Prof. MUDr. Václav Zamrazil, DrSc.
Endokrinologický ústav, Praha, Subkatedra endokrinologie IPVZ, Praha
Klíčová slova
štítná žláza • morfologie • funkce • struma • klasifikace, diagnostika a léčba tyreopatií • epidemiologie
===== Úvodní poznámky =====
Štítná žláza zaujímá v klinické endokrinologii významné postavení vzhledem k častému výskytu jejích onemocnění, vzhledem k značně různorodým klinickým příznakům a laboratorním nálezům a také vzhledem k řadě souvislostí mezi chorobami štítné žlázy a dalšími klinicky i společensky závažnými chorobami, jako je diabetes, ateroskleróza, osteoporóza a podle novějších poznatků i psychická onemocnění(1, 2, 3).
Nemoci štítné žlázy jsou přitom dobře přístupné klinické i laboratorní diagnostice, která se zdá být dostatečně propracovaná, i když v současné době dochází ke změnám názorů na základní algoritmy diagnostických postupů. Totéž platí i o léčbě tyreopatií, která je obvykle vysoce účinná a umožní nemocným s tyreopatiemi v převážné většině případů návrat do plně aktivního života. Důležitá je samozřejmě včasná diagnóza a profesionální přístup kvalifikovaného odborníka k jejich léčbě. V souvislosti s moderními trendy řešit diagnostické i terapeutické otázky převážně v ambulantním provozu je nesporné, že právě tyreopatie jsou klasickou ukázkou využití možností ambulantní diagnostiky a léčby(4, 5, 6).
Jak bude podrobně uvedeno dále, tyreopatie postihují nejméně 5% populace v tzv. vyspělých zemích. Je proto evidentní, že na péči o ně se budou čím dál tím více podílet lékaři neendokrinologové, protože kapacita endokrinologických úvazků je všude omezená. Kvalitní péče o nemocné s chorobami štítné žlázy předpokládá nezbytně dostatečnou kvalifikaci lékařů interních oborů a všeobecných lékařů, kteří ve spolupráci s odbornými endokrinologickými pracovišti budou zajišťovat péči o nemocné s tyreopatie mi. Současně je diagnostika a léčba tyreopatií jasně interdisciplinárního charakteru, podílí se na ní odborníci chirurgických oborů, zobrazovacích metodik, nukleární medicíny, klinické biochemie, oftalmologie, psychologie a psychiatrie a v budoucnosti pravděpodobně stále více i klinické genetiky. Výše uvedení odborníci proto potřebují rovněž základní znalosti o chorobách štítné žlázy(7, 8).
Uvedené důvody vedly k uveřejnění série článků zaměřených na nejdůležitější tyreopatie, které jsou publikovány v tomto čísle. Cílem přehledu je podat základní informace o morfologii a funkci štítné žlázy, o epidemiologii a klinických aspektech nejdůležitějších tyreopatií.
===== Morfologie štítné žlázy =====
Štítná žláza se vyvíjí jako výchlipka trávicí trubice na úrovni kořenu jazyka. Odtud sestupuje na své definitivní umístění, tj. před chrupavku štítnou a horní prstence trachey. V místě vzniku a v průběhu sestupu mohou přetrvávat ostrůvky tyreocytů (které mohou eventuálně převzít funkci poškozené žlázy) a z nich mohou vznikat tumory (carcinoma ductus thyreoglossus).
Štítná žláza je tvořena dvěma laloky spojenými žláznatým můstkem – istmus štítné žlázy. Z jejího uložení vyplývá, že je dobře přístupná fyzikálnímu vyšetření (aspekce, palpace eventuálně auskultace) a rovněž vyšetření ultrasonografickému. Je rovněž snadno přístupná odběru vzorků pro cytologické vyšetření (FNAB – fine needle aspiration biopsy).
Histologicky je štítná žláza tvořena speciálně uspořádanými adenomatózními buňkami, označovanými jako tyreocyty, a intersticiální tkání, ve které jsou kromě cév, nervů a vaziva uloženy i C-buňky, které jsou součástí difúzního endokrinního systému (označovaného někdy také jako APUD systém). C-buňky produkují hormon kalcitonin, který je zapojen do regulace kalciofosfátového metabolismu, a tudíž také do metabolismu kosti. Z C-buněk může vzniknout medulární karcinom štítné žlázy, který může být izolovaným nádorem nebo může být součástí tzv. mnohočetné endokrinní neoplazie (MEN), kdy se současně vyskytují i další endokrinně aktivní tumory (např. feochromocytom).
