Klíčová slova
chronická onemocnění ledvin • renoprotekce • systém renin-angiotenzin-aldosteron • inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu • antagonisté angiotenzinu II • cílový krevní tlak
Chronická onemocnění ledvin, zvláště jsou-li provázena proteinurií, se vyznačují progresivním průběhem. Převážně pozvolný úbytek ledvinné funkce může během 10-20 let vyústit do nezvratného selhání ledvin s potřebou náhrady funkce ledvin dialýzou nebo transplantací.
V procesu progrese chronických onemocnění ledvin se uplatňují:Primární faktory (specifické pro jednotlivá onemocnění) - aktivita glomerulárních zánětů, zvětšování cyst u polycystózy ledvin nebo nedostatečná kompenzace diabetu.
Sekundární faktory (společné pro všechny nefropatie) se uplatňují při poklesu glomerulární filtrace pod 1,0 ml/s(1). Výsledkem působení hemodynamických (zvýšení tlaku v glomerulech dosud nepoškozených nefronů) a nehemodynamických faktorů (oxidační stres, zvýšená filtrace plazmatických bílkovin, nadměrná tvorba cytokinů, chemokinů, růstových působků a zvýšená exprese adhezních molekul) je glomerulární hypertrofie, fokálně segmentální glomeruloskleróza, intersticiální fibróza a arterioloskleróza (Obr. 1).
Rozhodujícími faktory ovlivňujícími rychlost progrese chronických onemocnění ledvin jsou výše systémového krevního tlaku (TK) a velikost proteinurie. Arteriální hypertenze navíc u pacientů s chronickou renální insuficiencí přispívá kdalšímu nárůstu již zvýšeného kardiovaskulárního rizika. Rychlost a závažnost progrese se posuzuje velikostí poklesu glomerulární filtrace, zdvojnásobením výchozí sérové hladiny kreatininu (S-Kr) a vznikem selhání ledvin.
Renoprotekce je soubor opatření směřujících ke zpomalení nebo k zábraně progrese chronických onemocnění ledvin do ledvinné nedostatečnosti a selhání. V počátečních stadiích jde o potlačení aktivity základního onemocnění a v pozdějším období (při předpokládaném zániku více jak poloviny nefronů) o ovlivnění TK a proteinurie(2).
Systém renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) hraje velmi důležitou úlohu v progresi chronických onemocnění ledvin(3) a jeho ovlivnění inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE) nebo antagonisty angiotenzinu II představuje komplexní renoprotektivní mechanismus. Inhibitory ACE brání jak přeměně neaktivního angiotenzinu I na aktivní angiotenzin II, tak i rozpadu vazodilatačně působících kininů.
Blokáda vzniku angiotenzinu II působením inhibitorů ACE nemusí být kompletní, protože angiotenzin II může vznikat i alternativní cestou nezávislou na působení angiotenzin konvertujícího enzymu (např. účinkem chymázy). U antagonistů angiotenzinu II, které blokují AT1 receptor pro angiotenzin II, se předpokládá důslednější potlačení nepříznivých účinků zprostředkovaných angiotenzinem II.
Ovlivnění zvýšeného intraglomerulárního tlaku je možné: 1. kontrolou systémového TK antihypertenzívní léčbou; 2. dilatací eferentní arterioly glomerulu farmakologickým ovlivněním RAAS, které při srovnání s ostatními antihypertenzívy vede k výraznějšímu poklesu glomerulárního tlaku, a to při stejné kontrole systémového TK; 3. konstrikcí aferentní glomerulární arterioly omezením přívodu bílkovin v dietě.
Podobně snížení proteinurie jako dalšího důležitého faktoru progrese chronických onemocnění ledvin lze dosáhnout účinnou antihypertenzní léčbou, zejména použitím inhibitorů ACE nebo antagonistů angiotenzinu II. Renoprotektivní působení těchto léků spočívá také v ovlivnění nehemodynamických faktorů progrese s následným omezením rozvoje glomerulární hypertrofie, tvorby extracelulární mezangiální matrix a úpravou propustnosti glomerulární bazální membrány.
