Invazívní pneumokokové infekce u dětí
1MUDr. Jarmila Baláčková, doc. MUDr. Jan Janda, CSc., 2MUDr. Kare
Dlask
1Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, I. dětská klinika,
2Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Klinika anesteziologie a resuscitace
Klíčová slova
pneumokok • incidence • rezistence • invazívní onemocnění • klinický obraz • konjugovaná očkovací látka
Streptococcus pneumoniae (běžně používaný název pneumokok) je grampozitivní mikrob, který je určován podle polysacharidových antigenů svého buněčného pouzdra, dnes se rozlišuje více než 90 sérotypů. Kromě polysacharidových antigenů je pneumokok vybaven ještě dalšími faktory virulence, z nichž nejznámější je neuraminidáza, hyaluronidáza a pneumolysin. Pneumokok se běžně vyskytuje v nevirulentní formě u zdravých jedinců na sliznicích horních dýchacích cest.
Mikrob byl poprvé izolován už před více než 100 lety a už po roce 1910 se objevily první studie s očkovací látkou proti pneumokokům, její efekt byl ale nevýznamný.
Epidemiologie pneumokokových onemocnění: WHO řadí pneumokokové infekce mezi nejzávažnější humánní bakteriální onemocnění. V rozvojových zemích umírá na následky pneumokokové pneumonie ročně více než 1 milión dětí. Ale i ve vyspělých státech představují pneumokokové infekce závažný problém. Nejvyšší nemocnost a letalitu vykazují nízké věkové skupiny a geronti. Riziko komplikované infekce způsobené pneumokoky zvyšují některá chronická onemocnění, např. diabetes, defekty imunity, chybění sleziny, ateroskleróza a v posledních letech stále se rozšiřující imunosupresívní léčba. Ve vyspělých zemích se objevují v posledních letech zprávy o nárůstu pneumokokových infekcí. Ve Velké Británii se např. uvádí ročně 9000 exitů v souvislosti s tímto onemocněním, u dětí do 4 let věku pak ročně více než 40 exitů. Mortalita dětských pneumokokových meningitid se pohybuje okolo 15 % a pneumokokové pneumonie tvoří asi 1 % všech hospitalizovaných dětí. Podobné údaje jsou i ze Skotska, kde v letech 1988–1999 izolovali celkem 5496 kmenů pneumokoka, z toho 90 % bylo nálezů z hemokultury. Incidence invazívních pneumokokových onemocnění se uvádí jako 9,8/100 000, přičemž nejvyšší incidence je u dětí do 2 let života a starších jedinců. Stoupá počet kmenů necitlivých vůči PNC a erytromycinu ze 4,2 v roce 1992 až na 16,3 v roce 1999(1). Epidemiologické studie z Kanady uvádějí nárůst pneumokokových infekcí za posledních 5 let o 28 %. Ročně je evidováno asi 350 000 případů epizod otitis media způsobené pneumokoky. Na jednotkách intenzívní péče je přijímáno okolo 10 % pacientů s touto infekcí. I zde se potvrzuje, že incidence invazívních pneumokokových onemocnění je závislá na věku. U dětí mladších než 2 roky jde v Kanadě o 108 případů/100 000, ve věku 7–17 měsíců pak o 148/100 000.
V USA jsou pneumokoky vedoucí příčinou akutních otitid, pneumonií a meningitid (228/100 000 dětské populace). Samotná pneumokoková meningitida se v USA vyskytuje asi v počtu 1–2/1 000 000 dětské populace, ročně jde nicméně o 3000–5000 případů. Údaje z Evropy ukazují rovněž nárůst pneumokokových infekcí. V SRN izolovali v letech 1992–2000 celkem 2586 kmenů. Rezistence vůči PNC stoupla z 1,8 na 5,8 %, k erytromycinu z 3 na 15 %! Ročně v Německu zemře 20 dětí na invazívní pneumokokové onemocnění, dalších 20 dětí má pak závažné trvalé následky ve smyslu neurologické poruchy nebo poruchy sluchu(1, 2).
