All policy decisions should be based on absolute measures of risk; relative risk is strictly for researchers only. Geoffrey Rose, 1991.
Souhrn
Choroby vznikající na bázi aterosklerózy jsou výsledkem interakce obecných zdrojů s geneticky podmíněnou náchylností. Patří sem ischemická choroba srdeční a většina ostatních kardiovaskulárních chorob. Obecnými zdroji aterosklerózy jsou rizikové faktory životního stylu. Podílejí se nejen na vzniku samotného aterosklerotického procesu ve stěně cévní, ale také na dalších biologických a metabolických rizikových faktorech.
Ačkoliv je ve skutečnosti celá populace vystavena ve vyšší nebo menší míře obecným zdrojům choroby, onemocní pouze ti, kteří mají k výše uvedeným chorobám individuální náchylnost. Vnímavost (susceptibilitu) zjišťujeme pomocí genetických markerů, které jsou s chorobou v asociaci nebo v genetické vazbě. Většinou jsou to enzymové nebo imunitní mechanismy, podmíněné genetickým polymorfismem.
Klíčová slova
ateroskleróza • životní styl • osobní charakteristika • modifikovatelné rizikové faktory • intervence
Rizikové faktory (RF) kardiovaskulárních chorob uvedené v následujícím přehledu jsou považovány za kauzální a jsou takto uváděny v doporučených postupech, evropských i českých, pro prevenci a léčbu aterosklerotické vaskulární choroby v klinické praxi i populaci.(1, 2)
I. Faktory životního stylu
- strava s vysokým obsahem nasycených (živočišných ) tuků, cholesterolu a nadbytečným energetickým obsahemkouření cigaret a tabáku vůbecnadměrná spotřeba alkoholunízká tělesná aktivita
II. Biochemické a fyziologické charakteristiky
- zvýšený celkový cholesterol v plazmě (především LDL-frakce)- nízký HDL-cholesterolzvýšené triglyceridyzvýšený krevní tlakhyperglykémie, diabetes mellitus, porucha glycidového metabolismu - hyperinzulinémieobezita centrálního typutrombogenní faktory (zvýšená hladina fibrinogenu, faktoru VII, PAI-1)- mírná hyperhomocysteinémie
III. Nemodifikovatelné osobní charakteristiky
- věk (vyšší než 45 let u mužů, postmenopauzální věk u žen)- mužské pohlavírodinná anamnéza předčasné ischemické choroby srdeční (ICHS) (u mužů ve věku nižším než 55 let a u žen nižším než 65 let) nebo jiné manifestace aterosklerózy u příbuzného 1. stupně (tj. rodiče, sourozenci, děti)- osobní anamnéza ICHS nebo jiné manifestace aterosklerózy nebo nález asymptomatické formy choroby
Kromě RF, jejichž kauzalita byla prokázána, jsou v posledních letech hledány asociace choroby s řadou dalších charakteristik. Pro označení RF za kauzální musí být splněna řada podmínek:• asociace musí být velmi těsná,• musí se zesilovat při nárůstu faktoru (efekt dávky a odpovědi),• musí být trvalá a konzistentní,• musí být biologicky plausibilní,• musí být stanovena nezávislými pozorovateli v různých populacích,• musí být specifická pro určitou chorobu.
V posledních několika letech byla studována úloha infekčních agens při aterogenezi a trombogenezi (Obr. 1). Zánětlivá reakce je významným znakem ateromu. Tato reakce působí aktivaci a proliferaci makrofágů, endoteliálních buněk a buněk hladkého svalstva cév. Stimuluje tvorbu cytokinů a růstových faktorů a aktivaci komplementu. Působí vznik oxidovaných forem LDL-cholesterolu. Obecně se vyskytující infekce virové nebo bakteriální vedou ke zvýšené tvorbě proteinů aktivní fáze, tj. CRP (C-reaktivní protein) a SAA (sérový amyloid A). Tyto proteiny jsou významnými nespecifickými markery běžných infekcí. Hladina CRP je závislá na rychlosti jeho tvorby v játrech. Signál je zprostředkovaný cytokiny (interleukin 6).
