1 Prof. MUDr. Eva Topinková, CSc., 2 Mgr. Daniela Ficková
1 Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Geriatrická klinika, IPVZ, Subkatedra gerontologie a geriatrie
2 Univerzita Karlova v Praze, 1. LF, Geriatrická klinika, Farmaceutická fakulta, Hradec Králové
Klíčová slova
polypragmazie • compliance • farmakokinetika • farmakodynamika • nežádoucí účinky
V současné době patří náklady na léky k nejrychleji rostoucím nákladům v českém zdravotnictví. Podle statistických údajů je 35–45 % z celkových nákladů na léky předepisováno pacientům nad 65 let, kteří jsou v populaci zastoupeni pouze 13,5 %. Se stoupajícím věkem se počet předepisovaných léků zvyšuje. Podle studie provedené v letech 1997/1998 katedrou sociální a klinické farmacie Farmaceutické fakulty UK v Hradci Králové v ČR u 1790 starších osob jich 88,2 % užívalo jeden nebo více léků, v průměru 4,2 různé léky(16). Výjimkou však nebylo užívání 10 a více léků, a to i přesto, že vyšší počet léků snižuje compliance pacienta, zvyšuje riziko možných nevhodných lékových interakcí a výskyt nežádoucích účinků (NÚ). Polypragmazii a vysokou „proléčenost“ české populace potvrzuje i šetření u seniorů nad 75 let v péči praktických lékařů, kde průměrný počet užívaných léků dosahoval 3,6 a bez medikace bylo pouze 1,5 % osob(9). Prů-měrné počty užívaných léků zachycuje Obr. 1. Naše preskripce se však významněji neliší od zahraničí, například v USA je průměrně předepisováno 4–6 léků u ambulantních a 5–8 léků u seniorů v ošetřovatelských ústavech(1, 8). Nejčas-těji předepisovanými léky byla podle Kubešové a spol.(9): vazodilatancia (65 % osob), analgetika (41 %), kardiotonika (40 %), diure-tika (31 %), reologika (28%), Ca blokátory (25 %) a ACE inhibitory (22 %).
Preskripce u seniorů
Předepsání léku a vydání receptu je nejčastějším lékařským výkonem. Cílem léčby by měla být individualizovaná, racionální, bezpečná a účinná preskripce realizovaná s co nejmenším počtem léčiv s co nejnižšími náklady.
Zvláště u seniorů je tento cíl ohrožen. Na jedné straně nacházíme nadužívání léků a podávání nadbytečných léků („over-prescribing“) bez klinické indikace. Na straně druhé se často setkáváme s nedos-tatečnou léčbou, kdy nejsou z nejrůznějších důvodů podány staršímu nemocnému léky jednoznačně přínosné(15). Například přes prokázanou účinnost beta-blokátorů na celkovou mortalitu starších pacientů po infarktu myokardu jimi bylo léčeno v USA jen 21 % indikovaných nemocných. Přitom po 2 letech podávání byla mortalita léčené skupiny o 43 % nižší a o 22 % se snížil počet rehospitalizací ve srovnání s neléčenou skupinou(6). Podobně u nemocných s chronickou fibrilací síní a vysokým rizikem iktu byla účinně warfarinizována pouze necelá polovina nemocných, u nichž by léčba byla indikována(10).
Farmakoterapie ve stáří je zvlášť obtížná. Lékař kromě farmakologických znalostí mu-sí přihlížet i ke změnám farmakokinetiky a farmakodynamiky ve stárnoucím organismu a v terénu polymorbidity. Navíc musí daleko pečlivěji zvažovat i řadu nefarmakologických vlivů, které se ve středním věku příliš neuplatňují, ale u seniora mohou být příčinou non-compliance, neúčinnosti léčby nebo nežádoucích účinků (Tab. 1)(18). Mezi ně patří například funkční stav pacienta a jeho soběstačnost. Ty ovlivňují schopnost obstarat si léky, zručnost při manipulaci s nimi – nakapání kapek, otvírání lahvičky, vytlačení tablety z blistru nebo zavedení čípku. Compliance zhoršují dále senzorické defekty (poruchy zraku), poruchy paměti s neschopností pravidelně a samostatně léky užívat i sociální faktory (osamělost) a též ekonomická situace pacienta.