Epidemiologická klinická data o incidenci pneumokokových onemocnění v České republice jsou bohužel omezená, t. č. probíhá sběr údajů, projekt se pokouší získat data především o invazívních infekcích. Stejně jako u dřívější studie hemofilových nákaz je zřejmé, že jen u omezeného počtu dětí v ČR jsou prováděna vyšetření hemokultury. K dispozici jsou naopak data mikrobiologů v ČR o místním výskytu infekcí a rezistenci pneumokoků proti antibiotikům. Bylo např. referováno o zvýšeném výskytu kmenů vysoce rezistentních vůči PNC a dalším ATB na severní Moravě, kde byly izolovány u kojenců sérotypy 19A(3, 4). Byla dokonce popsána i epidemie otitid tímto kmenem na novorozeneckém oddělení(5). Ze souboru 150 dětí léčených před zahájením očkování proti hemofilu na infekční klinice Nemocnice Na Bulovce pro hnisavou meningitidu bylo prokázáno jen 13 případů pneumokokové etiologie(6).
Obecně je ale uváděno, že pneumokoky v ČR jeví zatím relativně nízkou rezistenci vůči penicilinu a cefotaximu, doporučovaným lékům volby pro pneumokokové infek-ce. Přesto je rezistence k penicilinu u S. pneumoniae skoro dvojnásobně vyšší u kmenů izolovaných u kojenců a batolat než u starších jedinců. Také kmeny izolované v nemocničních zařízeních jeví vyšší rezistenci než kmeny izolované při ambulantních vyšetřeních. Stoupá rezistence vůči některým sérotypům (např. 9V) – v roce 1996 např. 25 % , v roce 1998 ale už 47 %!
Řada publikací ve světě uvádí, že výdaje spojené s léčbou pneumokokových infekcí jsou obrovské. V USA se např. uvádí, že ročně navštíví ambulanci ORL asi 20 miliónů dětí s akutní otitidou. Rekurentní otitida sebou nese riziko zhoršení sluchu a opoždění řeči. Ekonomický background je ohromující – náklady na vyšetření a léčbu otitid se v USA ročně odhadují mezi dolní možnou hranicí více než 2 miliardy dolarů, ale mohou být až dvojnásobné(7)!
Klinický obraz onemocnění, která jsou vyvolávaná pneumokoky, je velmi pestrý. Pneumokoky jsou uváděny jako nejčastější příčina banálních, ale i těžkých akutních dětských otitid. Podle různých studií a zemí, kde se tyto studie prováděly, způsobu-
jí pneumokoky od 28–55 % všech akutních otitid(8). Obávané jsou pneumokokové meningitidy u kojenců a batolat s vysokou mortalitou, event. s trvalými následky (sluch). Po zavedení očkování proti hemofilu se ve vyspělých zemích staly pneumokoky nejčastějšími vyvolavateli meningitid u kojenců a batolat. V jejich etiopatogenezi hrají důležitou roli fraktury nebo fisury kalvy, kudy většinou mikroby pronikají ze středouší do CNS. Závažná jsou i onemocnění dolních dýchacích cest, především pneumonie, včetně případů s tvorbou výpotku a empyému. Recentní data z multicentrické studie v USA zahrnují 368 hospitalizovaných dětí z 8 dětských nemocnic, přijatých pro pneumokokovou pneumonii během 7 let. Podíl dětí s komplikovanou pneumonií stoupl během doby studie z 22 % na 53 %. Pacienti, kteří měli komplikovaný průběh včetně pozdější dekortikace plic, vykazovali v akutní fázi vyšší hodnoty laktát-dehydrogenázy v pleurální tekutině. Děti s komplikovanými pneumoniemi byly spíše starší než ty bez komplikací (9).
Ve vzácných případech se pak taková rozsáhlá plicní infekce může komplikovat i toxickým efektem neuraminidázy, výsledkem může být D-forma hemolyticko- -uremického syndromu(10, 11). Méně časté jsou případy osteomyelitidy, endokarditidy, event. perikarditidy. Nejzávažnější klinickou jednotkou je fulminantní invazívní pneumokokové onemocnění probíhající pod obrazem sepse, které může mít podobný průběh jako invazívní meningokoková infekce.
Vakcinace proti pneumokokovým infekcím: závažnost pneumokokových infekcí a rychle stoupající rezistence mikroba vůči antibiotikům vedly logicky ke snaze najít účinnou očkovací látku. Ve srovnání s hemofilovou infekcí, kde jeden sérotyp je prakticky zodpovědný za téměř všechna invazívní onemocnění, je u pneumokoků situace složitější. Onemocnění může obecně být vyvoláno více než 90 sérotypy, přesto ale bylo zjištěno, že závažné infekce vyvolává omezený počet sérotypů, které jsou zodpovědné za cca 85 % invazívních pneumokokových infekcí. Předchozí pokusy využít při vakcinaci polysacharidové antigeny pneumokoka se nesetkaly s větším úspěchem, sérokonverze u mladších pacientů byla minimální, u očkovaných probandů se např. nepodařilo ani snížit frekvenci otitid.