Předpokládá se, že na procesu aterogeneze se mohou uplatnit následující infekční agens: cytomegalovirus (CMV), herpetické viry a Chlamydia pneumoniae (Tab.). Bylo prokázáno, že vysoké titry protilátek proti CMV a chlamydii predisponují k restenózám po invazívních výkonech na koronárních artériích.
CMV i chlamydie byly vypěstovány z aterogenních plátů a vyvolávají aterosklerózu i v experimentu na zvířatech. Jejich kauzalita sice dosud prokázána nebyla, avšak pro její možnost svědčí studie, které prokázaly, že aplikace makrolidových antibiotik po angioplastice nebo aortokoronárním bypasu snížila počet restenóz až o 50 %.(3)
Do skupiny neovlivnitelných osobních charakteristik, které predisponují k rozvoji aterosklerózy, ICHS, hypertenze, diabetes mellitus a také k chronické bronchitidě, se řadí faktory působící již za fetálního života a v prvním roce věku novorozence. Barker a spol.(4) v sériích prací prokázali, že vysoké relativní riziko ICHS v dospělosti mají osoby, které se narodily sice v normálním termínu, avšak s nižší než průměrnou porodní hmotností (méně než 3,5 kg). Riziko se ještě zvýšilo, jestliže novorozenec nedosáhl průměrné hmotnosti ani v 1. roce života. Naopak nejnižší riziko ICHS bylo pozorováno u jedinců s nadprůměrnou porodní hmotností i v 1. roce života.
Nízká porodní hmotnost se přičítá nedostatečné nutrici matky v těhotenství (také kouření). Je provázena relativně velikou placentou. Typický rizikový novorozenec má poměrné dlouhé tělo, malou hlavu a sníženou porodní hmotnost. V dospělosti se pak objevuje hypertenze, zvýšené hladiny fibrinogenu, inzulínová rezistence, abdominální obezita a náchylnost k diabetes mellitus 2. typu. Intrauterinní prostředí tedy velmi pravděpodobně přispívá k rozvoji chorob v dospělosti. Kvantitativně a i kvalitativně vyvážená nutrice těhotných matek má význam pro prevenci chronických chorob, zejména ICHS, hypertenze a diabetes mellitus v dospělosti.
Nekonvenčním RF, jehož kauzalita se zdála být jednoznačně prokázána, je mírná hyperhomocysteinémie (MHHcy).(5) Homocystein (Hcy) se tvoří z methioninu, který je součástí potravy, zejména živočišných bílkovin. Tvoří se jednak v methioninovém cyklu, který je katalyzován kyselinou listovou a vitamínem B12, a dále transsulfurací pomocí enzymu cystathionbeta-syntázy se mění v cystein, který se vylučuje močí. Tento transsulfurační proces vyžaduje přítomnost vitamínu B6 -pyridoxinu. Za normálních okolností, kdy není přítomen genetický defekt cystathionbeta-syntázy, který vede k homocystinurii, nebo defekt methioninového cyklu, tj. enzymů methioninsyntázy nebo 5,10v MTHF (metylentetrahydroxyfolát) reduktázy, tak normální hladiny kyseliny listové, vitamínu B12 a vitamínu B6 v krvinkách a krvi zajišťují normální hodnoty homocysteinu.
Hladiny Hcy v krvi se uvádějí následovně:
normální hladina Hcy 100 mikro mol/l.U homocystinurie, tj. u výše uvedeného dědičného defektu, jsou hladiny Hcy v krvi většinou vyšší než 500 mikro mol/l.
Příčiny zvýšení Hcy mohou být tedy jak genetické, tak pouze ze zevních příčin, případně jde o multifaktoriální interakci genetických a zevních vlivů. V obecné populaci je častý polymorfismus TT 5,10 MTHF-reduktázy, katalyzované kyselinou listovou, což působí zvýšení Hcy při malém přívodu folátů potravou, a následkem toho snížení hladiny folátů v krvi, což je časté u nás i v populacích, které konzumují relativně málo listové zeleniny.
