30° bylo pohlaví stanoveno jako mužské, pokud osa genitálního hrbolku probíhala paralelně (
<
10°) nebo konvergentně, bylo pohlaví stanoveno jako ženské, při přechodné velikosti úhlu (10–30°) nebylo pohlaví určeno. Výsledek ultrazvukového vyšetření byl porovnán s fenotypickým pohlavím novorozence po porodu.
Výsledky. Pohlaví bylo možné určit u 1025 z celkového počtu 1222 plodů (84 %). U 197 plodů (16 %) se nepodařilo při ultrazvukovém vyšetření pohlaví určit (přechodná velikost úhlu 10–30°, nepříznivá poloha plodu a habitus pacientky). U 51 z 1025 plodů (5 %) nebylo možno provést porovnání pohlaví určeného při ultrazvukovém vyšetření s fenotypickým pohlavím novorozence po porodu. U zbývajících 974 plodů bylo při ultrazvukovém vyšetření pohlaví správně určeno v 92,5 % případů (901/974), mužské v 96,3 % (471/489), ženské v 88,7 % (430/485). Proveditelnost i přesnost určení pohlaví při ultrazvukovém vyšetření se zvyšovaly s rostoucí CRL plodu. Při CRL
<
50 mm (gestační stáří
<
11+ 4) byla proveditelnost 39,1 % a přesnost 30,5 % (40,9 % u mužského pohlaví vs. 24,3 % u ženského pohlaví). Při CRL 50–54,9 mm (gestační stáří 11 + 4 až 12 + 0) byla proveditelnost 63,5 % a přesnost 75,0 % (89,1 % u mužského pohlaví vs. 66,7 % u ženského pohlaví). Při CRL 55–59,9 mm (gestační stáří 12 + 0 až 12 + 2) byla dosažitelnost 90,5 % a přesnost 96,6 % (99,1 % u mužského pohlaví vs. 93,5 % u ženského pohlaví). Při CRL ? 60 mm (gestační stáří ? 12 + 2) byla dosažitelnost 97,4 % a přesnost 100,0 % (100,0 % u mužského pohlaví vs. 100,0 % u ženského pohlaví). Rozdíl mezi mužským a ženským pohlavím nebyl statisticky významný.
Závěr. Při transabdomináním ultrazvukovém vyšetření lze spolehlivě určit pohlaví plodu při CRL ? 60 mm (gestační stáří ? 12 + 2). Mužské pohlaví lze spolehlivě určit již při CRL ? 55 mm (gestační stáří ? 12 + 0). Je-li CRL
<
50 mm (gestační stáří
<
11 + 4) pohlaví spolehlivě predikovat nelze. Vždy je však nutné zohlednit habitus pacientky, polohu plodu a zobrazovací možnosti ultrazvukového přístroje. Velmi důležitá je zkušenost a erudice vyšetřujícího.
Klíčová slova pohlaví plodu • první trimestr • ultrazvukové vyšetření
Summary
Lubusky, M., Studnickova, M., Jaburek, L., Prochazka, M. Fetal gender assignment by first trimester ultrasound Objective. The aim of the work was to assess the feasibility and accuracy of fetal gender assignment by transabdominal ultrasound in the first trimester of pregnancy.
Ultrasound examination aimed at determining fetal gender was performed in the first trimester of pregnancy at 12–14 weeks (CRL, 45–82.4 mm). A total of 1222 fetuses were examined, all were from a single pregnancy without established morphological and chromosomal abnormalities in the fetus or newborn. Methods. Ultrasound examination was performed transabdominally and in all fetuses the crown-rump length (CRL) was measured. The genital area of the fetus was examined in the mid-sagittal plane, in the neutral position of the fetus. The angle between the genital tubercle axis and a horizontal line through the lumbosacral skin surface was measured. Angles
30° established the gender to be male, if the axis of the genital tubercle ran parallel (
<
10°) or convergent to the horizontal line, gender was established as female, if the angle was intermediate (10–30°) gender was not determined. The result of ultrasound examination was compared to the phenotypic sex of the newborn after delivery.