Teprve zavedení konjugované očkovací látky obsahující sérotypy 4, 9V, 14, 18C, 19F, 23F a 6B (heptavalentní vakcína) se ukázalo jako efektní. Protože imunogenicita vlastní polysacharidové složky mikroba je nízká, jsou v uvedené vakcíně polysacharidy mikrobiálního pouzdra navázány na proteinový nosič – netoxickou mutantu difterického toxinu, jako adjuvans je přidán fosforečnan hlinitý.
Rozsáhlá randomizovaná kooperativní dvojitá slepá studie zahrnující děti do prvního roku života (37 000 dětí, probandi očkováni uvedenou heptavalentní vakcínou, kontroly vakcínou proti meningokokům) byla provedena koncem 90. let v USA. Vakcinace ukázala ochranný efekt proti sérotypům obsaženým ve vakcíně ve více než 90 % případů! Vedla i k významnému poklesu otitid u očkovaných(12). V rozvojových zemích ale kryjí sérotypy obsažené ve vakcíně asi jen 80 % spektra pneumokoků, a proto se v těchto oblastech uvažuje o rozšíření vakcíny na celkem 9 sérotypů. Heptavakcína je podávána v sérii 4 dávek, začíná se u dětí nejméně 6 týdnů starých, další dávky jsou ve 4. a 6. měsíci a poslední dávka se podává mezi 12.–15. měsícem. Americká akademie pro pediatrii (AAP) vydala v červnu 2000 doporučení pro očkování touto vakcínou v rámci prevence pneumokokové infekce. Doporučuje se u všech dětí 23 měsíců starých a mladších a pro děti ve věku 24–59 měsíců, u kterých je zvýšené riziko onemocnění – imunodeficience, asplenie, HIV infekce, chronická onemocnění srdce a respiračního traktu (včetně astmatu), renální insuficience (včetně nefrotického syndromu), diabetes mellitus a děti léčené imunosupresívy (včetně transplantovaných pacientů). AAP nedoporučuje plošnou vakcinaci u dětí, kde je pouze mírné riziko infekce (návštěva kolektivních zařízení, etnické minority v USA). Zajímavý je fakt, že riziková asplenie se může vyskytovat familiárně, pokud je tedy asplenie zjištěna u jednoho dítěte, mělo by to vést k vyšetření jeho sourozenců(13).
I v Evropě se tedy v poslední době diskutuje širší očkování s použitím heptavalentní pneumokokové vakcíny u dětí. Aktivní imunizace by se měla zahájit od 3. měsíce života do dovršení věku 2 let(14).
V našich podmínkách je třeba vzít v úvahu shora uvedená doporučení a uvážit vakcinaci u rizikových jedinců ve věku do 5 let, indikace budou jistě stejné jako stavy uvedené shora AAP.
Kazuistiky invazívních
pneumokokových
onemocnění
Kazuistika č. 1
Chlapec z normální gravidity s poporodním fyziologickým průběhem byl přijatý ve stáří 3,5 měsíce na mimopražské pracoviště s těžkou dušností. Příčinou byla rozsáhlá pleuropneumonie vlevo, při drenáži empyému bylo vypuštěno 100 ml hnisavé tekutiny, ze které byl izolován Streptococcus pneumoniae. V léčbě použit oxacilin, gentamicin, ampicilin, steroidy, kardiotonika, transfúze erytrocytární masy. Pro akutní selhání ledvin bylo dítě přeloženo do FN Motol. Po přijetí kritický stav s hemoragickými kožními projevy, anémie, leukocytóza, známky akutního selhání ledvin (urea 35 mmol/l, kalium 6,5 mmol/l). Morfologie erytrocytů odpovídala hemolyticko-uremickému syndromu, byl ale zjištěn pozitivní přímý Coombsův test a silně pozitivní byla i reakce s lektinem anti-TAH AH a anti-THP. Vyšetření tedy svědčilo jasně pro tzv. T- -aktivaci erytrocytů, která je vyvolána neuraminidázou. Přes intenzívní léčbu (včetně peritoneální dialýzy) bylo dítě více než 14 dnů anurické, pak se sice objevila diuréza, ale pacient 23. den od přijetí exitoval. Pitva prokázala postižení vnitřních orgánů, především plic a ledvin. Případ uzavřen jako invazívní pneumokoková infekce s hrudním empyémem, neuraminidáza obsažená v kmeni Streptococcus pneumoniae byla příčinou atypické D-formy hemolyticko- -uremického syndromu.