Compliance u staršího pacienta chápeme jako jeho ochotu ke spolupráci a k dodržování předepsaného léčebného režimu včetně užívání léků. Bohužel s věkem dochází ke snižování compliance. Až 30–50 % starších nemocných dělá chyby v užívání léků a téměř třetina předepsané léky neužívá. Preskripci i pacientovu compliance ovlivňuje řada faktorů jak na straně lékaře (vzdělání, informovanost o nových léčivech, schopnost komunikace, empatie, respekt k nemocnému), tak na straně pacienta (závažnost potíží, předchozí zkušenost, reklama, sociální statut, cena léku)(19). Zlepšení informovanosti pacientů o lécích, zájem o možné NÚ, obecný důraz na sebeurčení nemocných mění vztah lékaře a pacienta. Termín compliance (poddajnost) tak je nahrazován výrazem konkordance (shoda/dohoda), který lépe vyjadřuje vztah lékaře a pacienta jako dvou rovnoprávných subjektů.
Věkem podmíněné změny
farmakokinetiky
a farmakodynamiky
Ve stáří je farmakokinetika ovlivněna především biologickými a fyziologickými změnami ve struktuře a funkci stárnoucích orgánů i již zmiňovanou polymorbiditou. Obecně lze změny charakterizovat zpomalením nástupu účinku léčiv, opoždění jejich biologické dostupnosti a vyšší ustálenou hladinu léčiv v krvi a ve tkáních (Tab. 2)(13).
Farmakodynamikou rozumíme citlivost cílových tkání na léčivo, která je dána množstvím a citlivostí receptorů, ale i přítomností patologie v cílovém orgánu nebo v orgánech vzdálených.
Absorpce
Při perorálním podání závisí rychlost absorpce na rychlosti pasáže, na žaludečním pH, velikosti absorpční plochy a na intestinálním krevním průtoku. Přestože nacházíme u starších osob změny uvedených faktorů, neprokázalo se klinicky významné prodloužení absorpční fáze a perorální podávání léčiv se ve stáří doporučuje. Pouze za patologických situací (ve stáří častých), které vstřebávání léčiva významně ovlivňují (achlorhydrie, průjmové stavy, malabsorpční syndrom), je třeba počítat s opožděným nebo sníženým účinkem. Absorpci dále snižuje současné podání antacid nebo pokrmů s vysokým obsahem vlákniny a anticholinergik. Ani při injekčním podání přes očekávané lehké snížení prokrvení tkání není vstřebávání z tkáně významněji ovlivněno. Naopak zlepšené vstřebávání je popisováno při lokální aplikaci léčiva na kůži pravděpodobně v důsledku nižší vrstvy podkožního tuku u starších nemocných.
Distribuce
Distribuci léků ovlivňují ve stáří především následující změny:
1. Pokles celkové vody v organismu, který vede ke snížení distribučního prostoru pro léky rozpustné ve vodě a jejich plazmatické koncentrace, se zvyšuje (např. digoxin, alkohol, lithium). Z tohoto pohledu jsou pro staršího nemocného nebezpečné všechny situace, které vedou k dehydrataci a hypovolémii.
2. Úbytek netukové tkáně a zvýšení tuku v organismu zvětšují distribuční prostor pro léky rozpustné v tucích, prodlužuje se poločas a dochází k jejich akumulaci v tukové tkáni s prodloužením jejich účinku a možnými toxickými projevy (diazepam, většina neuroleptik a antidepresív).