K vitamínovým karencím dochází také působením některých léků, které interferují s foláty, vitamíny B6 a B12. Takto působí především některá cytostatika, antiepileptika, cholestyramin a niacin. Hcy stoupá s věkem. Ženy mají asi o 20 % nižší hladiny Hcy než muži vlivem působení estrogenů. Hladina Hcy u žen v klimakteriu se zvyšuje. Kouření tabáku je také v asociaci se zvýšenými hladinami Hcy v krvi. Toxické působení Hcy na cévy nemá zřetelný práh. Riziko se zvyšuje kontinuálně se zvyšující se koncentrací Hcy v krvi podobně, jako je tomu u sérového cholesterolu nebo u krevního tlaku.
V experimentu na zvířatech se podařilo prokázat, že zvýšení hladiny Hcy způsobí endoteliální dysfunkci s následnou aktivací destiček a tvorbou trombů bohatých na destičky. Poruší se také mechanismus endoteldependentní vazodilatace. Porucha je způsobena vznikem volných radikálů kyslíku, superoxidů a peroxidu vodíku vedoucích k oxidaci LDL. Aktivují se další protrombotické faktory, tj. faktor VII a V. Sníží se hladina aktivovaného proteinu C. Proto, je-li současně přítomna leidenská mutace faktoru V (vrozená rezistence na aktivovaný protein C), je riziko žilní i arteriální trombózy obzvláště vysoké. Snižuje se také trombomodulin a tvorba NO v endotelu. Hcy je tedy ideálně toxickou látkou pro cévy, která provokuje prakticky všechny dosud známé mechanismy spojené s aterogenezí a trombogenezí.(6) V našich vlastních pracích jsme zjistili, že léčba fibráty - ne však statiny -zvyšuje hladinu Hcy.
Tomuto účinku lze zamezit přidáním folátů.(7) Je prokázáno, že substituce foláty sníží hladiny Hcy. Přes plausibilní biologické vysvětlení mechanismů, jimiž Hcy zvyšuje riziko kardiovaskulárních chorob, chybí definitivní důkaz, že snížení Hcy foláty vede ke snížení morbidity a mortality na ICHS. Nedávná randomizovaná dvojitě slepá studie osob, které prodělaly akutní koronární příhodu, byla provedena u norské populace, za použití folátů vs. placeba. Vyšla negativně a vedla k zamítnutí hypotézy, že substituce foláty v norské populaci má potenciál snižovat mortalitu na ICHS.(8)
Nicméně, v některých zemích (USA, Kanada a Maďarsko) se standardně obohacuje mouka foláty. Analýza dat o změnách mortality na mozkové ikty v populaci USA a Kanady prokázala, že od roku 1998, kdy FDA (Food and Drug Administration) nařídila fortifikaci obilnin foláty (140 mikro g/100 g mouky), klesla významně mortalita na mozkové ikty. K tomuto efektu nedošlo v Anglii a Walesu, kde není fortifikace povinná. Provádí se především k prevenci defektu neurální trubice u novorozenců.(9) Kauzalita Hcy v patogenezi aterosklerotické vaskulární nemoci byla tedy v minulém roce poněkud zpochybněna.
V minulém roce byly publikovány dvě studie zkoumající validitu nových nekonvenčních RF pro predikci a prevenci kardiovaskulárních chorob. V sekundární prevenci byla prediktivní síla nových RF analyzována v rámci studie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation). Studie HOPE(10) byla multicentrický, randomizovaný, sekundárně preventivní farmakologický pokus, v němž byl použit ramipril nebo vitamín E, případně žádný z těchto léků, ke zjištění, zda dojde ke snížení akutních kardiovaskulárních příhod.