===== Kazuistika č. 2 =====
3,5leté děvče bez závažné předchozí anamnézy si stěžovalo na bolesti břicha, bylo unavené, spavé. Objevila se teplota 38,5 oC, podávána antipyretika. Následu-jící 2 dny stav hodnocen jako viróza, bez antibiotické léčby. Čtvrtý den se rychle rozvíjí dušnost, objevuje se grunting. Akutní příjem na lůžkové oddělení, na rtg rozsáhlá pleuropneumonie vpravo. Sonograficky vrstva tekutiny přes 20 mm s echogenními částečkami.V krevním obraze leukopenie 2200, ale 80 % segmentů, normální počet trombocytů, CRP 160 mg/l, FW 70/106, protrombinový čas 83 %, v močovém sedimentu pyurie a mikrohematurie. Den po přijetí provedena punkce pleurální dutiny, získáno více než 100 ml hnisavé tekutiny, ve které prokázán Streptococcus pneumoniae. Ten byl rovněž prokázán v hemokultuře a sekretu z horních dýchacích cest. U dítěte byla zavedena hrudní drenáž se sáním, kterou bylo možno zrušit za 3 dny. Další průběh celkem příznivý, přetrvávají reziduální změny v pravém horním plicním poli. Hodnoceno jako akutní pneumokoková pleuropneumonie s empyémem, stav provázen výraznou dušností s alterací celkového stavu, nutná byla hrudní drenáž, kritický stav zvládnut komplexní léčbou s parenterálním podáním antibiotik.
Kazuistika č. 3
16měsíční chlapec s nenápadnou anamnézou byl opakovaně vyšetřován praktickým pediatrem pro 3 dny trvající febrilie, léčen symptomaticky antipyretiky při teplotě 39–40 oC. Čtvrtý den apatie, zvracení, ochablost, porucha vědomí, hospitalizace. Při přijetí reaguje jen na silný algický podnět, meningeální syndrom, bloudivé pohyby bulbů, subfebrilie, v likvoru 4,5 g bílkoviny/l, leukocyty jen 15/3, glukóza 0,6 mmol/l. Dítě přeloženo na kliniku anesteziologie a resuscitace (ARK), intubováno, umělá plicní ventilace, šokový stav. Komplexní péče, včetně monitorace intrakraniálního tlaku. V séru latexový orientační test potvrzuje přítomnost pneumokoka, který prokázán kultivačně i v likvoru. Přes masívní antibiotickou léčbu a podpůrná opatření oběhového systému dítě umírá 3. den po přijetí, tedy 6. den od začátku prvních příznaků nemoci. Případ uzavřen jako akutní pneumokoková sepse s meningitidou a multiorgánovým selháním.
===== Kazuistika č. 4 =====
2,5leté batole, do té doby zdravé, bylo přijato na lůžko pro febrilní stav, zvracení a průjem. Osm hodin před přijetím trvala teplota 40 oC, byla podávána antipyretika, pro záškuby končetin podán i Stesolid. Již při přijetí do nemocnice porucha vědomí, meningeální syndrom, hypotonie, porucha prokrvení, hypotenze, tachykardie. Akutní vyšetření ukazuje nízkou hodnotu CRP, leukocyty v krvi jen 2000, hypoglykémie, hypokalémie, metabolická acidóza, likvorový nález bez patologie, ale hodnota protrombinového času neměřitelná. Podávána širokospektrá antibiotika, katecholaminy, masívní volumoterapie, překlad na ARK. Tam se objevuje záhy srdeční zástava, dítě opakovaně resuscitováno a 8 hodin po přijetí a 24 hodin od prvních symptomů nemoci exitus pod obrazem multiorgánového selhání při suponované bakteriální sepsi. Dodatečně v hemokultuře izolován Streptococcus pneumoniae. Ten byl také nalezen v materiálu z mozkových plen a dýchacích cest při autopsii. Patolog popsal hemoragickou nekrózu nadledvin a intersticiální nekrotizující pneumonie. Jako vedlejší pitevní nález zjištěna asplenie. Případ uzavřen jako fulminantní pneumokoková sepse s multiorgánovým selháním. Matka dodatečně uvedla, že při ultrazvukovém vyšetření prováděném dříve v jiné souvislosti před rokem (bolesti břicha) hodnocena slezina jako normální velikosti!