3. Vazba na plazmatické bílkoviny u ně-kterých léčiv vede u patologických stavů s hypalbuminémií ke zvýšení volné frakce léčiva a zvýšení jeho účinku. Týká se např. antikoagulancií (krvácivé komplikace), diazepamu, chlorpromazinu, prometazinu, amitriptylinu (CNS toxicita a sedace, u antidepresív i kardiotoxicita).
Metabolismus
Biotransformace léčiva na aktivní/neaktivní metabolit probíhá především v játrech. Většina léčiv podléhá oxidativní tranformaci, jejíž účinnost se s věkem mírně snižuje. V posledních letech se značně rozšířily naše znalosti o cytochromu P450 (CYP) a jednotlivých izoformách. Léky metabolizované stejným izoenzymem mohou vstupovat do vzájemných interakcí soutěžením o stejný substrát nebo inhibicí. Proto je třeba zvýšené opatrnosti při současném podávání léků metabolizovaných identickým izoenzymem (Tab. 3)(2, 17, 19). Přestože věk sám aktivitu cytochromových enzymů významněji neovlivňuje (s výjimkou mírného snížení aktivity CYP3A4 u starých žen), je celková bio-transformační kapacita pro léčiva ve stáří snížena. To však souvisí spíše se snížením průtoku krve vena portae, jehož následkem je pokles clearance, především u léčiv s vysokým first-pass efektem, a to až o 20–50 % (např. alprazolam, triazolam, nefazodon, tricyklická antidepresíva – TCA, zolpidem ad.). Důležité je, že aktivitu izoenzymů CYP450 snižují i cytokiny uvolňované při chronickém zánětu (IL-1, IL-6, interferon-g a TNF-a), podvýživa a chronický stres – tedy situace ve stáří velmi časté.
U izoformy CYP2D6, která zodpovídá za hydroxylaci mnoha antidepresív a neuroleptik, kodeinu a oxykodonu a dalších léčiv, nebyl popsán pokles aktivity s věkem. Přesto asi 7–10 % populace jsou tzv. „pomalí metabolizátoři“ a schopnost metabolizovat léčivo je u nich mnohonásobně snížena. To v případě kodeinu vede k jeho nedostatečnému analgetickému efektu (pro neschopnost dostatečně rychlé bio- -transformace na analgeticky účinný morfin). Naopak u léčiv, která jsou odbourávána na neaktivní metabolit, hrozí jejich kumulace se zvýšením rizika NÚ. Obr. 2 zachycuje rozdíly plazmatických hladin nortriptylinu u pomalých a rychlých metabolizátorů, které souvisí s počtem funkčně aktivních genů(5). Podávání dvou léků, z nichž jeden je metabolizován a druhý inhibuje společný izoenzym, znamená významné riziko zvýšení hladin prvního z nich s možným toxickým účinkem. Například u nemocných léčených fenytoinem může současná léčba fluoxetinem významně zvýšit plazmatickou hladinu fenytoinu a navodit toxické projevy až dosud dobře tolerované léčby. Podobně přidání fluoxetinu či fluvoxaminu pacientům léčeným alprazolamem vedlo k význam-nému snížení jeho clearance se zvý-šenou sedací pacienta. Problematika lékových interakcí a genetického polymorfismu se nyní intenzívně studuje a v blízké budoucnosti umožní indivi-dualizovanou (pravděpodobně computerizovanou) preskripci, sníží se frekvence NÚ a zlepší bezpečnost preskripce i kvalita života pacientů.
Fáze II metabolismu (konjugace) u starších osob nebývá významněji ovlivněna. Proto například oxazepam nebo lorazepam představují pro starší pacienty vhodnější alternativu než dosud často podávaný diazepam.