Results. It was possible to establish gender in 1025 of a total of 1222 fetuses (84%). In 197 fetuses (16%) it was not possible to determine gender during ultrasound examination (an intermediate angle 10–30°, unfavorable fetal position or maternal Výsledky
Možnost stanovení pohlaví plodu při ultrazvukovém vyšetření v závislosti na CRL uvádí Tab. 1, 2. Pohlaví bylo možné určit u 1025 z celkového počtu 1222 plodů (84 %). U 197 plodů (16 %) se nepodařilo při ultrazvukovém vyšetření pohlaví určit. Nejčastější příčinou byla přechodná velikost úhlu (10–30°) mezi osou genitálního hrbolku a povrchem kožního krytu v lumbosakrální oblasti (78 %), dále nepříznivá poloha plodu (12 %) a habitus pacientky (10 %). U 51 z 1025 plodů (5 %) nebylo možno provést porovnání pohlaví určeného při ultrazvukovém vyšetření s fenotypickým pohlavím novorozence po porodu. U zbývajících 974 plodů bylo při ultrazvukovém vyšetření pohlaví správně určeno v 92,5 % případů (901/974), mužské v 96,3 % (471/489), ženské v 88,7 % (430/485) (Tab. 3).
Proveditelnost i přesnost určení pohlaví při ultrazvukovém vyšetření se zvyšovaly s rostoucí temeno-kostrční délkou plodu (Tab. 2, 3, 4, 5, 6). Rozdíl mezi mužským a ženským pohlavím nebyl statisticky významný.
Proveditelnost určení pohlaví při ultrazvukovém vyšetření byla 39 % při CRL 45–49,9 mm, 64 % při CRL 50–54,9 mm, 90 % při CRL 55–59,9 mm a 97,4 % při CRL 60–82,4 mm. Rozdíl byl statisticky významný (p = 0,012 pro CRL 45–49,9 mm vs. CRL 50–54,9 mm, p = 0,021 pro CRL 50–54,9 mm vs. CRL 55–59,9 mm, p
<
0,0001 pro CRL 45–54,9 mm vs. CRL 55–82,4 mm).
Přesnost při určení mužského pohlaví byla 41 % při CRL 45–49,9 mm, 89 % při CRL 50–54,9 mm, 99 % při CRL 55–59,9 mm a 100 % při CRL 60–82,4 mm. Rozdíl byl statisticky významný (p = 0,023 pro CRL 45–49,9 mm vs. CRL 50–82,4 mm).
Přesnost při určení ženského pohlaví byla 24 % při CRL 45–49,9 mm, 67 % při CRL 50–54,9 mm, 94 % při CRL 55–59,9 mm a 100 % při CRL 60–82,4 mm. Rozdíl byl statisticky významný (p = 0,014 pro CRL 45–49,9 mm vs. CRL 50–54,9 mm, p = 0,00013 pro CRL 45–49,9 mm vs. CRL 50–82,4 mm, p = 0,00036 pro CRL 45–54,9 mm vs. CRL 55–82,4 mm, p = 0,015 pro CRL 45–59,9 mm vs. CRL 60–82,4 mm).
Při CRL
<
50 mm (gestační stáří
<
11 + 4) byla proveditelnost 39,1 % a přesnost 30,5 % (40,9 % u mužského pohlaví vs. 24,3 % u ženského pohlaví). Při CRL 50–54,9 mm (gestační stáří 11 + 4 až 12 + 0) byla proveditelnost 63,5 % a přesnost 75,0 % (89,1 % u mužského pohlaví vs. 66,7 % u ženského pohlaví). Při CRL 55– 59,9 mm (gestační stáří 12 + 0 až 12 + 2) byla dosažitelnost 90,5 % a přesnost 96,6 % (99,1 % u mužského pohlaví vs. 93,5 % u ženského pohlaví). Při CRL ? 60 mm (gestační stáří ? 12 + 2) byla dosažitelnost 97,4 % a přesnost 100,0 % (100,0 % u mužského pohlaví vs. 100,0 % u ženského pohlaví).
Diskuse
Dle našich výsledků se podařilo při transabdominálním ultrazvukovém vyšetření spolehlivě určit pohlaví plodu (proveditelnost 97,4 %, přesnost 100 %) při temeno-kostrční délce ? 60 mm (gestační stáří ? 12 + 2). Při CRL ? 55 mm (gestační stáří ? 12 + 0) byla proveditelnost 95,5 % a přesnost 99,1 % (99,8 % u mužského pohlaví vs. 98,4 % u ženského pohlaví). Při CRL ? 50 mm (gestační stáří ? 11 + 4) byla proveditelnost 90,4 % a přesnost 96,5 % (98,9 % u mužského pohlaví vs. 94,0 % u ženského pohlaví). Při CRL ? 45 mm (gestační stáří ? 11 + 1) byla proveditelnost 83,9 % a přesnost 92,5 % (96 % u mužského pohlaví vs. 88,7 % u ženského pohlaví).