Zařazeno bylo 9541 pacientů po infarktu myokardu, se stabilní nebo nestabilní anginou pectoris, po revaskularizačních procedurách, po prodělání mozkového iktu, periferní arteriální nemoci, při ABI (ankle-brachial index) riziko rekurentní koronární příhody. V konečném modelu k absolutnímu riziku rekurence přispěl jen NT-pro BNP a nikoliv např. CRP - na rozdíl od dat z Framinghamské studie a dalších. Proto stále platí, že v predikci absolutního rizika kardiovaskulárních chorob vznikajících na bázi aterosklerózy dominují konvenční RF a markery kardiální insuficience, jako je zmíněný BNP.
Otázka, jak nové nekonvenční RF přispívají ke koronárnímu riziku celkové populace, tedy v podstatě u dosud nepostižených osob, byla řešena ve studii NHANES (National Health and Nutrition Examination Survey) v kohortě 8355 osob vyšetřených v letech 1999-2002.(11) Pro stanovení rizika se použilo Framinghamské rizikové skóre, validní pro populaci USA (při použití v evropských populacích je podle této formule riziko nadhodnoceno asi o 20 %). Byly vyšetřeny standardní RF včetně BMI (kg/m2), objem břicha, C-reaktivní protein, počet leukocytů, fibrinogen, homocystein, glykosylovaný hemoglobin a albuminurie.
Všechny tyto nové RF zvyšovaly relativní riziko postižení stanovené podle standardních beta koeficientů Framinghamského skóre, tj. pohlaví, věk, TK, celkový cholesterol a kouření, avšak absolutní riziko postižení ovlivnily jen nepatrně. INTERHEART Study ukázala, že klasické RF v predikci vzniku a progrese ICHS selhávají jen asi u 10 % populace.(12) V některých populacích je vysoká prevalence klasických RF a přitom nízká incidence akutních koronárních syndromů. Tato situace je typická pro Francii, Španělsko a Itálii. Zajímavý poznatek přinesla pitevní studie(13), která prokázala, že u mladých Španělů mužského pohlaví je sice vysoký výskyt stenózy RIA (ramus interventricularis anterior), ale prakticky se u nich nevyskytují vulnerabilní pláty.
Uplatňují se neznámé protektivní faktory, které stabilizují aterosklerotické pláty v koronárních artériích, a tak - přes přítomnost koronární sklerózy - nedochází k jejich ruptuře a vzniku akutního koronárního syndromu. Zdá se, že kromě faktorů výživy středozemního typu, která se vyznačuje vysokou spotřebou omega-3 mastných kyselin, olivového oleje, pravidelnou mírnou spotřebou alkoholu ve formě vína, se u jihoevropských populací zvýšeně vyskytují i některé protektivní genetické polymorfismy.(14)
Význam uvedených poznatků pro klinickou praxi a prevenci
Individuální riziko choroby je způsobeno složitou interakcí mezi faktory životního stylu individua, jeho osobnostními charakteristikami, tj. věkem, pohlavím a řadou, dosud jen částečně identifikovaných genetických faktorů a genetických polymorfismů. Riziko choroby označujeme jako absolutní nebo relativní. Měřítkem absolutního rizika choroby je incidence (počet nových manifestací v průběhu určitého časového období v definované populaci). Relativní riziko je pravděpodobnost choroby v dané populaci nebo u individua ve srovnání s referenční populací nebo individuem.
Cílem prevence je snížit absolutní riziko kardiovaskulárních onemocnění (KVO) v populaci i u jednotlivce. Nástrojem je intervence modifikovatelných RF. Populační strategie prevence má za cíl ovlivnit v celé populaci faktory životního stylu, zevního prostředí a jejich sociální a ekonomické determinanty. Je to tedy primární prevence cílená na celou populaci. Lékařský model prevence je zaměřen na jednotlivce s jedním nebo více modifikovatelnými RF, tj. jak na životní styl, tak i na kvantitativní biochemické a fyziologické faktory, tedy na lipidový metabolismus a krevní tlak. Cílem je komplexně snížit globální rizikový profil individua. Sekundární prevence se zaměřuje na osoby s klinicky prokazatelným KVO. Cílem je zabránit progresi a rekurenci choroby.