Kazuistika č. 5
U 5letého pacienta trvaly 2 dny teploty přes 38 oC, provedena paracentéza a zjištěna purulentní otitida, léčen symptomaticky. Třetí den vzestup teploty na 39 oC, opakovaně zvrací, světloplachost. Při ambulantní kontrole na ORL zjištěna porucha vědomí, objevují se křeče, bloudivé pohyby bulbů, meningeální syndrom, okamžitě příjem na lůžkové oddělení. Akutní vyšetření ukazuje extrémně vysokou hodnotu CRP 225 mg/l, FW 80/120, leukocyty v krvi 28 000. V likvoru 8000 leukocytů, bílkovina 3,7 g/l a nízká hladina glukózy. Při NMR mozku oboustranně zánětlivé změny ve středouší, postižení mozkových plen přilehlých k pyramidě. Provedena pravostranná mastoidektomie, překlad na ARK, řízená ventilace, podpora oběhu katecholaminy. Kontrolní CT vyšetření ukazuje trombózu transverzálního sinu vpravo a zánětlivé změny mozečku, monitorován intrakraniální tlak. Při malém efektu širokospektrých cefalosporinových ATB použit s úspěchem chloramfenikol. Později se objevuje subdurální efúze, vyžadující oboustrannou zevní drenáž. Dítě bylo propuštěno po 10 týdnech s minimálním neurologickým nálezem, sekundárním defektem imunity a psychologem hodnoceno jako středně těžká mozková dysfunkce.
===== Kazuistika č. 6 =====
5měsíční dosud zdravý chlapec vyšetřen po 2 dnech trvání febrilií na mimopražském dětském oddělení, hospitalizace, zjištěna drobná bronchopneumonie. Pro meningeální dráždění provedena lumbální punkce, kde zkalený likvor, 18 000 leukocytů, bílkovina 4,6 g, latexový test svědčí pro přítomnost pneumokoka, na kultivaci nebylo dostatek materiálu. Zahájena léčba cefalosporinovými ATB. V dalším průběhu při zhoršení stavu dítě přeloženo na ARK a vzhledem k tomu, že nevyžadovalo řízenou ventilaci, předáno na dětskou kliniku. Zobrazovací metody zjišťují kolekci tekutiny subdurálně, zevní drenáž ale nebyla nutná. Dítě vyžadovalo intenzívní péči, stabilizace stavu trvala několik dní, objevila se i přechodná porucha koncentrační schopnosti ledvin, zřejmě na podkladě deficitu antidiuretického hormonu. Po více než 4 týdnech hospitalizace chlapec propuštěn v dobrém stavu prakticky s normálním neurologickým nálezem, subdurální efúze spontánně regredovala. Uzavíráno jako purulentní meningitida se subdurální efúzí na podkladě infekce Streptococcus pneumoniae.
Závěr
V posledních letech stoupá ve vyspělých zemích význam pneumokokových infekcí u dětí, především kojenců a batolat. Tam, kde se očkuje proti hemofilu, se dostávají nyní do popředí onemocnění způsobená pneumokoky. Invazívní pneumokokové infekce působí závažné klinické stavy, které ohrožují děti na životě, event. mohou zanechávat i trvalé následky. Ohroženi jsou především kojenci a batolata, zvláště pak děti z rizikových skupin. Dnes je v Evropě k dispozici účinná heptavalentní konjugovaná pneumokoková vakcína, jejíž efektivita byla dostatečně prokázána. Na všech úrovních se zdůrazňuje, že je třeba pečlivě vyhodnocovat mikrobiologická a klinická data, která signalizují riziko této infekce v dané populaci, resp. oblasti. V našich podmínkách je nutné pokračovat v mikrobiologické surveillance a urychleně získat i relevantní klinická data, tato surveillance by měla pokračovat i při větším rozšíření očkování, aby se včas odhalily změny ve výskytu jednotlivých sérotypů. Pediatři musí být pak informováni o možnosti vakcinace skupin dětí se zvýšeným rizikem onemocnění
===== Literatura =====
1. KYAW, MH., JONES, IG., CAMPBELL, H. Prevalence of penicillin non-susceptible invasive pneumococcal disease in the elderly in Scotland, 1992-99. Scand J Infect Dis, 2002, 34, p. 559–563.