Vliv inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu II na progresi diabetické nefropatie
Vývoj diabetické nefropatie u diabetes mellitus 1. typu charakterizuje 5 stadií: 1. hyperfiltračně hypetrofické; 2. latentní; 3. počínající diabetická nefropatie s mikroalbuminurií (MAU) 20-200 g/min či 30-300 mg/24 h; 4. manifestní diabetická nefropatie s albuminurií vyšší než 200 g/min či 300 mg/24 h (= proteinurie vyšší než 500 mg/24 h), glomerulární filtrace ročně klesá rychlostí 5-10 ml/ min (= 0,085-0,17 ml/s); 5. chronické selhání ledvin.
U diabetes mellitus 2. typu jednotlivá stadia nebývají tak jednoznačně odlišitelná. Následující text uvádí přehled klinických studií s inhibitory ACE a antagonisty angiotenzinu II použitých k ovlivnění progrese diabetické nefropatie (Tab. 1).
Primární prevence diabetické nefropatie (progrese z normoalbuminurie do mikroalbuminurie)
Studie EUCLID(4) 2 roky porovnávala účinek inhibitoru ACE lisinoprilu (10-20 mg/ den) s placebem u 530 normotenzních pacientů s diabetem 1. typu, a to jak s normoalbuminurií, tak s MAU. U normoalbuminurických nemocných (83 %) na konci studie při dosažení srovnatelných hodnot diastolického krevního tlaku a glykovaného hemoglobinu nebyl prokázán příznivý vliv léčby inhibitorem ACE na riziko vývoje MAU. Velikost poklesu vylučování albuminu do moči (1,0 g/min -12,7 %) byla statisticky nevýznamná.
Studie BENEDICT(5) randomizovala 1204 pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu a normoalbuminurií (albuminurie Ve studii EUCLID(4) porovnávající účinek inhibitoru ACE lisinoprilu (10-20 mg/den) s placebem u 530 normotenzních pacientů s diabetem 1. typu byl po 2 letech ve skupině pacientů s MAU (15 %) zjištěn statistický významný pokles albuminurie (o 34,2 g/min - 49,7 %, p = 0,04) a snížení rizika progrese do klinické proteinurie. Studie Ravida a spol.(6) u 108 normotenzních diabetiků 2. typu s MAU léčených enalaprilem 10 mg denně nebo placebem prokázala po 5 letech podávání inhibitoru ACE pokles rizika progrese do manifestní proteinurie a stabilizaci renální funkce. Následné 2leté sledování pacientů z této studie prokázalo, že léčba enalaprilem tak snížila během 7 roků riziko vývoje manifestní diabetické nefropatie o 42 %(7). Příznivý vliv enalaprilu na zpomalení progrese MAU do manifestní proteinurie u jedinců s diabetem 2. typu potvrdily i další studie(8). Studie JAPAN-IDDM(9) u 79 převážně normotezních (82 %) jedinců s diabetem 1. typu a s MAU a manifestní proteinurií porovnávala po dobu 1,5 roku účinek imidaprilu (5 mg/den) a kaptoprilu (37,5 mg/ den) s placebem. Oba inhibitory ACE snížily albuminurii - imidapril o 41% a kaptopril o 6 %, naopak po placebu došlo ke vzestupu o 72 %. Byla zjištěna pozitivní korelace systolického TK s albuminurií. Ve studii IRMA 2(10) bylo 590 hypertenzních diabetiků 2. typu se S-Kr (11) randomizovala 332 pacientů s diabetem 2. typu a MAU, převážně hypertoniků (65 %), k 6měsíční léčbě antagonistou angiotenzinu II valsartanem (80-160 mg/den) nebo blokátorem kalciových kanálů amlodipinem (5-10 mg/ den) s cílem dosažení TK 135/85 mmHg. Léčba valsartanem snížila MAU na 56 %, zatímco amlodipin pouze na 92 % výchozí hodnoty, a to při obdobném nevýznamném snížení TK jak u hypertoniků, tak i u normotoniků. Studie DETAIL(16) randomizovala 250 pacientů s hypertenzí, diabetem 2. typu, převažující MAU (albuminurie nad 300 mg/ 24 h jen u 18 %) a S-Kr nižším než 141 mol/l k léčbě antagonistou angiotenzinu II telmisartanem 80 mg denně nebo inhibitorem ACE enalaprilem 20 mg denně. Po 5 letech léčby nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl ve velikosti poklesu glomerulární filtrace mezi pacienty léčenými telmisartanem a enalaprilem - 18,7 ml/min/1,73 m2, resp. 15,8 ml/min/ 1,73 m2. K nejvýraznějšímu poklesu funkce ledvin docházelo v prvních 3 letech sledování (7, 6; 5,6 a 3,6 ml/min/1,73 m2). Progrese MAU do manifestní proteinurie nastala pouze u 17 % léčených.