Tyreocyty jsou uspořádány do tzv. folikulů. Jedná se o váčky, jejichž povrch tvoří tyreocyty a uvnitř je obsažen tzv. koloid, který je zásobárnou hormonů štítné žlázy, ze které jsou podle potřeby organismu uvolňovány. Tyreocyty jsou uspořádány polárně, tzn. mají povrch vnější (cévní) a vnitřní (koloidní). Štítná žláza je bohatě vaskularizována a obsahuje nervové pleteně sympatického i parasympatického charakteru.
Z uložení štítné žlázy vyplývá její intimní vztah k trachee, k hrtanu, k jícnu a k n. recurrens. Z těchto topografických vztahů mohou vznikat různé poruchy při jejím zvětšení a také komplikace při operačních zákrocích. K nejčastějším z nich patří pooperační paréza rekurentu a komprese trachey a jícnu při velkých strumách, které mohou zároveň působit kompresi horní duté žíly v horní apertuře (mechanický syndrom). Z uložení příštitných tělísek při zadním pouzdře štítné žlázy vyplývá možnost jejich poškození při operacích s následným rozvojem hypoparatyreózy. Ta je při současně používaných chirurgických technikách obvykle pouze přechodná.
===== Fyziologie a patologie štítné žlázy(5, 9) =====
Jak vyplývá z morfologického přehledu, je štítná žláza v podstatě dvojitý orgán. Produkuje jednak kalcitonin, jednak specifické hormony štítné žlázy. Problematika kalcitoninu přesahuje rámec tohoto sdělení, pro orientaci: jedná se o hormon, který snižuje hladinu kalcia v oběhu a podporuje jeho ukládání do kostí. Proto se používá k léčbě hyperkalcémií a metabolických osteopatií včetně osteo porózy. U člověka není pro udržení normální kalcémie nezbytný a odstranění štítné žlázy nevede k výrazným poruchám kalciofosfátového metabolismu z nedostatku kalcitoninu.
Pro klinickou tyreoidologii je samozřejmě podstatná činnost tyreocytů, jejichž úkolem je produkovat hormony štítné žlázy. Jedná se o jodované aminokyseliny – jódtyroniny, tj. trijódtyronin (T3, který obsahuje 3 atomy jódu) a tetrajódtyronin (tyroxin – T4), který obsahuje 4 atomy jódu. Štítná žláza produkuje převážně T4 (poměr k T3 se uvádí 8 : 1).
Tvorba tyreoidálních hormonů je energeticky náročný proces, který vyžaduje dostatečný přísun jódu. Při nedostatku jódu vzniká komplex poruch označovaných jako choroby z nedostatku jódu (viz samostatný článek).
Jód koluje v krvi v nízké koncentraci ve formě jodidu. Pro správnou tvorbu hormonů je nezbytné zvyšit jeho koncentraci v tyreocytech o 2–3 řády. To umožňuje aktivní transport zajišťovaný enzymovým systémem označeným jako hNIS (human Natrium Iodine Symporter – společný transporter natria a jódu (10)). Jeho činnost vyžaduje dostatečné zdroje energie v tyreocytech. V průběhu dalšího metabolismu se elektricky nabitý anion jódu mění na neutrální atom přesunem protonu, což je rovněž metabolicky aktivní děj. Z tyreocytu je transportován do koloidu. To se děje rovněž pomocí enzymu, který byl nově izolován a nazván pendrinem. V koloidu se jód pomocí peroxidáz váže na aminokyseliny včetně tyrozinů a tyroninů. To umožňuje systém peroxidáz. Podle potřeby organismu jsou jodované aminokyseliny z koloidu uvolňovány enzymy proteázami, procházejí opět skrze tyreocyt. Tam jsou aktivní hormony T4 a T3 transportovány beze změny do krevního řečiště. Ostatní jodované aminokyseliny jsou dejodovány systémem dejodáz a uvolněný jód je použit pro další syntézu hormonů štítné žlázy. Tento intratyreoidální cyklus optimalizuje využití jódu, který je pro suchozemské organismy včetně člověka v podstatě nedostatkovým prvkem. Pro tvorbu a metabolismus tyreoideálních hormonů je nezbytný selen(11).