2. CARTWRIGHT, K. Pneumococcal disease in western Europe: burden of disease, antibiotic resistance and management. Eur J Pediatr, 2002, 161, p. 188–195.3. URBÁŠKOVÁ, P. Rezistence k antibiotikům u kmenů Streptococcus pneumoniae ze závažných infekcí v České republice, 1996-1998. Klin mikrobiol inf lék, 1999, 5, s. 549–554.
4. URBÁŠKOVÁ, P., MOTLOVÁ, J. Výskyt kmenů Streptococcus pneumoniae rezistentních k penicilinu a k dalším antibiotikům v ČR 1996-1998. Klin mikrobiol inf lék 1999, 5, s. 65–71.
5. GRABOWIECKA, A., ŠEBÁKOVÁ, H., GAWLAS, W., et al. Výskyt rezistentních kmenů Streptococcus pneumoniae na kojeneckém oddělení NsP Karviná. Klin mikrobiol inf lék, 1999, 5, s. 72–74.
6. HOBSTOVÁ, J., PATAKIOVÁ, E. Klinické zkušenosti s diagnostikou a léčbou hnisavých meningitid u dětí v letech 1991-1999. Čsl pediatrie, 2000, 55, s. 139–150.
7. GATES, GA. Cost effectiveness considerations in otitis media treatment. Otolaryngol Head Neck Surg, 1996, 114, p. 525–530.
8. ESKOLA, J., KILPI, TK., PALMU, A., et al. Efficacy of a pneumococcal conjugate vaccine against acute otitis media. N Engl J Med, 2001, 344, p. 403–409.
9. TAN, TQ., MASON, EO. Jr., WALD, ER., BARSON, WJ., et al. Clinical characteristics of children with complicated pneumonia caused by Streptococcus pneumoniae. Pediatrics, 2002, 10, p. 1–6.
10. JANDA, J., ŠPIČÁKOVÁ, V., KOUT, M. Některé patogenetické aspekty hemolyticko-uremického syndromu (Toxický efekt neuraminidázy). Čsl pediatrie, 1981, 36, s. 83–85.
11. BRANDT, J., WONG, C., MIHM, S., ROBERTS, J., SMITH, J., et al. Invasive pneumococcal disease and hemolytic uremic syndrome. Pediatrics, 2002, 110, p. 371–376.
12. BLACK, S., SHINFIELD, H., FIREMAN, B., et al. Efficacy, safety and immunogenicity of heptavalent pneumococcal conjugate vaccine in children. Pediatr Infect Diseas J, 2000, 19, p. 187–195.
13. GILBERT, B., MENETREY, C., BELIN, V., et al. Familial isolated congenital asplenia: a rare, frequently hereditary dominant condition, often detected too late as a cause of overwhelming pneumococcal sepsis. Report of a new case and review of 31 others. Eur J Pediatr, 2002, 161, p. 368–372.
14. WHO: Global Programme for Vaccines and Immunisation. Geneva : WHO, 1996
15. O’BRIEN, KL., STEINHOFF, MC., EDWARDS, K., KEYSERLING, H., THOMS, ML., MADORE, D. Immunologic priming of young children by pneumococcal glycoprotein conjugate, but not polysaccharide, vaccines. Pediatr Infect Dis J, 1996, 10, p. 425–430.
16. CINGELOVÁ, D., FERENČÍK, M., TIBENSKÁ, E., PONEC, J. Protilátková odpoveď po očkování pneumokokovou polysacharidovou u splenektomovaných pacientov. Čsl pediatrie, 2002, 57, s. 499–502
17. NEUMAN, MI., HARPER, MB. Rapid antigen assay for the diagnosis of pneumococcal bacteremia in children: a preliminary study. Ann Emerg Med, 2002, 40, p. 399–404.
18. WUORIMAA, T., KÄYHTY, H. Current State of Pneumococcal Vaccines. Scandinavian Journal of Immunology, 2002, 56, s. 111.
20. www.vaccinealliance. org/disease/ pneumo.html.
e-mail: jan.janda@lfmotol.cuni.cz
**