Terciální prevence (progrese chronické renální insuficience)
Collaborative Study Group(12) sledovala 3 roky 409 pacientů s diabetem 1. typu, manifestní proteinurií (> 500 mg/24 hodin) a mírnou renální insuficiencí (S-Kr 133 mol/l, kde došlo ke snížení tohoto rizika o 68 %. Léčba kaptoprilem také vedla k poklesu rizika vzniku terminálního selhání ledvin či úmrtí o 50 %. Renoprotektivní účinek inhibitoru ACE nezávisel na výši TK.
ACEI II TRIAL v prospektivní, otevřené studii randomizoval 128 pacientů z předchozí studie(13) k intenzívní nebo standardní kontrole TK (posuzované velikosti středního arteriálního TK). Po 2leté léčbě inhibitorem ACE ramiprilem v dávce 2,5-10 mg/den (+ konvenčními antihypertenzívy) byl při intenzívní kontrole TK (90 mmHg) zjištěn menší výskyt selhání ledvin a výraznější pokles proteinurie ve srovnání se standardní kontrolou TK (97 mmHg).
Ve studii RENAAL(14) bylo 1513 většinou hypertenzních (94 %) diabetiků 2. typu se S-Kr 115-265 mol/l a proteinurií > 0,5 g/ 24 h léčeno průměrně 3,4 roku antagonistou angiotenzinu II losartanem (50100 mg denně) nebo placebem. Primárním sledovaným cílem bylo zdvojnásobení S-Kr, vývoj terminálního selhání ledvin nebo úmrtí.
Losartan snížil riziko vzniku sdruženého ukazatele o 16 %, riziko zdvojnásobení S-Kr o 25 % a riziko vývoje terminálního selhání ledvin o 28 %, a to nezávisle na antihypertenzním účinku. Léčba losartanem vedla k poklesu proteinurie o 35 % a významně snížila potřebu první hospitalizace pro srdeční selhání o 28 %.
Studie IDNT(15) randomizovala 1715 hypertenzních pacientů s diabetem 2. typu, S-Kr 106-265 mol/l a proteinurií > 0,9 g/ 24 h k 2roční léčbě buď antagonistou angiotenzinu II irbesartanem (300 mg denně), nebo amlodipinem (10 mg denně) či placebem. Léčba irbesartanem snížila riziko vzniku sdruženého ukazatele (zdvojnásobení S-Kr, vznik terminálního selhání ledvin nebo úmrtí) ve srovnání s placebem o 20 % a s amlodipinem o 23 %.
Po irbesartanu bylo, při srovnatelné kontrole TK, riziko zdvojnásobení S-Kr o 33 % nižší než u placeba a o 37 % nižší než po amlodipinu. Po irbesartanu proteinurie poklesla o 33 %, po placebu jen o 10 %. Léčba irbesartanem významně snížila potřebu hospitalizace pro srdeční selhání oproti skupině s amlodipinem.
Vliv inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu II na progresi nediabetických onemocnění ledvin
Nediabetická onemocnění ledvin představují nesourodou skupinu onemocnění jak z hlediska etiologie, tak i odlišných mechanismů určujících progresi a její rychlost.
Na rozdíl od diabetické nefropatie jsou k dispozici pouze výsledky studií srovnávající renoprotektivní účinek inhibitorů ACE s jinými antihypertenzívy (Tab. 2).
Srovnatelné studie s antagonisty angiotenzinu II (velikostí a trváním) u nemocných s nediabetickými onemocněními ledvin prozatím chybí.
Studie AIPRI(17) zařadila 583 nemocných převážně s nediabetickými onemocněními ledvin (jen u 4 % diabetická nefropatie), hypertenzí (82 %) a renální insuficiencí (S-Kr 133-354 mol/l) k léčbě benazeprilem 10 mg/den nebo placebem (jiná antihypertenzní léčba).