Poruchy aktivity uvedených enzymů vedou k poruchám funkce štítné žlázy a obvykle i k jejímu růstu. Mohou se klinicky manifestovat již krátce po porodu nebo až v období zvýšených nároků na štítnou žlázu (puberta, gravidita). Jsou naštěstí vzácné a odhalí je z části prenatální screening, z části pediatr při dalším sledování kojence, eventuálně dítěte.
Výše uvedené enzymy a koloid štítné žlázy, především jodovaný, se může stát antigenem pro vznik různých autoimunitních chorob (viz další články). Přehled nejdůležitějších zatím známých tyreoidálních antigenů uvádí Tab. 1.
===== Fyziologie a patologie přenosu a metabolismu tyreoidálních hormonů =====
V krevním oběhu je převážná část hormonů štítné žlázy vázána na specifické přenosové proteiny. Nejdůležitější z nich je TBG (Thyroxine Binding Globulin – globulin vázající tyroxin). Dále se mohou hormony štítné žlázy vázat na určitou frakci prealbuminu a při jejich výrazném nadbytku i na albumin. Celkově je vázáno na bílkoviny asi 99,96 % T4 a 99,7 % T3. Pouze nepatrný zbytek (0,04% T4 a 0,3 % T3) koluje v oběhu ve volné formě. Převážně se soudí, že pouze tyto hormony jsou metabolicky účinné, vázaná forma představuje rezervoár v oběhu, ze kterého se uvolňuje volná frakce podle potřeb organismu. Základní údaje o hormonech štítné žlázy uvádí Tab. 2.
Pro posouzení funkce štítné žlázy stanovujeme cirkulující hormony T4 a T3 a hypofyzární TSH (tyreotropní hormon) v plazmě(12, 13, 6). Pokud vyšetřujeme celkové hormony, pak musíme počítat s tím, že jsou převážně tvořeny vázanou frakcí. Jejich hodnota je tudíž ovlivněna koncentrací TBG, eventuálně dalších vazebních proteinů. Stavy, které mění syntézu TBG (probíhá v játrech), eventuálně jeho metabolismus, proto zásadním způsobem ovlivňují hladinu celkových hormonů. Z celé řady vlivů je nutno uvést nadbytek estrogenů (TBG zvyšují), glukokortikoidů a androgenů (TBG snižují), dále choroby jater a některé lékové vlivy. Z klinického hlediska je důležité zvýšení hladiny TBG (a tudíž celkového T4 a T3) při léčbě perorálními antikoncepčními prostředky, v graviditě a při léčbě osteoporózy léky obsahujícími estrogeny. V těchto případech i středně zvýšená hodnota celkového T4 nemusí znamenat tyreotoxikózu. Z tohoto hlediska je vhodnější stanovení volných hormonů (FT4 a FT3), které nejsou tímto mechanismem podstatněji ovlivněny.
Podle současných představ je metabolicky aktivní látkou trijódtyronin (T3). Ten je, jak již bylo uvedeno, z menší části produkován přímo štítnou žlázou, převážně vzniká až intracelulárně působením specifických enzymů dejodáz, které pro svou činnost vyžadují dostatek selenu. Vzhledem k tomu, že Česká republika trpí různou, obvykle závažnou formou jeho nedostatku, je možné předpokládat, že tento intracelulární metabolismus může být narušen.
Hormony štítné žlázy jsou typickým představitelem velké skupiny metabolicky aktivních látek, které se váží na nukleární receptory (patří sem také všechny steroidy, vitamín D a vitamín A). Je zřejmé, že uvedené látky působí až po určité latenci: látka musí projít buněčnou membránou, být transportována k jádru, projít jadernou membránou a tam se vázat na specifické chromatinové struktury. Tato vazba aktivuje tvorbu přenosových ribonukleových kyselin (mRNA), které aktivují nejrůznější buněčné systémy. To vede ke změnám buněčného metabolismu typickým pro účinek tyreoidálních hormonů. Klinické zkušenosti i experimentální práce však ukazují, že existují také účinky extranukleární, které vznikají přímými vazbami na mitochondrie (pravděpodobně na jejich samostatný chromatinový aparát). Klinické zkušenosti ukazují, že po nasazení trijódtyroninu se první účinky objevují za 12–24 hodin, plný efekt za 3–7 dní. Podání tyroxinu se klinicky projeví za 3 dny, plný účinek nastává za 2 týdny.