Efrat et al.(13) popisuje proveditelnost určení pohlaví plodu při transabdominálním ultrazvukovém vyšetření 92,6 % (CRL ? 55,4 mm; n = 656), Chelli et al.(10) 89,7 % (CRL ? 45 mm; n = 312), Hsiao et al.(11) uvádí proveditelnost 88,9 % (CRL ? 45 mm; n = 496) a 96 % (CRL ? 57 mm; n = 400), Mazza et al.(14) 87,5 % (BPD 18–29 mm; n = 385). V posledních dvou studiích však nebyla pro určení pohlaví použita stejná metodika a v poslední byl užit i odlišný biometrický parametr (BPD; biparietální průměr hlavičky). Výsledky jsou navíc obtížně porovnatelné i s ohledem na velikosti souborů a zlepšující se zobrazovací možnosti nových ultrazvukových přístrojů.
Efrat et al.(13) uvádí přesnost určení pohlaví plodu 98,5 % (CRL ? 55,4 mm), 99,6 % u mužského pohlaví vs. 97,4 % u ženského pohlaví. Chelli et al.(10) popisuje při CRL ? 45 mm přesnost 85,7 % (u mužského pohlaví 87,9 % vs. 83,3 % u ženského pohlaví). Hsiao et al.(11) uvádí přesnost 91,8 % (CRL ? 45 mm), 92,5 % u mužského pohlaví vs. 91,2 % u ženského pohlaví. Mazza et al.(14) popisuje při BPD 18–29 mm přesnost 87,5 % (u mužského pohlaví 91,5 % vs. 95,9 % u ženského pohlaví) a při BPD ? 23 mm uvádí přesnost 100 %.
Při CRL
<
50 mm (gestační stáří
<
11 + 4) se v našem souboru při ultrazvukovém vyšetření podařilo určit pohlaví jen u 39 % plodů (61/156), ve většině případů bylo pohlaví určeno jako ženské (63 %). Přesnost určení byla však v opačném poměru mezi pohlavími, mužské pohlaví bylo správně určeno ve 41 % případů (9/22) a ženské jen ve 24 % případů (9/37). Celkem se tudíž podařilo pohlaví spolehlivě určit jen u 11,7 % (18/154) vyšetřených plodů. Efrat et al.(12) uvádí při CRL 43,4–55,3 mm proveditelnost určení pohlaví 92,5 % (37/40) a přesnost 70,2 % (26/37), 44,4 % u mužského pohlaví (8/18) vs. 94,7 % u ženského pohlaví (18/19). V této práci však byla při určení pohlaví plodu použita jiná metodika a hodnocena jiná temeno-kostrční délka. Při podobné CRL 45–54,9 mm byla v našem souboru proveditelnost určení pohlaví 51,8 % (169/326) a přesnost 58,5 % (93/159), 71,2 % u mužského pohlaví (42/59) vs. 51,0 % u ženského pohlaví (51/100). Pedreira et al.(21) dokonce popsali u 11 plodů (6 plodů mužského pohlaví a 5 plodů ženského pohlaví) změnu orientace genitálního hrbolku v průběhu vyšetření (CRL 44,7–72,6 mm). Určení pohlaví plodu v I. trimestru těhotenství při transabdominálním ultrazvukovém vyšetření vyžaduje značnou erudici vyšetřujícího a dostatečný časový prostor pro vyšetření, protože nejobtížnější a současně nejdůležitější je zobrazení plodu v potřebné referenční rovině. Dle našich výsledků však při CRL
<
50 mm (gestační stáří
<
11 + 4) pohlaví plodu použitou metodikou spolehlivě predikovat nelze.