Za 3 roky benazepril snížil riziko progrese chronické renální insuficience (zdvojnásobení S-Kr nebo nutnost zahájení dialyzační léčby) o 53 %, po úpravě na rozdílný pokles TK o 38 %. Největší renoprotektivní efekt inhibitoru ACE byl u mužů, u pacientů s glomerulonefritidou či proteinurií > 1 g/den.
Ve studii AIPRI Extension(18) bylo 504 osob původně randomizovaných v AIPRI po dobu 6,6 roků léčeno antihypertenzívy s převažujícím zastoupením inhibitorů ACE. Léčba benazeprilem vykázala přetrvávající dlouhodobý renoprotektivní účinek s významným snížením rizika rozvoje terminálního selhání ledvin nebo úmrtí z renálních příčin (o 31 %).
Studie REIN(19) zahrnovala 352 pacientů s nediabetickými onemocněními ledvin, renální insuficiencí (glomerulární filtrace 20-70 ml/min), proteinurií > 1 g/24 h a převažující hypertenzí (87 %), kteří byli léčeni ramiprilem v dávce 1,25-5 mg/den nebo placebem s cílem snížit diastolický TK na 90 mmHg. Léčba byla po 27 měsících předčasně ukončena ve skupině s proteinurií > 3 g/24 h (166 osob), protože ramipril snížil riziko zdvojnásobení S-Kr či vzniku selhání ledvin o 50 % nezávisle na svém antihypertenzním působení.
Nejvýraznější účinek byl u pacientů s proteinurií > 7 g/24 h. U druhé skupiny pacientů s proteinurií 1-3 g/24 h (186 osob) ramipril po průměrné době léčení 31 měsíců významně snížil jak riziko vzniku selhání ledvin, tak i vývoje nefrotické proteinurie(20).
V prospektivní otevřené studii REIN follow-up(21) byl podáván ramipril v denní dávce 1,25-5 mg/den 97 pacientům s nediabetickými onemocněními ledvin, chronickou renální insuficiencí a proteinurií 3 g/24 h (pokračování studie REIN). Po 3 letech ramipril stabilizoval (nebo mírně zlepšil) renální funkci u osob původně randomizovaných k léčbě ramiprilem a zpomalil progresi renální insuficience u jedinců původně léčených placebem.
Studie AIPRD(22) je metaanalýzou 11 randomizovaných studií zahrnujících 1860 nemocných s nediabetickými onemocněními ledvin a srovnávajících působení inhibitorů ACE (7x enalapril, 1x benazepril, kaptopril, cilazapril a ramipril) a placeba (konvenční antihypertenzívní léčba) na progresi chronické renální insuficience. Při průměrné době léčení 2,2 roku došlo u 941 osob léčených inhibitory ACE ke snížení rizika zdvojnásobení S-Kr a vzniku terminálního selhání ledvin o 30 %.
Renoprotektivní účinek inhibitorů ACE byl prokázán pouze u jedinců s proteinurií přesahující 0,5 g/24 h. Nemocní léčení inhibitory ACE měli ve srovnání s konvenční antihypertenzní léčbou nižší TK (o 4,5/ 2,3 mmHg) a nižší proteinurii (o 0,46 g/ 24 h).
Vliv kombinace inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu II na progresi chronických onemocnění ledvin
Studie COOPERATE(23) sledovala po dobu 3 let u 263 pacientů vliv inhibitoru ACE trandolaprilu (3 mg), antagonisty angiotenzinu II losartanu (100 mg) a jejich kombinace na progresi chronické renální insuficience provázející nediabetická onemocnění ledvin (S-Kr 133-398 mol/l, proteinurie > 0,3 g/24 h).
Při kombinaci inhibitoru ACE a antagonisty angiotenzinu II došlo ke zdvojnásobení S-Kr nebo k selhání ledvin pouze u 11 % jedinců (při samotné léčbě trandolaprilem nebo losartanem u 23 %) a ke snížení rizika progrese renální insuficience o 60 % nezávisle na redukci TK. Losartan snížil proteinurii o 42 %, trandolapril o 44 % a kombinační léčba o 76 %. Nejvýraznější antiproteinurický účinek byl u nemocných s proteinurií vyšší než 3 g/24 h.