Opět se to děje ovlivněním RF. Doporučené postupy pro prevenci KVO v klinické praxi, a to jak evropské, tak i české, vytyčují v prevenci KVO následující priority:• pacienti s klinicky manifestní ICHS, aterosklerózou periferních cév (dolních končetin, karotid) a cerebrovaskulárním onemocněním na bázi aterosklerózy;• asymptomatické osoby s vysokým rizikem postižení chorobou: přítomnost více RF, následkem čehož je absolutní riziko fatálního KVO v následujících 10 letech (nebo do 60 let věku) vyšší než 5 %. Dále výrazné zvýšení hladiny jednoho z RF, např. těžká hypertenze (TK ≥ 180/110 mmHg) nebo celkový cholesterol (TC) ≥ 8 mmol/l, event. LDL-cholesterol 6 mmol/l a také diabetes mellitus typu 2 nebo 1 s mikroalbuminurií;• pokrevní příbuzní osob s předčasnou manifestací KVO (u mužů do 55 let věku a u žen do 65 let věku, dále příbuzní osob s výrazným zvýšením některého z RF, tj. s hyperlipidémií a /nebo hypertenzí);• ostatní osoby zachycené v rutinní klinické praxi.
Kardiovaskulární riziko určujeme v klinické praxi podle tabulek rizika. Ty byly vytvořeny v programu SCORE (Systematic Coronary Risk Evaluation). Byly upraveny také pro naši populaci na základě dat z české části studie MONICA. Z tabulek SCORE je možno odečíst individuální riziko postižení podle pohlaví a věku, kouření, STK, celkového cholesterolu, event. poměru: celkový cholesterol/HDL-cholesterol. Podle tabulek můžeme pacientovi demonstrovat, jak se změní riziko jeho postižení v příštích 10 letech nebo do 60 let věku. Např. žena ve stáří 50 let, nekuřačka, s TK 170/100 mmHg a celkovým cholesterolem 6,0 mmol/l a HDL-cholesterolem 1,2 mmol/l má 6% šanci, že dostane akutní koronární ataku během následujících 5 let.
Naproti tomu muž, kuřák, ve věku 60 let se stejným TK a celkovým cholesterolem a HDL-cholesterolem 1,0 mmol/ má 30% šanci, že dostane během následujících 5 let akutní koronární příhodu. Jestliže budeme oba pacienty správně léčit antihypertenzívy a statiny, snížíme jejich relativní riziko postižení o 30 %. V praxi to znamená, že u zmíněné ženy snížíme absolutní riziko 6 % na 4 %, tj. o 2 %. U muže snížíme riziko ze 30 % na 20 %, tj. absolutní výtěžek léčby bude 10 %. Musíme tedy léčit 50 žen, ale pouze 10 mužů, abychom během 5 let zabránili jedné akutní kardiovaskulární příhodě (Obr.).
Rizikové tabulky SCORE nebo Framinghamské regresní koeficienty můžeme použít pouze při absenci a nebo spíše neprůkazu manifestní nebo skryté choroby. To nám dnes komplikují některé nové metody, které umožňují screening aterosklerózy obecně. Některé jsou již dostatečně ověřené a přístupné, jiné vyžadují drahé přístroje, které jsou ve stálém vývinu.
