MUDr. Stanislav Kos, CSc.
Léčebna TRN Janov
Klíčová slova
tuberkulóza • etiologie • diagnostika • léčba
Tuberkulóza (TB) je celkové infekční onemocnění, které je řazené mezi specifické zánětlivé procesy. Název tuberkulóza je odvozen od latinského slova tuberculum = uzlíček, který je charakteristickým patologickoanatomickým projevem tohoto zánětu (Wirchov). Hippokrates nazval TB původně phthisis, což znamená hubnutí a vysychání organismu; název vystihoval příznak úbytku tělesné hmotnosti. Do češtiny se phthisis překládala jako souchotiny nebo úbytě. Od původního řeckého názvu je odvozen i název lékařského oboru zabývajícího se tuberkulózou – ftizeologie.
Známky tuberkulózního onemocnění byly prokázány již na archeologických nálezech z nejstarších dob a onemocnění TB bylo až do poloviny 20. století jednou z nejrozšířenějších celosvětových epidemií. A ještě v dnešní době odhadují odborníci, že celosvětově je třetina veškerého obyvatelstva infikována TB, ročně onemocní TB asi 8 miliónů lidí a přes 1,5 miliónů lidí na TB umírá(1). Každých 10 vteřin tedy na světě zemře na TB 1 člověk!
Základním přínosem pro poznání TB a tím i pro boj proti ní byl objev původce onemocnění. Dne 24. 3. 1882 přednesl v Berlíně Robert Koch své sdělení „O tuberkulóze“, ve kterém dokumentoval nálezy etiologického agens TB. Na počest tohoto objevu je 24. březen každoročně Světovou zdravotnickou organizací vyhlašován „Světovým dnem TB“.
Epidemiologie tuberkulózy v České republice
V roce 2001 byla incidence TB všech lokalizací v ČR 13,1/100 000 obyvatel, TB dýchacího ústrojí byla 11,5/100 000 obyvatel a z nich bylo 64 % bakteriologicky ověřeno(2). V letech 1989–1997 byl zastaven předchozí plynulý pokles incidence TB v ČR (obdobně jako v řadě dalších rozvinutých zemí), od r. 1998 incidence opět pravidelně klesá. Výrazně však stoupá podíl cizinců na výskytu TB v ČR, který se v některých regionech (např. západní Čechy) blíží 20 % všech hlášených onemocnění. Výrazně vyšší incidence je i u dalších rizikových skupin obyvatelstva, mezi které vedle azylantů patří vězni, bezdomovci, drogově závislé osoby a alkoholici. Mortalita na TB je velmi nízká – 0,6/100 000 obyvatel. Dlouhodobě zůstává zachován poměr 85 % TB onemocnění dýchacího ústrojí a 15 % mimoplicních lokalizací. V ČR je zatím epidemiologická situace TB příznivá a pod kontrolou.
Celosvětově je epidemiologická situace u TB nepříznivá, a proto byla TB prohlášena Světovou zdravotnickou organizací (WHO) za „globální ohrožení“.
Etiopatogeneze tuberkulózy
Původce TB onemocnění je řazen do rodu Mycobacterium (M.), do kterého je dnes řazeno na 40 druhů mykobaktérií, z nichž některé jsou obligátně patogenní, jiné potenciálně patogenní a další nepatogenní. Mezi obligátně patogenní mykobaktéria, která jsou schopna u člověka vyvolat tuberkulózní onemocnění, řadíme M. tuberculosis, M. bovis a M. africanum.
V České republice je vyvolavatelem onemocnění prakticky výlučně M. tuberculosis. Některá z ostatních mykobaktérií mohou za určitých okolností vyvolat onemocnění, která nazýváme mykobakteriózami, u nichž nebyl dosud jednoznačně prokázán interhumánní přenos.
Bakteriologicky můžeme na mykobaktéria vyšetřovat exkrety, sekrety, tělesné tekutiny a tělesné tkáně; nejčastěji vyšetřovaným materiálem je sputum. Základními vyšetřeními odebraných materiálů jsou vyšetření mikroskopické a kultivační, která jsou stále považována za „zlatý standard“. Stále více jsou využívány moderní bakteriologické vyšetřovací metody, které zrychlují i zpřesňují diagnostiku TB a mykobakterióz (průkazem metabolismu rostoucích mykobaktérií – BACTEC, MB/BacT, nebo molekulárně biologickým průkazem DNA/RNA mykobaktérií – Gen-Probe, Amplicor test, LCx Probe System). Po identifikaci druhu M. je potřebné vyšetřit i jeho citlivost na léky(3). Z epidemiologických důvodů můžeme vyšetřovat vzorky vody, půdy i dalších materiálů.