Eliminace
Klinicky významnou změnou ve vyšším věku je snížené vylučování léků a jejich metabolitů ledvinami. S věkem dochází ke změně morfologie i funkce ledvin a od 30. roku věku lineárně klesá glomerulární filtrace, která v 80 letech dosahuje pouze 50 % hodnoty obvyklé u mladých zdravých osob(18). Proto je nutná větší opatrnost, eventuálně i snížení dávek s ohledem na renální funkce. Důležité je připomenout, že v důsledku zmenšení svalové hmoty bývá hodnota sérového kreatininu nižší a indikátorem glomerulární filtrace je clearance kreatininu. Mezi léky vylučované ledvinami patří např. digoxin, cimetidin, aminoglykosidová antibiotika, lithium, některé hydroxylované metabolity antidepresív – nortriptylin, bupropion, venlafaxin a také 9-OH metabolit risperidonu. Tento metabolit působí jako antagonista dopaminu a při porušené funkci ledvin může při léčbě tímto poměrně bezpečným atypickým neuroleptikem(17) vést jeho akumulace k zá-važným extrapyramidovým reakcím.
Farmakodynamika
Se stoupajícím věkem dochází k horšení homeostatických mechanismů udržujících např. vzpřímený stoj, oběhovou reakci na ortostázu, termoregulaci, funkci hladkých svalů, odpověď na hypoxii a integritu kognitivních funkcí. Tyto změny zvláště ve spojení s polymorbiditou vedou ke zvýšenému riziku nežádoucích a neočekávaných reakcí (Tab. 4).
Změny na receptorové úrovni jsou zodpovědné za změnu citlivosti cílové tkáně. Dosud je však málo experimentálních důkazů o jejich změnách v průběhu stárnutí.
Například zhoršená funkce baroreceptorů predisponuje staršího pacienta léčeného diuretiky, antihypertenzívy, neuroleptiky nebo antidepresívy k ortostatické hypotenzi a pádům. Zvláštní opatrnosti vyžadují nemocní užívající současně několik léků z uvedených skupin a ne-mocní s dehydratací. U pacientů s kar-diovaskulárním onemocněním může po-dání tricyklických antidepresív vzhledem k jejich chinidinovému efektu vést k po-ruše vedení vzruchu s bradyarytmií, k srdeční blokádě nebo náhlé smrti. Proto se v současné době doporučují u starších pacientů s kardiovaskulárním nebo cerebrovaskulárním onemocněním a depresí jako lék první volby SSRI (selective serotonine reuptake inhibitors) antidepresíva. Za nejvhodnější pro geriatrické pacienty se považuje citalopram, který má nejselektivnější účinek a jen minimálně ovlivňuje ostatní receptory. Nemá kardiotoxický efekt ani při předávkování. Podle nových zkušeností působí příznivě i na kognitivní funkce, zejména na paměť, a s úspěchem se používá při léčbě spastického pláče a afektivní lability u nemocných po iktech.
Nežádoucí účinky léků
u seniorů
Výskyt NÚ v naší seniorské populaci není znám. Studie z USA a Evropy popisují u starších ambulantních osob široký rozptyl NÚ od 3–50 % (v důsledku metodologických odlišností).
U hospitalizovaných jsou přítomny NÚ u 10–20 % nemocných a 5–17 % všech starších pacientů přijatých do nemocnice, podle některých studií až 25 % obtíží je způsobeno NÚ(8, 11) Výskyt NÚ stoupá s věkem (5–6krát častější u osob nad 70 let oproti 20letým). Dalším rizikovým faktorem NÚ jsou: počet nemocí/diagnóz, počet užívaných léků a podle některých i ženské pohlaví, zdravotní postižení a výskyt NÚ v minulosti(7,12).
Mezi nejčastější NÚ ve vyšším věku patří účinky kardiovaskulární (ortostatická hypotenze, arytmie, synkopa), gastrointestinální (průjem, zácpa, nevolnost, zvracení) a projevy v oblasti CNS (sedace, delirium, zmatenost, deprese, extrapyramidové příznaky)(7, 13). Bohužel velká část z nich nebývá správně rozpoznána, a naopak k jejich zvládání bývají předepisovány další léky. Zahajuje se tak „preskripční kaskáda“(14), zvyšuje se počet předepisovaných farmak, riziko dalšího iatrogenního poškození pacienta a celkové náklady (viz Obr. 3). Dalším příkladem může být léčba metoklopramidem, který je u starších pacientů běžně podáván pro dyspeptické potíže nebo nauzeu. Snižující se počet D2 receptorů v CNS činí starší nemocné zvláště citlivé na podání dopaminových D2 antagonistů a po metoklopramidu se objeví častěji extrapyramidové příznaky. Ty mohou být nesprávně zhodnoceny jako Parkinso-nova choroba a nesprávně zahájena léčba levodopou.