Nové zobrazovací metody, jako jsou MRI, EB-CT (electron bean CT), MS-CT (Multislice CT) a Agostonovo skóre určující kvantitativní obsah kalcia v aterosklerotických plátech, se zkoumají a čeká se, jaká bude jejich senzitivita a specificita. Senzitivita je schopnost metody dát pozitivní průkaz postižení ve srovnání s pozitivitou „zlatého standardu“ (pokud jej máme), specificita je schopnost metody dát negativní výsledek při skutečné negativitě. Spolehlivou a ověřenou technikou je sonografie karotid a periferních artérií a měření IMT (intima-media thickness) karotid. Jednoduchou, levnou a vysoce reprodukovatelnou a spolehlivou neinvazívní metodou ke zjišťování přítomnosti aterosklerózy je měření ABI (ankle-brachial index). Jeho validita byla ověřena ve studii HOPE.(14)
Porovnává se systolický TK na bérci ve srovnání s paží. Normální poměr = 1,0, rozmezí 0,9-0,6 je mírně patologické a poměr pod 0,6 již značí pokročilou periferní aterosklerotickou nemoc (PAD), která je z klinického hlediska vždy provázena postižením koronárních tepen. Tam, kde zjistíme pozitivitu ABI, nemusíme (ani nemůžeme) použít tabulky SCORE, protože absolutní riziko rekurence nebo manifestace akutního koronárního syndromu (AKS) v následujících 5 letech je již více než 40 %. Tyto osoby jsou indikovány k léčebně-preventivní intervenci podle doporučení pro sekundární prevenci. Měly by dostávat nejméně aspirin a statin.
Závěr
Prevence aterosklerózy je výzva pro kardiologii a preventivní medicínu v 21. století. Aterosklerotická vaskulární nemoc (AVD) se nenápadně vyvíjí po desítiletí, manifestuje se akutními nebo chronickými symptomy, které vždy ohrožují jejich nositele na životě. Masový výskyt choroby v populaci je zapříčiněn faktory životního stylu a modifikovatelnými rizikovými faktory, které jsou společné pro všechny klinické formy choroby, ICHS, PAD, mozkové ikty, aterosklerotická aneuryzmata aorty a stenózy karotid nebo renálních tepen. Úprava těchto faktorů prokazatelně snižuje morbiditu i mortalitu na AVD.
Intenzita intervence RF se řídí podle globálního, tj. absolutního rizika klinické manifestace choroby během následujících 10 let nebo při dosažení věku 60 let. Absolutní riziko je dáno věkem a pohlavím a standardními RF, kouřením, hypertenzí, hyperlipoproteinémií a zdvojnásobuje se, je-li současně přítomen diabetes mellitus, abdominální obezita nebo metabolický syndrom.
Prevence AVD v klinické praxi se řídí následujícími prioritami:• Nemocní s manifestní nebo skrytou chorobou prokázanou adekvátní metodikou.•Nemocní bez klinicky prokazatelné AVD, za přítomnosti několika RF, které svědčí pro riziko smrtelné formy choroby ≥ 5 % během následujících 10 let nebo do 60 let věku.• Nemocní s abnormálním zvýšením některého RF, zejména LDL-cholesterolu ≥ 6 mmol/l nebo TK ≥ 180/110 mmHg nebo diabetes mellitus 2. typu nebo 1. typu s mikroalbuminurií.• Blízcí příbuzní (sourozenci, potomci) nemocných s předčasnou manifestací AVD.• Nositelé několika RF, náhodně zjištění v rutinní klinické praxi.
Prevence AVD vyžaduje úpravu životního stylu: nekouřit, volit zdravou racionální a protektivní dietu, zvýšit nebo udržovat fyzickou aktivitu a tělesnou zdatnost, udržovat tělesnou hmotnost blízko normálu pro věkovou kategorii. Faktory životního stylu se současně uplatňují jako prevence diabetes mellitus 2. typu
Farmakologickou intervenci TK a dyslipidémie indikujeme v primární prevenci vždy, je-li absolutní riziko postižení ≥ 5 % podle tabulky SCORE a prakticky vždy v sekundární prevenci, kdy absolutní riziko již převyšuje tabulkové hodnoty. Zde je navíc indikována adekvátní farmakoterapie. Prevence AVD přes znalost účinných postupů stále zaostává jak v klinické praxi, tak i ve veřejném zdravotnictví.