Možnosti potenciace renoprotektivního účinku inhibitorů ACE
Antihypertenzní a antiproteinurický účinek inhibitorů ACE lze zvýšit omezením přívodu sodíku dietou na 50 mmol/24 h a malou dávkou thiazidových diuretik(24).
Antiproteinurický účinek inhibitorů ACE prokazatelně zvyšuje u nediabetických onemocnění ledvin kombinace s antagonisty angiotenzinu II - viz studii COOPERATE(23).
Informace o antiproteinurické účinnosti kombinace inhibitorů ACE s antagonisty angiotenzinu II u pacientů s diabetickou nefropatií zatím nejsou dostatečné. Ve studii CALM(25) bylo 199 hypertenzních pacientů s mikroalbuminurií a diabetem 2. typu randomizováno k 24týdenní léčbě inhibitorem ACE lisinoprilem (20 mg/den) nebo antagonistou angiotenzinu II kandesartanem (16 mg/den) či jejich kombinací.
Poměr močového albuminu/kreatininu se po kandesartanu snížil o 24 %, po lisinoprilu o 39 % a při kombinaci obou léků o 50 %. Protože došlo k signifikantnímu snížení TK jak po kandesartanu (o 12,4/9,5 mmHg), tak i po lisinoprilu (o 15,7/9,7 mmHg), ale především po jejich kombinaci (pokles systolického TK o 25,3 % a diastolického TK o 16,3 %), nelze možnost výraznějšího renoprotektivního (na snížení TK nezávislého) účinku kombinované léčby věrohodně posoudit. Renoprotektivní účinek inhibitorů ACE potencují také nedihydropyridinové blokátory kalciových kanálů(26).
Cílový krevní tlak
Ovlivnění progrese chronických onemocnění ledvin vyžaduje nejen použití antihypertenzív s prokázaným renoprotektivním účinkem, ale také dosažení optimální kontroly TK. Vztah mezi výší TK a rychlostí progrese byl prokázán jak u diabetických(27, 28), tak i u nediabetických onemocnění ledvin(2).
Doporučení American Diabetes Association, National Kidney Foundation a Hypertension and Diabetes Executive Committees Working Group(29) stanovila na základě výsledků studií HOT(30) a UKPDS(31) pro pacienty s diabetem požadavek udržet TK na hodnotách 130/80 mmHg.
Podle v současnosti platných evropských(32) i amerických doporučení pro diagnostiku a léčbu hypertenze(33) je žádoucí, aby nejen u diabetických, ale i u nediabetických renálních onemocnění byl TK 130/80 mmHg. U jedinců s proteinurií vyšší než 1 g/24 h se doporučuje snížení TK až na hodnoty 125/75 mmHg.
Studie AIPRD(22) - metaanalýza 11 randomizovaných kontrolovaných studií porovnávajících účinnost antihypertenzívní léčby s a bez inhibitorů ACE u převážně nediabetických onemocnění - upozornila na význam snížení systolického TK.
Nově provedená metaanalýza těchto studií prokázala nízké riziko progrese chronických onemocnění ledvin s proteinurií >1 g/24 h při dosažení systolického TK 110-129 mmHg a nejnižší riziko při systolickém TK 110-120 mmHg a proteinurii
V procesu progrese diabetických a nediabetických onemocnění ledvin hraje důležitou úlohu RAAS. Použití léků interferujících s tímto systémem zpomaluje progresi chronických onemocnění ledvin při srovnatelné kontrole krevního tlaku více než ostatní antihypertenzíva.
Z klinických studií uvedených v tomto sdělení lze předpokládat renoprotektivní účinek inhibitorů ACE u nefropatie při diabetu 1. i 2. typu a u nediabetických onemocnění ledvin, v případě antagonistů angiotenzinu II u nefropatie při diabetu 2. typu a inhibitorů ACE + antagonistů angiotenzinu II u nediabetických onemocnění ledvin (Tab. 3).
K základním předpokladům účinné renoprotekce patří: 1. dostatečná kontrola TK (cílový krevní tlak 1 g/24 h hodnota 125/75 mmHg); 2. snížení proteinurie pod 1 g/24 h; 3. použití inhibitorů ACE a antagonistů angiotenzinu II. Dosažení požadovaného antihypertenzního a antiproteinurického účinku v praxi vyžaduje kombinaci blokátorů RAAS s dalšími antihypertenzívy (s blokátory kalciových kanálů a diuretiky).