Zdrojem nákazy TB je v současné době v naprosté většině případů nemocný člověk vylučující patogenní mykobaktéria. Branou vstupu infekce je dýchací ústrojí, vzácně trávicí ústrojí nebo kůže.
Dělení tuberkulózy
Podle vývoje morfologických a imunologických změn i podle klinického průběhu je možné TB onemocnění rozdělit na primární a postprimární.
Primární tuberkulóza má prealergické stadium, což je období od vniknutí M. do organismu, který se s nimi ještě nesetkal, do ukončení jeho imunobiologické přestavby. Toto období trvá 3–6 týdnů a projeví se pozitivitou tuberkulinové (Mantoux) reakce, která nás informuje o buňkami zprostředkované alergii oddáleného (IV.) typu. Alergické stadiumse kromě pozitivity tuberkulinové reakce projeví schopností organismu reagovat tvorbou patologické specifické tkáně na přítomnost mykobaktérií a jejich metabolitů. Zhojením primární TB pak získá schopnost specifické obrany vůči TB infekci a tento vyvážený imunobiologický stav může přetrvávat po celý život.
Postprimární tuberkulóza se může vyvinout při oslabení imunitního stavu organismu, například při podvýživě, alkoholismu, zneužívání drog, diabetu, nebo při chorobách léčených kortikoidy nebo imunosupresívy.
Příčinou vzniku postprimárního TB onemocnění může být buď exogenní superinfekce, nebo endogenní exacerbace(4).
Diagnostika tuberkulózy
Diagnostika TB se opírá především o bakteriologický průkaz mykobaktérií a v případě TB dýchacího ústrojí i řady mimoplicních lokalizací o rentgenový nález. Ke stanovení diagnózy přispívá také vyšetření tuberkulinové reakce, anamnestické údaje o kontaktu s tuberkulózním nemocným nebo o dříve prodělané TB, relativně důležité jsou i predisponující faktory, jako např. diabetes mellitus, imunodeficience nebo imunosuprese. Na TB je nutno pomýšlet u osob pocházejících z výše uvedených rizikových skupin. Klinický obraz TBje necharakteristický, ze subjektivních potíží udávají nemocní nejčastěji kašel, subfebrilní teploty, pocení, nechutenství, únavnost, méně často a spíše u pokročilých nálezů bývá přítomna hemoptýza, bolesti na prsou a dušnost. Fyzikální vyšetření nebývá pro diagnostiku TB přínosné, z laboratorních vyšetření jen zvýšená hodnota sedimentace erytrocytů, CRP a leukocytóza s lymfocytózou, případně záchyt diabetu, mohou být přínosem při diagnostickém rozvažování. Indikované může být také bronchoskopické vyšetření k cílenému odběru bronchiálního sekretu na mikrobiologické vyšetření.
Naprostá většina nových onemocnění TB je u nás zjišťována pasívně, tedy při vyšetření pro obtíže; jen malá část je vyhledána aktivně při vyšetřování osob, které byly v kontaktu s aktivní TB, nebo u rizikových skupin.
Léčba tuberkulózy
TB všech lokalizací dnes léčíme zásadně podáváním kombinací protituberkulózních léků – antituberkulotik (AT). Podle Mitchisonovy teorie(5) existují v tuberkulózních ložiscích mykobaktéria s různými růstovými vlastnostmi:
1. Největší část mykobakteriální populace se rychle dělí, je uložena extracelulárně a roste nejlépe v podmínkách odpovídajících kaverně, tedy v zásaditém prostředí a za dobrého přístupu kyslíku.
2. Menší část baktérií je lokalizována v uzavřených kazeózních ložiscích se spíše neutrálním pH, kdy se střídají období dělení a růstového klidu.
3. Další menší počet baktérií je uložen v oblastech, kde kyselé prostředí a nedostatek kyslíku výrazně omezily jejich schopnost dělení.
4. Nejmenší částí mykobakteriální populace jsou tzv. dormantní formy („spící bacily“), které se nedělí, nerostou a na které také nepůsobí žádné léky.