Intracelulární dejodace tyroxinu je důležitým ochranným mechanismem organismu. Při závažných stresových stavech (úraz, operace, akutní kardiovaskulární onemocnění, např. infarkt myokardu, celkové infekce, sepse, dekompenzace diabetu atd.) ohrožují organismus zvýšeným katabolismem, zejména rozpadem bílkovin. Při těchto stavech se proto mění typ dejodace tyroxinu. Místo hormonálně aktivního T3 vzniká tzv. reverzní trijódtyronin (rT3), který je metabolicky neaktivní. K těmto změnám vedou i psychické stresy, např. prostá hospitalizace a také hladovění. Jedná se nesporně o reakci účelovou. Vzniklý stav se označuje jako sick (eu) thyroid syndrome nebo syndrom nízkého T3. Působí diagnostické problémy a dosud nebyla vyřešena otázka, zda jeho ovlivnění podáním trijódtyroninu příznivě či nepříznivě ovlivní stav nemocného a v konečných důsledcích i mortalitu. Nesporně ale změna poměru T3/rT3 patří k nejspolehlivějším ukazatelům prognózy těchto závažných onemocnění včetně mortality.
Účinky hormonů štítné žlázy v periferních tkáních jsou komplexní, ale vznikají na společném základě: cestou přenosových ribonukleových kyselin (mRNA) se aktivuje tvorba enzymů, které mění nitrobuněčný metabolismus. Existují vzácné stavy, kdy vazba na receptory nebo následné metabolické intracelulární děje jsou porušeny. Vzniká tak periferní rezistence na tyreoidální hormony. Tento stav je naštěstí vzácný, pokud je přítomen, znamená problémy diagnostické i terapeutické. Jejich řešení je možné pouze na specializovaných pracovištích.
===== Klasifikace tyreopatií(5, 3) =====
Nemoci štítné žlázy zahrnují široké spektrum chorob od vrozených enzymatických a receptorových defektů přes poruchy syntézy tyreoidálních hormonů z nedostatku jódu přes skupinu autoimunitních tyreopatií až po onkologická onemocnění štítné žlázy.
Klasifikace tyreopatií je z výše uvedených důvodů obtížná a není dosud sjednocena. Je možno vycházet z čistě etiopatogenetického hlediska i z čistě klinického hlediska (poruchy funkce, změny velikosti a struktury žlázy, poruchy vzniklé na topologickém podkladě, tzn. vztahu štítné žlázy k okolí).
Sami používáme kompromisní klasifikaci, která kombinuje oba aspekty s důrazem na klinický obraz, diagnostiku a léčbu nejčastějších tyreopatií (viz Tab. 3).
===== Klinický obraz tyreopatií(12, 1, 5) =====
Je různorodý a bude probírán postupně v dalších příspěvcích. Z obecného hlediska je možno symptomatologii chorob štítné žlázy rozdělit na:
1. Změny lokálního nálezu
Štítná žláza může být zvětšena – mluvíme o strumě – nebo naopak může atrofovat. Zvětšení může být difúzní nebo s tvorbou uzlů (solitární či mnohočetný uzel). Zvětšená štítná žláza se může projevovat tlakem na okolní struktury, tzn. např. kompresí trachey, jícnu a zvratného nervu (nervus recurrens), velká struma může obturovat horní hrudní aperturu a vést ke kompresi horní duté žíly. V současné době to pozorujeme prakticky jen u maligních onemocnění štítné žlázy.
Záněty štítné žlázy se často projevují bolestí na krku (s typickou iradiací do zubů a ucha), zarudnutím a zvýšenou teplotou kůže. Nádory štítné žlázy mohou být fixovány k okolí a v pokročilejších fázích i ke kůži (anaplastické nádory ji často prorůstají a vedou k tvorbě nehojících se defektů). Nádory štítné žlázy často metastazují do regionálních krčních a nadklíčkových uzlin, které jsou zvětšené, obvykle tužší, nebolestivé a v pozdějších fázích fixované k okolí se sklonem k paketizaci. Existují vzácné, tzv. pseudotyreoiditické formy karcinomu, kdy tumor i metastázy mohou být bolestivé.