Prof. MUDr. Václav Monhart, CSc.
e-mail: monhart@uvn.cz
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a Ústřední vojenská nemocnice, Interní klinika, Nefrologické oddělení
*
Literatura
1. BRENNER, BM. The history and future of renoprotection. Kidney Int, 2003, 64, p.1163-1168.
2. PETERSON, JC., ADLER, S., BURKART, JM., et al. Blood pressure control, proteinuria, and the progression of renal disease. The Modification of Diet in Renal Disease Study. Ann Intern Med, 1995, 123, p. 754-762.
3. TAAL, MW., BRENNER, BM. Renoprotective benefits of RAS inhibition: from ACEI to angiotensin II antagonists. Kidney Int, 2000, 57, p. 1803-1817.
4. The EUCLID study group. Randomised placebocontrolled trial of lisinopril in normotensive patients with insulin-dependent diabetes and normoalbuminuria or microalbuminuria. Lancet, 1997, 349, p. 1787-1792.
5. RUGGENENTI, P., FASSI, A., PARVANO ILIEVA, A., et al. Preventing microalbuminuria in type 2 diabetes. N Engl J Med, 2004, 351, p. 1941-1951.
6. RAVID, M., SAVIN, H., JUTRIN, I., et al. Long-term stabilizing effect of angiotensin-converting enzyme inhibition on plasma creatinine and on proteinuria in normotensive type II diabetic patients. Ann Intern Med, 1993, 118, p. 577-581.
7. RAVID, M., NEUMANN, L., LISHNER, M. Plasma lipids and the progression of nephropathy in diabetes mellitus type II: effect of ACE inhibitors. Kidney Int, 1995, 47, p. 907-910.
8. AHMAD, J., SIDDIQUI, MA., AHMAD, H. Effective postponement od diabetic nephropathy with enalapril in normotensive type 2 diabetic patients with microalbuminuria. Diabetes Care, 1997, 20, p. 15761581.
9. KATAYAMA, S., KIKKAWA, R., ISOGAI, S., et al. Effect of captopril or imidapril on the progression of diabetic nephropathy in Japanese with type 1 diabetes mellitus: a randomized controlled study (JAPAN-IDDM). Diab Res Cli Pract, 2002, 55, p. 113-121.
10. PARVING, HH., LEHNERT, H., BROCHNER-MORTENSEN, J., et al. The effect of irbesartan of the development of diabetic nephropathy in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med, 2001, 345, p. 870-878.
11. VIBERTI, G., NIGEL, MW., for the MicroAlbuminuria Reduction With VALsartan (MARVAL) Study Investigators: Microalbuminuria reduction with valsartan in patients with type 2 diabetes mellitus. A blood pressure-independent effect. Circulation, 2002, 106, p. 672-678.
12. LEWIS, EJ., HUNSICKER, LG., BAIN, RP., et al. The effect of angiotensin converting enzyme inhibition on diabetic nephropathy. N Engl J Med, 1993, 329, p. 1456-1462.
13. RODBY, RA., ROHDE, R., MULCAHY, WS., LEWIS, EJ., and the Collaborative Study Group. Effect of intensity blood pressure management on the progression of type 1 diabetic nephropathy: Study design and patient characteristics. In COOPER, ME., REMUZZI, G. (Eds), ACE inhibition and renoprotection. Surrey. Euromed Communications Ltd. 1997, p. 19-30.
14. BRENNER, BM., COPER, ME., DEZEEUW, D., et al. Effects of losartan on renal and cardiovascular outcomes in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345, p. 861-869.
15. LEWIS, EJ., HUNSICKER, LG., CLARKE, WR., et al. Renoprotective effect of the angiotensin receptor antagonist irbesartan in patients with type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2001, 345, p. 851-860.
16. BARNETT, AH., BAIN, SC., BOUTER, P., et al. Angiotensin-receptor blockade versus converting-enzyme inhibition in type 2 diabetes and nephropathy. N Engl J Med, 2004, 351, p. 1952-1961.