Značné riziko pro staré nemocné představují pády ohrožující pacienta úrazem včetně tolik obávaných fraktur horní části stehenní kosti. Riziko pádu zvyšují všechna psychofarmaka (OR = 1,7), nejvíce neuroleptika, následována hypnotiky, tricyklickými antidepresívy a benzodiazepiny(13,17). Významný podíl mají i hypotenzíva zejména s centrálním účinkem (alfa-metyldopa, deprazolin, dříve i reserpin), antiarytmika, perorální antidiabetika a antihistaminika.
„Start low, go slow“
Pravidlo začínat nízkou dávkou a tu jen postupně pomalu zvyšovat se traduje ve většině geriatrické literatury. Za „nízkou“ dávku se obvykle považuje přibližně polovina dávky doporučovaná pro dospělé. V lékových informacích se však s doporučením konkrétních dávek setkáváme jen velmi zřídka. Doporučení vycházejí z farmakokinetických studií odlišnosti plazmatických koncentrací u mladých a starých osob. Například plazmatická clearance omeprazolu je u starších osob pouze poloviční a plazmatický poločas je dvojnásobně prodloužen již po jediné dávce. Klinické studie prokázaly účinnost již 10 mg denně (tedy polovinu standardní denní dávky doporučované pro „běžného“ dospělého). Podobnou situaci nacházíme u statinů a dalších léčiv. Například po podání atorvastatinu je jeho maximální plazmatická koncentrace zvýšena u starších o 40 %. Doporučená dávka 10 mg denně u pacientů středního věku snižuje celkový cholesterol o 27 % a LDL-cholesterol o 36 %. U starších nemocných podání poloviční dávky v jedné studii snížilo celkový cholesterol o 22 % a LDL-cholesterol o 29 %. Podobná situace je u simvastatinu a lovastatinu (20 mg denně pro dospělé, 10 mg pro starší pacienty). Snižování dávky je empiricky doporučováno i u řady dalších léků (neuroleptika, antidepresíva, kardiotonika), klinických studií prokazující srovnatelný efekt nižších dávek u starších nemocných však je velmi málo (Tab. 5)(4).
===== Hlavní zásady bezpečné preskripce u seniorů =====
Pro bezpečnou a účinnou farmakologickou léčbu starších nemocných je třeba přihlížet k již uvedeným obecným pravidlům předepisování léků ve stáří (Tab. 6), podle(3). U každého individuálního nemocného musíme zvažovat indikace léčby a cíl, kterého chceme dosáhnout, a nemusí to být vždy vyléčení nebo úplná normalizace fyzikálních či laboratorních nálezů. Mnoho léčebných postupů u seniorů zůstává symptomatických (není-li kauzální léčba známa nebo dostupná) a paliativních (zaměřených na zmírnění potíží v situaci, kdy onemocnění nedokážeme vyléčit). Je třeba si uvědomit, že z pohledu kvality života pacienta jsou stejně přínosné. Hlavní zásadou tedy zůstává prospěch léčby pro pacienta (beneficence) a minimalizace iatrogenního poškození podávanými léky (non maleficence). To ostatně platí pro jakoukoli lékařskou intervenci. Zlepšení kvality života pacienta je nejvyšším zákonem lékařského umění. Farmaka jsou jen prostředkem k dosažení kvalitnějšího života, nikoli jeho cílem.