Důležitost druhé a třetí skupiny, tzv. „perzistorů“, je v tom, že po neutralizaci tkáňového prostředí mohou opět získat růstovou aktivitu a stát se původci vzplanutí nového onemocnění.
V souvislosti s výše uvedenými charakteristikami mykobakteriální populace je důležité rozlišení a uplatnění dvou základních vlastností AT:
a) baktericidní účinek, což je usmrcování největší části rychle se dělící mykobakteriální populace;
b) sterilizační účinek,to je zabíjení tzv. „perzistorů“, tedy menších skupin baktérií s omezeným růstem.
Mezi baktericidní AT je počítán izoniazid (INH), rifampicin (RMP) a streptomycin (STM). Mezi léky s největším sterilizačním účinkem patří pyrazinamid (PZA) a RMP, částečně i INH. Převážně bakteriostaticky působícím AT je etambutol (EMB).
Nejsilnějšími léky pro léčbu TB jsou INH a RMP, účinky PZA a STM se vzájemně doplňují. EMB je vhodný k doplnění lékové kombinace k předcházení vzniku rezistence.
Izoniazid (INH),hydrazid kyseliny izonikotinové, je dobře absorbován po perorálním i parenterálním podání. Nejčastějším nežádoucím účinkem bývají příznaky hepatotoxicity, kdy z jaterních testů nejcitlivěji reaguje ALT, dále může vést k příznakům periferní neuritidy. Kontraindikováno je podávání INH u epileptiků. Nepříznivé reakce jsou popisovány při současné konzumaci alkoholu a při podávání adsorpčních antacid. Dávkování: 5 mg/kg hmotnosti, maximálně však 300 mg denně v jedné dávce, obvykle ráno. Při intermitentním podávání se dávka zvyšuje na 15 mg/kg, doporučuje se současné podávání pyridoxinu.
Rifampicin (RMP)je ansamycinové polosyntetické antibiotikums velmi širokým antibakteriálním spektrem. Je dobře absorbován po perorálním i parenterálním podání, proniká dobře do tělesných tkání a tekutin, způsobuje červené zabarvení moče i dalších tělesných sekretů. RMP je induktorem mikrosomálních jaterních enzymů a může vyvolat obraz jaterního poškození, má proto četné a důležité lékové interakce – snižuje plazmatické hladiny a účinky perorálních antidiabetik, antikoagulancií, digitalisu, kontraceptiv, kortikosteroidů, antiepileptik a dalších léků. Dávkování: 600 mg denně, což je současně maximální dávka při denním i intermitentním podávání; u osob pod 50 kg hmotnosti je dávka 450 mg. Nutné je podávání v jedné denní dávce nalačno, obvykle ráno, protože podání RMP po jídle výrazně zpomaluje jeho vstřebávání.
Pyrazinamid (PZA) je analogem nikotinamidu, je dobře absorbován z trávicího ústrojí a dobře distribuován v celém organismu. Interferuje s vylučováním urátů, důsledkem čehož může dojít k hyperurikémii, většinou asymptomatické. Při vyšším dávkování je hepatotoxický. Dávkování: 25 mg/kg, maximálně 2 g denně, při intermitentním podávání 35 mg/kg v jedné denní dávce.
Streptomycin (STM) patří mezi aminoglykosidová antibiotika, v současné době je vyhrazen pouze pro léčbu TB, je vhodný pouze k intramuskulárnímu podání, proniká snadno do krevního řečiště i do extracelulárních tekutin. Mezi jeho nežádoucí účinky patří nefrotoxicita a ototoxicita s výraznějšími účinky na vestibulární ústrojí. Častá je bolestivost po intramuskulární injekci, kterou lze zmírnit použitím lokálního anestetika. Dávkování: maximálně 1 g hluboko intramuskulárně, u osob pod 50 kg hmotnosti nebo starších 40 let 0,5–0,75 g denně nebo intermitentně.
Etambutol (EMB)je dobře absorbován po perorálním podání, má bakteriostatický účinek a je účinný pouze proti skupině aktivně rostoucích a dělících se mykobaktérií. Vzácným a většinou reverzibilním nežádoucím účinkem je neuritida n. optici, která se nejdříve projevuje jako změna barvocitu a perimetru. Dávkování: 15–20 mg/kg denně, při intermitentním podávání 3krát týdně 30 mg/kg, při podávání 2krát týdně 45 mg/kg v jedné denní dávce.