K dosažení cílů prevence AVD, jak byly definovány v evropských i českých doporučených postupech, je nutno zlepšit přístup k této problematice na několika úrovních:• na úrovni populace,• na úrovni rizikových nebo postižených pacientů, • na úrovni kardiologů, internistů i ve všeobecné praxi,• na úrovni orgánů řídících a financujících zdravotnictví,• na úrovni orgánů a institucí s politickou odpovědností.
V klinické praxi a léčebné a preventivní intervenci (managementu choroby) se řídíme absolutním rizikem určeným standardními RF. Nové, nekonvenční RF vesměs zvyšují relativní riziko, přispívají k rozpoznávání multifaktoriální etiologie AVD. Slouží tedy k chápání etiologie a patogeneze a nejsou cílovým terčem pro intervenci.
Prof. MUDr. Jaroslav Šimon, DrSc., FESCe-mail: jaroslav.simon@lfp.cuni.czUniverzita Karlova v Praze, LF UK a FN Plzeň, II. interní klinika, Centrum preventivní kardiologie
*
Literatura
1. CÍFKOVÁ, R., et al. Společná doporučení několika odborných společností pro prevenci kardiovaskulárních onemocnění v klinické praxi. Cor Vasa, 2005, Suppl. 9, s. 3-14.
2. ESC Committee for Practice Guidelines. European Guidelines on CVD Prevention. Eur J Cadiovasc Prev Rehab, 2003, 10 (Suppl. 1), p. S1-S78.
3. LIBBY, P., EGAN, D., SKARLATOS, S. Roles of infection agents in atherosclerosis and restenosis. Circulation, 1997, 96, p. 4095-4103.
4. BARKER, D. (Ed.) Fetal Infant Origins of Adult? Disease. BMJ, London, 1992.
5. MAYER, O., ŠIMON, J., ROSOLOVÁ, H., et al. Vliv homocysteinu na koronární riziko. Cor Vasa, 1999, 41, s. 16-19.
6. STARKEBAUM, G., HAARLAN, JM. Endothelial cell injury due to copper-catalyzed hydrogen peroxide generation from homocysteine. J Clin Invest, 1986, 77, p. 1370-1376.
7. MAYER, O. Jr., ŠIMON, J., HOLUBEC, L., et al. The fenofibrate induced hyperhomocysteinemia may be prevented by folate co-administration. Eur J Clin Pharmacol, 2003, 59, p. 367-371.
8. BONAA, KH., NJOLSTAD, I., UELAND, PM., et al. NORVIT Trial Investigators. Homocysteine lowering and cardiovascular events after acute myocardial infarction. N Engl J Med, 2006, 354, No. 15, p. 15781588.
9. YANG, Q., BOTTO, D., ERICKSON, D., et al. Improvement in stroke mortality in Canada and the Unated States, 1990 to 2002. Circulation, 2006, 113, p. 13 335-13 434.
10. BLANKENBERG, S., McQUEEN, MJ., SMIEJA, M., et al. Comparative impact of multiple biomarkers and N-terminal pro Brain Natriuretic Peptide in contrast of conventional risk factors for the prediction of recurrent cardiovascular events in the Heart Outcomes Prevention, Evaluation (Hope) Study. Circulation, 2006, 114, p. 201.
11. AJANI, UA., FORD, ES., McGUIRE, LC. Distribution of lifestyle and emerging risk factors by 10-year risk for coronary heart disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehab, 2006, 5, p. 745-752.
12. YUSUF, S., HAWKENS, S., OUNPUU, S., et al. Effect of potentially modifiable risk factors associated with myocardial infarction in 52 countries (the INTERHEART study): case-control study. Lancet, 2004, 364, p. 937-952.
13. BERTOMEU, A., GARCIA-VIDAL, O., FARRE, X., et al. Preclinical coronary atherosclerosis in a population with low incidence of myocardial infarction: cross-sectional autopsy study. BMJ, 2003, 327, p. 591-592.
14. MANRESA, JM., ZAMORA, A., TOMÁS, M., et al. Relationship of classical and non-classical risk factors with genetic variants relevant to coronary heart disease. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil, 2006, 13, p. 738-744.
**