===== Literatura =====
1. BEERS, MH. Explicit criteria for determining potentially inappropriate mediaction use by the elderly. Arch Intern Med 1997, 157, p. 1531–1536.
2. BULTAS, J., DOLEŽAL, T. Lékové interakce kar-diovaskulárních léčiv na úrovni cytochromu P-450. Remedia, 2001, 11 (2), s. 157–160.
3. CARLSON, JE. Perils of polypharmacy: 10 steps to prudent prescribing. Geriatrics, 1996, 51, s. 26–35.
4. COHEN, JS. Avoiding adverse reactions. Effective lower-dose drug therapies for older patients. Geriatrics, 2000, 55, p. 54–64.
5. DALÉN, P., DAHL, ML., BERNAL RUIZ, ML., NORDIN, J., BERTILSSON, L. 10-Hydroxylation of nor-triptyline in Caucasians with 0,1,2,3 and 13 dubctio-nal CYP2D6 genes. Clin Pharmacol Ther, 1998, 63, p. 444–452.
6. GOLLUB, SB. Is intensive drug therapy appropriate for older patients? The Lancet, 1999, 353, p. 940–941.
7. HANLON, JT., SCHMADER, KE., KORONKOWSKI, MJ., et al. Adverse drug events in high risk older outpatients. J Amer Geriatr Soc, 1997, 45, p. 945–948.
8. HANLON, JT., SCHMADER, KE., BOULD, CH., et al. Use of inappropriate prescription drugs by older people. J Amer Geriatr Soc, 2002, 50, p. 26–34.
9. KUBEŠOVÁ, H., HOLÍK, J., ŠIPR, K., BOGROVÁ, I. Farmakoterapie starších klientů praktického lékaře – teorie a skutečnost. Geriatria, 2000, 6, s. 27–32.
10. MENDELSON, G., ARONOW, WS. Underutiliza-tion of warfarin in older persons with chronic nonvalvular atrial fibrillation at high risk for developing stroke. J Amer Geriatr Soc, 1998, 46, p. 1423–1424.
11. MANNESSE, CK., DERKX, FHM., DE RIDDER, MAJ., et al. Contribution of adverse drug reactions to hospital admission of older patients. Age Ageing, 2000, 29, p. 35–39.
12. McMURDO, MET. Adverse drug reactions. Age Ageing, 2000, 29, p. 5–6.
13. PLEVOVÁ, J., BOLELOUCKÝ, Z. Psychofarma-koterapie vyššího věku. 2. vydání, Praha : Grada Publishing, 2000.
14. ROCHON, PA., GURWITZ, JH. Optimising drug treatment for elderly people: the prescribing cascade. Br Med J, 1997, 315, p. 1096–1099.
15. ROCHON, PA., GURWITZ, JH. Prescribing for seniors. Neither too much nor too little. JAMA, 1999, 282, p. 113–115.
16. SOLICH, J. Činnost gerontofarmaceutické poradny v Hradci Králové. Pražské gerontologické dny, Praha 12.–15. 5.1999.
17. TOPINKOVÁ, E. Psychiatrická nemocnost ve stáří a léčba psychofarmaky. Forum medicinae, 2000, 2, s. 10–17. 18. TOPINKOVÁ, E., NEUWIRTH J. Geriatrie pro praktického lékaře. Praha : Grada Avicenum, 1995. 19. ZÁBOJ, Z. Farmakoterapie a compliance v geriatrii. Prakt lék, 2000, 80, s. 99–101.
Vypracováno za podpory grantů VZ UK č. CEZ J 13/98 1111 00001 a AD HOC, European Commission č. QLRT-2000–00002
e mail: etopink@vfn.cz
Obr. 3 – Preskripční kaskáda
léčba nesteroidními antirevmatiky
ß
zvýšení krevního tlaku, mírné otoky
ß
předepsání thiazidových diuretik
ß
hyperurikémie, hypokalémie
ß
předepsání alopurinolu
suplementace kaliem
**