Cowans et al.(1) prokázali při screeningu chromosomálních aneuplodií v I. trimestru u 56 024 normálních jednočetných těhotenství a u 722 těhotenství s plodem postiženým trisomií 21 signifikantní vliv pohlaví plodu na hodnoty prosáknutí záhlaví (delta NT) a hladiny volné beta podjednotky hCG i PAPP-A v séru matky. Normální plody ženského pohlaví měly o 9,4 % nižší hodnoty prosáknutí záhlaví (delta NT) a v mateřském séru byly vyšší hodnoty volné beta podjednotky hCG (o 14,7 %) i PAPP-A (o 6,3 %) v porovnání s plody mužského pohlaví. Ženské plody s trisomií 21 měly o 12 % nižší hodnoty prosáknutí záhlaví (delta NT) a v mateřském séru byly rovněž vyšší hodnoty volné beta podjednotky hCG (o 20,8 %) i PAPP-A (o 5,7 %). Larsen et al.(3) popisuje u 2637 normálních jednočetných těhotenství v případě plodu ženského pohlaví v séru matky vyšší hodnoty volné beta podjednotky hCG (o 15 %) i PAPP-A (o 7 %). Lam et al.(2) prokázal na souboru 12 189 těhotenství mezi 10.–14. týdnem o 5 % nižší hodnoty prosáknutí záhlaví (delta NT) u plodů ženského pohlaví. Spolehlivé určení pohlaví plodu při transabdominálním ultrazvukovém vyšetření ve 12.–14. týdnu těhotenství by jako další marker mohlo umožnit zpřesnění výpočtu individuálního rizika výskytu trisomie 21 u plodu.
Neinvazívně lze v I. trimestru těhotenství určit pohlaví plodu i vyšetřením volné fetální DNA získané z plazmy periferní krve matky. Metoda umožňuje určit genotypové pohlaví plodu a senzitivita i specificita jsou uváděny téměř 100 %.(5) Při ultrazvukovém vyšetření lze hodnotit pouze fenotypové pohlaví plodu, které se může lišit od genotypového pohlaví (testikulární feminizace, závažná hypospadie atd.). Ultrazvukové vyšetření je však méně invazívní, levnější a snadno proveditelné. Možnost spolehlivě a neinvazívně určit pohlaví plodu již v I. trimestru těhotenství ale přináší i riziko zneužití při pohlavní selekci plodů z nemedicínských důvodů.
Závěr
Při transabdomináním ultrazvukovém vyšetření lze spolehlivě určit pohlaví plodu při CRL ? 60 mm (gestační stáří ? 12 + 2). Mužské pohlaví lze spolehlivě určit již při CRL ? 55 mm (gestační stáří ? 12 + 0). Je-li CRL
<
50 mm (gestační stáří
<
11 + 4), pohlaví spolehlivě predikovat nelze. Vždy je však nutné zohlednit habitus pacientky, polohu plodu a zobrazovací možnosti ultrazvukového přístroje. Velmi důležitá je zkušenost a erudice vyšetřujícího.
**
Tab. 1 Možnost stanovení pohlaví plodu při ultrazvukovém vyšetření v závislosti na CRL
Pohlaví při UZ vyšetření Pohlaví po porodu
CRL Gestační stáří Plody stanoveno ověřeno neověřeno
(mm) (týdny) (n) (n) (%) (n) (n)
45,0–49,9 11+1 až 11+4 156 61 39 59 2
50,0–54,9 11+4 až 12+0 170 108 64 100 8
55,0–59,9 12+0 až 12+2 242 219 90 208 11
60,0–64,9 12+2 až 12+5 291 283 97 268 15
65,0–69,9 12+5 až 13+1 238 232 97 222 10
70,0–74,9 13+1 až 13+3 58 57 98 56 1