17. MASCHIO, G., ALBERTI, D., JANIN, G., et al. Effect of angiotensin-converting enzyme inhibitor benazepril on the progression of chronic renal insufficiency. The Angiotensin-Converting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal insufficiency Study Group. N Engl J Med, 1996, 334, p. 939-945.
18. LOCATELLI, F., CARBARNS, IR., MASCHIO, G., et al. Long-term progression of chronic renal insufficiency in the AIPRI Extension Study. The AngiotensinConverting-Enzyme Inhibition in Progressive Renal insufficiency Study Group. Kidney Int, 1997, 52 (Suppl. 63), S63-S66.
19. The GISEN Group: Randomised placebo controlled trial of effect of ramipril on decline in glomerular filtration rate and risk of terminal renal failure in proteinuric, non-diabetic nephropathy. Lancet, 1997, 349, p. 1857-1863.
20. RUGGENENTI, P., PERNA, A., BENININ, R., et al. Renoprotective properties of ACE inhibition on non-diabetic nephropaties with non-nephrotic proteinuria. Lancet, 1999, 354, p. 359-364.
21. RUGGENENTI, P., PERNA, A., GHERARDI, G., et al. Renal function and requirement for dialysis in chronic nephropathy patients on long-term ramipril: REIN follow-up trial. Lancet, 1998, 352, p. 12521256.
22. JAFAR, TH., SCHMID, CH., LANDA, M., et al. Angiotensin converting enzyme inhibitors and the progression of non-diabetic renal disease: a meta-analysis of patient level data. Ann Intern Med, 2001, 135, p. 73-87.
23. NAKAO, N., YOSHIMURA, A., MORITA, H., et al. Combination treatment of angiotensin II receptor blocker and angiotensin-converting enzyme-inhibitor in non-diabetic renal disease (COOPERATE): a randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361, p. 117124.
24. BUTER, H., HEMMELDER, MH., NAVIS, G., et al. The blunting of the antiproteinuric efficacy of ACE inhibition by high sodium intake can be restored by hydrochlothiazide. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13, p. 1682-1685.
25. MOGENSEN, CE., NELDAN, S., TIKKANEN, I., et al. Randomised controlled trial of dual blockade of renin-angiotensin system in patients with hypertension, microalbuminuria, and non-insulin dependent diabetes: the candesartan and lisinopril microalbuminuria (CALM) study. Brit Med J, 2000, 321, p. 14401444.
26. BAKRIS, GL., WEIR, MR., SECIC, M., et al. Differential effects of calcium antagonists subclasses on markers of nephropathy progression. Kidney Int, 2004, 65, p. 1991-2002.
27. BAKRIS, GL., WILLIAMS, M., DWORKIN, L., et al. National Kidney Foundation Hypertension and Diabetes Executive Commitees Working Group: Preserving renal function in adults with hypertension and diabetes: a consensus aproach. Am J Kidney Dis, 2000, 36, p. 646-651.
28. KASISKE, BL., KALIL, RS., MA, JZ., et al. Effect of antihypertensive therapy on the kidney in patients with diabetes: a meta-regression analysis. Ann Intern Med, 1993, 118, p. 129-138.
29. PORUSH, JG., FAUBERT, PF. Clinician's manual on Hypertension, Diabetes mellitus and Nephropathy. London : Science Press Ltd., 2001, 36.
30. HANSSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, SG., et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet, 1998, 351, p. 1755-1762.
31. UK Prospective Diabetes Study Group: Tight blood pressure control and risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J, 1998, 317, p. 703-713.
32. 2003 European Society of Hypertension - European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. Guidelines Comittee. J Hypertens, 2003, 21, p. 1011-1053.
33. The Seventh Report of the Joint National Comittee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure. The JNC 7 Report. JAMA, 2003, 289, p. 2560-2572.
34. JAFAR, TH., STARK, PC., SCHMID, CH., et al. Progression of chronic kidney disease: The role of blood pressure control, proteinuria, and angiotensin-converting enzyme inhibition. A patient-level meta-analysis. Ann Intern Med, 2003, 139, p. 244-252.
35. BAKRIS, GL., MATTTHEW, R., WEIR, MD., et al. Effects of blood pressure level on progression of diabetic nephropathy. Arch Intern Med, 2003, 163, p.1555-1565.
**