Hlavní zásadou léčby všech forem a lokalizací TB je kontrolované podávání léčebných režimů, tj. kombinací AT po předepsanou dobu, která je v současné době minimálně 6 měsíců. Za nejúčinnější jsou považovány plně kontrolované krátkodobé režimy označované zkratkou DOTS (Directly Observed Treatment Short- -Course). Léčebný režim je obvykle rozdělen na 2 fáze – iniciální a pokračovací. Iniciální fáze trvá běžně 2 měsíce a probíhá obvykle za hospitalizace na odděleních TRN v nemocnicích nebo odborných léčebných ústavech. Pokračovací fáze (obvykle ambulantní) následuje bezprostředně po fázi iniciální a trvá 4–6 měsíců(6).
Podle lokalizace a rozsahu onemocnění a zejména podle bakteriologického nálezu, s přihlédnutím k případné předchozí léčbě antituberkulotiky, k přidruženým onemocněním a kontraindikacím některého z léků zařadí lékař oboru TRN nemocného do léčebné kategorie a určí lékový režim (Tab. 1, 2).
Determinanty charakterizující antituberkulotickou léčbu
n Nové onemocnění – nemocný nebyl v minulosti léčen AT po dobu delší než 1 měsíc.
n Recidiva (relaps) – nemocný byl úspěšně léčen AT, bakteriologicky negativizován a byl přeřazen do dispenzární skupiny tzv. inaktivní TB, nově je zjištěna mikroskopická či kultivační pozitivita M. tbc ve sputu, případně progrese rtg nálezu.
n Léčebný neúspěch – u nemocného s novým TB onemocněním přetrvává mikroskopická nebo kultivační pozitivita sputa po 5 měsících AT léčby, nebo se nemocný původně mikroskopicky negativní stal po 2 měsících léčby mikroskopicky pozitivním.
n Léčba po přerušení – nemocný byl léčen AT alespoň 1 měsíc a pokračuje v léčbě po přerušení, které trvalo 2 měsíce nebo déle.
n Ostatní – např. TB chronik, který zůstává mikroskopicky/kultivačně pozitivní i po ukončeném opakovaném léčení.
Dispenzární péče o nemocné s tuberkulózou
Zahrnuje preventivní opatření, vyhledávání a povinné hlášení nemocných s aktivní TB a jejich řádnou léčbu, soustavné sledování jejich stavu, udržení, případně obnovení jejich pracovní schopnosti úpravou životních a pracovních podmínek a cílenou zdravotní výchovou.
Dispenzární označení TB je dáno symbolem P u plicních nálezů a M u mimoplicních lokalizací. Aktivní TB se označuje dispenzárně jako P I, případně M I. V této skupině jsou nemocní vedeni po dobu léčby a dalších 6 měsíců po jejím ukončení, TB chronici jsou označováni P I-CH po dobu pozitivity M. tuberculosis (obvykle ve sputu) a pak po dobu dalších 12 měsíců.
V této dispenzární skupině jsou osoby pravidelně bakteriologicky sledovány – materiál se odebírá 3 dny po sobě před započetím léčení, v průběhu a při ukončení hospitalizace a při ukončení léčby AT. Dále pak při ambulantních kontrolách ve dvouměsíčních intervalech. Rentgenové vyšetření se provádí při zahájení a ukončení léčení, jinak vždy, kdy to vyžaduje klinicky stav nemocného.
Pak přecházejí nemocní do skupiny inaktivní TB označované jako P II, event. M II. V této skupině se osoby bakteriologicky vyšetřují v intervalech po 6 měsících vždy jedním odběrem materiálu. Rentgenové vyšetření se provádí podle klinického stavu osoby tak, aby měla průměrně 1 vyšetření ročně, a dále při vyřazení ze skupiny.
Zde jsou pacienti sledováni po dobu 3 let až do:
– vyřazení z dispenzární péče, nebo
– přeřazení do rizikové skupiny R 1 (pokud se jedná o komplikace rizikovými faktory).
Ve skupině R 1 jsou osoby sledovány 5 let. V individuálních případech mohou podle klinického stavu zůstat ve skupině i déle, jestliže komplikující onemocnění, resp. faktor, progreduje nebo přetrvává. Bakteriologická vyšetřování sputa na mykobaktéria se provádějí jedním odběrem jen u osob původně sledovaných pro TB dýchacího ústrojí, a to v intervalech po 12 měsících. Rentgenové vyšetření se provádí podle klinického stavu sledované osoby a před vyřazením ze skupiny.