75,0–79,9 13+3 až 13+5 43 42 98 41 1
80,0–82,4 13+5 až 13+6 24 23 96 20 3
Celkem 1222 1025 84 974 51
Tab. 2 Proveditelnost určení pohlaví plodu při ultrazvukovém vyšetření v závislosti na CRL
CRL Gestační stáří Proveditelnost
(mm) (týdny) (%)
45,0–49,9 11+1 až 11+4 39,1
50,0–54,9 11+4 až 12+0 63,5 51,8
55,0–59,9 12+0 až 12+2 90,5
60,0–65,0–70,0–69,9 74,9 64,9 12+13+12+2 5 1 až až až 13+12+13+3 5 1 98,3 97,5 97,3 95,2 83,9 90,4 95,5 97,4
75,0–79,9 13+3 až 13+5 97,7 97,6
80,0–82,4 13+5 až 13+6 95,8
Tab. 3 Přesnost určení pohlaví plodu při ultrazvukovém vyšetření v závislosti na CRL
CRL Gestační stáří Celková přesnost Mužské pohlaví Ženské pohlaví
(mm) (týdny) (n) (%) (n) (%) (n) (%)
45,0–49,9 11+1 až 11+4 18/59 31 9/22 41 9/37 24
50,0–54,9 11+4 až 12+0 75/100 75 33/37 89 42/63 67
55,0–59,9 12+0 až 12+2 201/208 97 114/115 99 87/93 94
60,0–64,9 12+2 až 12+5 268/268 100 135/135 100 133/133 100
65,0–69,9 12+5 až 13+1 222/222 100 121/121 100 101/101 100
70,0–74,9 13+1 až 13+3 56/56 100 29/29 100 27/27 100
75,0–79,9 13+3 až 13+5 41/41 100 18/18 100 23/23 100
80,0–82,4 13+5 až 13+6 20/20 100 12/12 100 8/8 100
Celkem 901/974 93 471/489 96 430/489 89
Tab. 4 Celková přesnost určení pohlaví plodu při ultrazvukovém vyšetření v závislosti na CRL
CRL Gestační stáří Celková přesnost určení pohlaví plodu
(mm) (týdny) (%)
45,0–49,9 11+1 až 11+4 30,5
50,0–54,9 11+4 až 12+0 75 58,5
55,0–59,9 12+0 až 12+2 96,6
60,0–64,9 12+2 až 12+5 100 99 92,5
65,0–69,9 12+5 až 13+1 100 96,5
70,0–74,9 13+1 až 13+3 100 99,1 100
75,0–79,9 13+3 až 13+5 100 100
80,0–82,4 13+5 až 13+6 100
Tab. 5 Přesnost určení mužského pohlaví plodu při ultrazvukovém vyšetření v závislosti na CRL
CRL Gestační stáří Přesnost určení mužského pohlaví plodu
(mm) (týdny) (%)
45,0–49,9 11+1 až 11+4 40,9
50,0–54,9 11+4 až 12+0 89,1 71,2
55,0–59,9 12+0 až 12+2 99,1
60,0–64,9 12+2 až 12+5 100 99,7
65,0–69,9 12+5 až 13+1 100 96,3 98,9
70,0–74,9 13+1 až 13+3 100 99,8 100
75,0–79,9 13+3 až 13+5 100 100
80,0–82,4 13+5 až 13+6 100
Tab. 6 Přesnost určení ženského pohlaví plodu při ultrazvukovém vyšetření v závislosti na CRL
CRL Gestační stáří Přesnost určení ženského pohlaví plodu
(mm) (týdny) (%)
45,0–49,9 11+1 až 11+4 24,3
50,0–54,9 11+4 až 12+0 66,7 51
55,0–59,9 12+0 až 12+2 93,5
60,0–64,9 12+2 až 12+5 100 98,2 88,7
65,0–69,9 12+5 až 13+1 100 94
70,0–74,9 13+1 až 13+3 100 98,4 100
75,0–79,9 13+3 až 13+5 100 100
80,0–82,4 13+5 až 13+6 100
Seznam zkratek BPD – biparietální průměr (biparietal diameter), CRL – temeno-kostrční délka (crown-rump length), hCG – lidský choriový gonadotropin (human chorionic gonadotropin), NT – šíjové projasnění (nuchal translucency), PAPP-A – těhotenský plazmatický protein-A (pregnancy associated plazma protein-A)
Podpořeno grantem IGA MZ ČR NS 10311-3/2009, NT 11004-3/2010, NT 12225-4/2011.
