Lékařskou péči o vojáky v prvorepublikovém Československu zprvu zastřešoval ústav, který fungoval v rámci nemocnice na Karlově náměstí. V březnu 1925, u příležitosti pětasedmdesátin prezidenta Tomáše Garrigua Masaryka, přijalo Národní shromáždění zákon 68/1925 o vzniku nového zdravotnického zařízení. „Pro účely vojenské vybudována bude v Praze nová nemocnice s názvem 'Masarykova vojenská nemocnice v Praze',“ stojí v jeho třetím paragrafu, jehož naplnění ale zabralo dlouhých 13 let.
Místo pro budoucí vojenskou nemocnici vybraly úřady už v roce 1927 - jednalo se o pozemek o rozloze 13,5 hektaru, poměrně blízko centra a navíc v tehdy rozvíjející se části Prahy - na první kopnutí do země se ale nakonec muselo čekat ještě dalších osm let. Po nástupu hospodářské krize se dokonce uvažovalo o tom, že by vojákům zůstaly objekty na Karlově náměstí a zdejší všeobecná nemocnice by se přestěhovala do Motola, kde se už v té době počítalo s výstavbou nové nemocnice.
Když československé ministerstvo obrany překonalo éru úsporných opatření, vrátilo se mimo jiné k myšlence stavby zcela nové nemocnice. Podle vítězného projektu architekta Bedřicha Adámka, který bral v úvahu specifické potřeby vojenské nemocnice, jež musela být schopná fungovat třeba také jako kasárna během mobilizace. Slavnostní výkop na staveništi provedli 2. března 1936 a o dva a půl roku později, začátkem září 1938, do Střešovic přišli první pacienti.
V té době už stála hlavní nemocniční budova s křídly chirurgického a interního oddělení, hospodářská budova a několik dalších objektů. Celkem měla nemocnice v běžném provozu pečovat o 235 ležících pacientů, v mimořádné situaci se však mohl počet lůžek zvýšit na 1766 a v případě nouzového stavu až na 2090. Nové zařízení prakticky ihned po jeho otevření prověřila všeobecná mobilizace československé armády, během okupace pak areál sloužil německé armádě.
Po osvobození střešovický areál, jehož kapacitu Němci rozšířili vybudováním devíti dřevěných baráků na 2000 raněných a nemocných, několik měsíců využívala Rudá armáda, českoslovenští vojenští lékaři se sem vrátili na podzim 1945. Další rozvoj nemocnice odrážel vývoj v armádě a celé společnosti. Zařízení, které v roce 1950 dostalo název Ústřední vojenská nemocnice, se postupně vedle rozvoje odborné činnosti zaměřilo také na výzkum a stalo se uznávaným centrem československé medicíny.
Rostoucí věhlas znamenal pro střešovickou nemocnici také nárůst pacientů, především od roku 1994, kdy se naplno otevřela nevojenské veřejnosti (civilní pacienty zde ale ošetřovali i operovali už dříve). Kvalitu nemocnice, která dnes disponuje 677 lůžky, z toho je 68 na jednotce intenzivní péče, potvrzuje nejen zájem pacientů, ale například i mezinárodní akreditace Joint Commission International (JCI), kterou poprvé obdržela v roce 2004 jako první nemocnice ve střední a východní Evropě.
Začátkem roku 2012 pak získala nemocnice přídomek fakultní a s ním i současný název, vzdělávání (zprvu vojenských) lékařů se nicméně věnovala od začátku. Ročně se ve Střešovicích učí na dvě tisícovky mediků, nejvíc z 1. lékařské fakulty Univerzity Karlovy, nechybí samozřejmě ani studenti Fakulty vojenského zdravotnictví Univerzity obrany v Hradci Králové. ÚVN také plní speciální vojenské úkoly včetně zahraničních misí nebo péče o české veterány.