN je telefonické, faxem a e-mailem (viz níže). Překlad nemocné do CTN je možný kdykoli po telefonické domluvě.
ATHANASSION, AA., BEGENT, RH. J., NEWLANDS, ES. et al. Central nervous systém metastasis of choriocarcinoma: 23 years of experience of Charing Cross Hospital. Cancer, 1983, 52, p. 1728–1735.
BAGSHAWE, KD. Risk and prognostic factors in trophoblastic disease. Cancer, 1976, 38, p. 1373–1385.
BAGSHAWE, KD. High-Risk Metastatic Trophoblastic Disease. In: HAMMOND C.B. (Ed), Trophoblastic Disease. Obstet & Gynecol Clin N Am, Vol. 15, 1988, 3, p. 531–543.
CREASMAN, WT. Revision in Classification by International Federation of Gynecology and Obstetrics. Letter. Am J Obstet Gynecol, 1992, 167(3), p. 857–85
DISAIA, PJ., CREASMAN, WT. Clinical gynecologic oncology.4th ed. St. Louis, Missouri, : C.V. Mosby Co.,. 1993, 210–37 p.
DU BESHTER, B., BERKOWITZ, RS., GOLDSTEIN, DP. et al. Metastatic gestational trophoblasticv disease. Experience at the New England Trophoblastic Disease Center, 1965 to 1985. Obstet Gynecol, 1987, 69, p. 390–395.
DUBUC-LISSOIR, J., SWEIZIG, S., SCHLAERTH, JB. et al. Metastatic gestational trophoblastic disease. A comparison of prognostic classification systems Gynecol Oncol, 1992, 45, p. 40–45.
HAMMOND, CB., BORCHERT, LG., TYREY, L. et al. Treatment of metastatic gestational trophoblastic disease. Good and poor prognosis. Am J Obstet Gynecol, 1973, 115, p. 451–457.
HAMMOND, CH. B. Trophoblastic Disease. Obstet and Gynecol Clin of N Amer, 1988, 3, p. 435–590.
HERTZ, R., LEWIS, JR., LIPSETT, MB. Five years experience with chemotherapy of metastatic choriocarcinoma and related trophoblastic tumors in women.
Am J Obstet Gynecol, 1961, 82, p. 631–640.
CHANG, AL., TING, CH. CH., SUEI, H. et al. Prognosttic Factors and Treatment for Placental Site Trophoblastic Tumor - Report of 3 Cases and Analysis of 88 Cases. Gynecol Oncol, 1999, 73, p. 216–222.
KAJII, T., OHAMA, K. Androgenetic origin of hydratidiform mole. Nature, 1977, 2658, p. 633–634.
LEWIS, J.L., Jr. Treatment of metastatic trophoblastic neoplasm. Am J Obstet Gynecol, 1979, 136, p. 163–170.
LAWLER, DS., POVEY, S., FISHER, RA., et al. Genetic studies on hydatidiform moles. II. The origin of complete moles. Ann. Hum. Genet., 1986, 46, p. 209–231.
LURAIN, JR., CASANOVA, LA., MILLER, DS. et al. Prognostic factors in gestational trophoblastic tumors: A proposed new scoring system based on multivariate analysis. Am. J. Obstet. Gynecol., 1991, 164, p. 611–616.
MESSERLI, ML., PARMLEY, T., WOODRUFF, JD., et al. Inter-and-Intra-Pathologist Variability in the Diagnosis od Gestational Trophoblastic Neoplasia.
Obstet. Gynecol., 1987, 69, p. 622–626.
Mc DONALD, TW., RUFFOLO, EH. Modern management of gestational trophoblastic disease. Obstet. Gynecol. Surv., 1983, 2m, p. 67–69.
MILLER, DS., LURRAIN, JR. Classification and staging of gestational trophoblastic tumors. Obstet Gynecol Clin North Am, 1988, 15, p. 477–490.
MORROW, P., NAKAMURA, R., SCHLAERTH, J. et al. The influence of oral contraceptiv on the postmolar human chorionic gonadotropin regression curve. Am J Obstet Gynecol, 1985, 151, p. 906.
MORTAKIS, AE., BRAGE, CA. Poor prognosis significance of the scoring system in predicting chemotherapy failures.Obstet. Gynecol., 1990, 76, p. 272–276.
NOVAK, E. Gynecologic and Obstetric Pathology with Clinical Endocrine Relation.Philadelphia-London, W. B. Saunders co., 1958, 650 p.
PATTERSON, F., KOLSTAD, P., LUDWIG, H. et al. Annual Report on the Results on Treatment in Gynecologic Cancer. International Federation of Gynecology and Obstetrics. Vol. 19. Stockholm 1985.
SOPER, JT., EVANS, AC., CONAWAY, MR. et al. Evaluation of Prognostic Factors and Staging in Gestational Trophoblastic Tumor. Obstet Gynecol, 1994, 84(6), p. 969–973.
SURTI, U., LEPPERT, M., WHITE, R. Analysis of hydratidiform moles by RFLPs and chromosome heteromorphism. Am. J. Hum. Genet., 1983, 35, p. 72–81.
THAM, KF., RATNAM, SS. et al. The classification of gestational trophoblastic disease: a critical review. IJ Gynecol Obstet, 1998, 60(1), p. 39–49.
WORLD HEALTH ORGANIZATION SCIENTIFIC GROUP. Gestational trophoblastic disease. Technical report series 692. Geneva, Schwitzerland. WHO 1983.
ZAVADIL, M. Patomorfologie trofoblastu. Habilitační dizertace. FVL UK, Praha, 1968, s. 191.
ZAVADIL, M.: Trophoblastic disease. Acte Univ Carol Med, 1973, 19, s. 13–107.
ZAVADIL, M. Trofoblastická nemoc. Doktorská dizertace FVL UK, Praha 1983, 115 s.
ZAVADIL, M., FEYEREISL, J., ŠAFÁŘ, P. Placental Site Trophoblastic Tumor a Epitheloid Trophoblastic Tumor v souboru maligních tumorů trofoblastu zachycených v Centru pro trofoblastickou nemoc v ČR v letech 1955-2000. Čes Gynek, 2000, 65, č. 5, s. 317–323.
ZAVADIL, M., SKŘIVAN, J., JAKOUBKOVÁ, J. Diagnostico por biopsia de enfermedad trofoblástica /coriocarcinoma/. Rev Esp Obst Y Gin, 1985, 44, s. 187–196.
ZAVADIL, M., SKŘIVAN, J., VLACHOVÁ, J. et al. Hydatiformní změny choria. Čs. Patol., 1990, 26, s. 37–54.
ZAVADIL, M. Diagnostika a léčba zvláštních forem trofoblastické nemoci. Grant IGA MZ-1882-3, FVL UK Praha 1996, s. 98.
e-mail: mbox@upmd.cz
Literatura