Literatura 1. COWANS, NJ., STAMATOPOULOU, A., MAIZ, N., et al. The impact of fetal gender on first trimester nuchal translucency and maternal serum free beta-hCG and PAPP-A MoM in normal and trisomy 21 pregnancies. Prenat Diagn, 2009, 29, p. 578–581. 2. LAM, YH., TANG, MH., LEE, CP., et al. The effect of fetal gender on nuchal translucency at 10–14 weeks of gestation. Prenat Diagn, 2001, 21, p. 627–629 . 3. LARSEN, SO., WOJDEMANN, KR., SHALMI, AC., et al. Gender impact on first trimester markers in
Down syndrome screening. Prenat Diagn, 2002, 22, p. 1207–1208. 4. SPENCER, K., ONG, CY., LIAO, AW., et al. The influence of fetal sex in screening for trisomy 21 by fetal nuchal translucency, maternal serum free beta-hCG and PAPP-A at 10–14 weeks of gestation. Prenat Diagn, 2000, 20, p. 673–675. 5. FINNING, KM., CHITTY, LS. Non-invasive fetal sex determination: impact on clinical practice. Semin Fetal Neonatal Med, 2008, 13, p. 69–75. 6. HYETT, JA., GARDENER, G., STOJILKOVIC-MIKIC, T., et al. Reduction in diagnostic and therapeutic interventions by non-invasive determination of fetal sex in early pregnancy. Prenat Diagn, 2005, 25, p. 1111–1116. 7. MAZZA, V., FALCINELLI, C., PERCESEPE, A., et al. Non-invasive first trimester fetal gender assignment in pregnancies at risk for X-linked recessive diseases. Prenat Diagn, 2002, 22, p. 919–924. 8. BENOIT, B. Early fetal gender determination [opinion]. Utrasound Obstet Gynecol, 1999, 13, p. 299–300. 9. BRONSTHEIN, M., ROTTEM, S., YOFFE, N., et al. Early determination of fetal sex using transvaginal sonography: technique and pitfalls. J Clin Ultrasound, 1990, 18, p. 302–306. 10. CHELLI, D., METHNI, A., DIMASSI, K., et al. Fetal sex assignment by first trimester ultrasound: a Tunisian experience. Prenat Diagn, 2009, 29, p. 1145–1148. 11. HSIAO, CH., WANG, HC., HSIEH, CF., HSU, JJ. Fetal gender screening by ultrasound at 11 to 13 + 6 weeks. Acta Obstet Gynecol Scand, 2008, 87, p. 8–13. 12. EFRAT, Z., AKINFENWA, OO., NICOLAIDES, KH. First-trimester determination of fetal gender by ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol, 1999, 13, p. 305–307. 13. EFRAT, Z., PERRI, T., RAMATI, E., et al. Fetal gender assignement by first-trimester ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol, 2006, 27, p. 619–621.
14. MAZZA, V., CONTU, G., FALCINELLI, C., et al. Biometrical threshold of biparietal diameter for certain fetal sex assignment by ultrasound. Ultrasound Obstet Gynecol, 1999, 13, p. 308–311. 15. MAZZA, V., FALCINELLI, C., PAGANELLI, S., et al. Sonographic early fetal gender assignment: a longitudinal study in pregnancies after in vitro fertilization. Ultrasound Obstet Gynecol, 2001, 17, p. 513–516. 16. MAZZA, V., Di MONTE, I., PATI, M., et al. Sonographic biometrical range of external genitalia differentiation in the first trimester of pregnancy: analysis of 2593 cases. Prenat Diagn, 2004, 24, p. 677–684. 17. MICHAILIDIS, GD., PAPAGEORGIOU, P., MORRIS, RW. The use of three-dimensional ultrasound for fetal gender determination in the first trimester. Br J Radiol, 2003, 76, p. 448–451. 18. MIELKE, G., KIESEL, L., BACKSCH, C., et al. Fetal sex determination by high resolution ultrasound in early pregnancy. Eur J Ultrasound, 1998, 7, p. 109–114. 19. PEDREIRA, DA. In search for the ‚third point‘ [comment]. Ultrasound Obstet Gynecol, 2000, 15, p. 262–263. 20. WHITLOW, BJ., LAZANAKIS, MS., ECONOMIDES, DL. The sonographic identification of fetal gender from 11 to 14 weeks of gestation. Ultrasound Obstet Gynecol, 1999, 13, p. 301–304. 21. PEDREIRA, DA., YAMASAKI, A., CZERESNIA, CE. Fetal Phallus ‚errection‘ interfering with the sonographic determination of fetal gender in the first trimester. Ultrasound Obstet Gynecol, 2001, 18, p. 402–404.
O autorovi| 1, 2doc. MUDr. Marek Ľubušký, Ph. D., 1MUDr. Martina Studničková, 1MUDr. Ladislav Jabůrek, 1doc. MUDr. Martin Procházka, Ph. D. 1Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Porodnicko-gynekologická klinika 2Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Olomouc, Ústav lékařské genetiky a fetální medicíny Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. e-mail: marek@lubusky.com