Riziková skupina R 2 – osoby v kontaktu s bakteriologicky ověřenou TB: do této skupiny se zařazují osoby, které byly v déletrvajícím kontaktu s nemocným sledovaným ve skupině P I nebo M I pro bakteriologicky ověřenou TB, nebo které byly ve styku s osobou s neznámým onemocněním, které bylo ověřeno jako TB až po jejím úmrtí. Osoby se vyřazují z této skupiny za 1 rok od posledního pozitivního nálezu mykobaktérií u nemocného, s nímž byly v kontaktu. Při zařazení do skupiny se osoby vyšetří skiagraficky a tuberkulinovým testem. V průběhu sledování se rentgenové vyšetření opakuje v šestiměsíčních intervalech od zařazení do skupiny a při vyřazení ze skupiny(7).
Závěr
Tuberkulóza patří mezi závažná infekční onemocnění, v České republice je její výskyt pod dohledem a vyskytuje se převážně u osob z rizikových skupin.
Při diagnostice TB je velmi důležitá dobrá spolupráce s lékaři prvního kontaktu s nemocným a s pneumoftizeology, kterým péče o TB výhradně patří. Léčba TB je úspěšná za předpokladu dobré spolupráce nemocného a zachované citlivosti mykobakteriálního kmene na antituberkulotika. Relativně často se pneumoftizeologové i v současné době setkávají s pokročilými stadii TB, na čemž se podílejí jednak sami nemocní, kteří bagatelizují své potíže a nevyhledávají včas lékařské ošetření, jednak lékaři (obvykle praktičtí), kteří výrazně omezili odesílání nemocných s plicními obtížemi – nejčastěji kašlem – na rentgenové vyšetření hrudníku. Stále tak nejsou výjimkou případy úmrtí na TB u mladých lidí, kterým by bylo možné zabránit.
1. WILSON, R. (Ed.) Tuberculosis. European Respiratory Monograph 4, 1997, 2, 353 p.
2. Tuberkulóza a respirační nemoci 2001. ÚZIS ČR 2002, Praha, 98 s.
3. KOLEKTIV AUTORŮ. Doporučené standardní metody v mikrobiologii mykobakteriálních infekcí. Praha : Trios, 1998, 48 s.
4. KOS, S. Tuberkulóza dýchacího ústrojí. Praha : SPN, 1987, 54 s.
5. MITCHISON, DA. Úvahy o chemoterapii tuberkulózy. Čas Lék čes, 1984, 123, s. 145–152.
6. OŠŤÁDAL, O., KOS, S. Tuberkulóza dospělých In Programy kvality a standardy léčebných postupů. Praha : Verlag Dashöfer, 2002, RESP/3, 12 s.
7. Instrukce MZ ČSR, FMNO, FMV, MV ČSR a MS ČSR č.j. LP/4 – 270 ze dne 17. 12. 1985.
e-mail: kos@janov.cz
Literatura
Tab. 1 – Kategorie AT léčby, ve kterých jsou léčeni tuberkulózní nemocní
Kategorie Charakteristika
I. kategorie nová onemocnění TB mikroskopicky pozitivní a nemocní s klinicky závažnými formami plicní a mimoplicní TB (prakticky téměř všechna bakteriologicky ověřená TB onemocnění)
II. kategorie recidivy, léčebné neúspěchy, léčby po přerušení
III. kategorie méně závažné formy bakteriologicky neověřené plicní a mimoplicní TB
IV. kategorie ostatní – např. TB chronici, kteří zůstávají bakteriologicky pozitivní i po dokončení kontrolované léčby doporučované pro kategorii II
Tab. 2 – Doporučované režimy podle kategorií
Iniciální fáze Pokračovací fáze
I. kategorie 2 HRZE n. 2 HRZS 4 HR n. 4 H3R3 n. 6 HE
II. kategorie 2 HRZSE + 1 HRZE 5 HRE n. 5 H3R3E3
III. kategorie 2 HRZ n. 2 H3R3Z3 4 HR n. 4 H3R3 n. 6 HE
IV. kategorie léčení přísně individualizované
Použité zkratky: H = INH, R = RMP, Z = PZA, S = STM, E = EMB
Např. 5 HRE = 5 měsíců denního podávání INH, RMP a EMB
4 H3R3 = 4 měsíce intermitentního podávání INH a RMP 3krát týdně