2. Změny funkce štítné žlázy
Jak hypotyreóza, tak tyreotoxikóza mají charakteristické subjektivní potíže a klinické příznaky (viz Tab. 4). Neexistuje žádný specifický příznak, ale jejich kombinace výrazně podporuje diagnózu poruchy funkce, např. kombinace neklidu, překotnosti, nespavosti, termofobie, palpitací, poklesu hmotnosti při dobré chuti k jídlu, průjmů a adynamie je typická pro tyreotoxikózu. Naopak únava, zimomřivost, spavost, zpomalenost, zácpa, růst hmotnosti, otoky obličeje a předloktí, suchost kůže jsou typické pro hypotyreózu.
3. Známky zánětu
Jsou typické pro záněty štítné žlázy, zejména akutní a subakutní formy. O jejich lokálních projevech viz odstavec o lokálním nálezu, celkově se mohou projevovat teplotami (až septického typu), únavou až schváceností. Obvykle jsou přítomny laboratorní známky zánětu.
4. Extratyreoidální projevy
Dříve se označovaly také jako tzv. derivační příznaky a obvykle se vyskytují u autoimunitních tyreopatií, nejčastěji u Gravesovy- -Basedowovy tyreotoxikózy, vzácně i u autoimunitní tyreoiditidy (existují i kombinace autoimunitní tyreoiditidy a GB tyreotoxikózy označované v německém písemnictví jako „hashitoxicosis“).
Nejčastější a nejzávažnější z této skupiny příznaků je endokrinní orbitopatie (tyreoidální oftalmopatie a řada dalších názvů). Ta je obvykle problémem terapeutickým zejména u závažnějších forem. Ani celosvětově není léčba endokrinní orbitopatie sjednocena a výsledky se udávají poměrně pesimisticky.
K dalším příznakům patří pretibiární myxedém. Jedná se o podkožní a kožní infiltráty uložené, jak z názvu vyplývá, obvykle na dolních končetinách. Pokud jsou rozsáhlé, mohou omezovat odtok lymfy, působit subjektivní potíže a omezovat hybnost.
Poměrně vzácnou formou je akropachie, kdy změny na nehtových článcích rukou připomínají změny při chronických obstrukčních plicních chorobách. Nemocného nijak neohrožují ani zvlášť nezatěžují.
Autoimunitně podmíněné tyreopatie jsou spojeny s častějším výskytem vitiliga, které může být vážným kosmetickým problémem.
===== Diagnostika tyreopatií(4, 12, 6, 14) =====
Diagnostika tyreopatií je v celku dobře propracovaná, dobře dostupná, obvykle již při ambulantním vyšetření. V současné době jsme svědky rozsáhlého, někdy až nadbytečného využívání možností laboratorní a přístrojové diagnostiky. Je nutno si uvědomit, že základem diagnostického postupu zůstává i přes rozšiřující se možnosti pomocných vyšetření klinický přístup. Ten jako u všech interních onemocněních musí zahrnovat:
a) podrobnou anamnézu, včetně rodinné, osobní, zaměřené na výskyt dalších chorob, které se mohou s tyreopatiemi sdružovat, nebo je samy o sobě či v důsledku jejich léčby působit a ovlivňovat. Nelze podceňovat ani vlivy pracovní a nepříznivý vliv kouření na řadu tyreopatií (zejména na endokrinní orbitopatii). Nezbytné je podrobné zhodnocení nynějšího onemocnění, se kterým nemocný přichází;
b) objektivní nález s posouzením celkového stavu nemocného, s pátráním po typických příznacích lokálních i celkových. Důležité u autoimunitních tyreopatií je posouzení očního nálezu.
Při diagnostice tyreopatií je nutno řešit 3 základní otázky:
1. Jaký je lokální nález včetně vztahu štítné žlázy k okolí?
2. Jaká je funkce štítné žlázy, do jaké míry ohrožuje nemocného?
3. Jaká je biologická povaha a etiopatogeneze procesu, který ke změně lokálního nálezu nebo funkce vede?
Ad 1) Posouzení lokálního nálezu
Kromě fyzikálního vyšetření, kde nejvýznamnější je palpace (auskultace může přispět k posouzení vaskularizace štítné žlázy), využíváme k posouzení lokálního nálezu řadu zobrazovacích metod a dalších vyšetření.
a) Sonografie krku (15)
Je v současné době zlatým standardem v algoritmu vyšetření štítné žlázy. Umožní zjistit její velikost, tvorbu uzlů, cyst nebo pseudocyst, změny echogenity (typická hypoechogenita je známkou autoimunitního procesu), při použití dopplerovského měření je možno hodnotit průtok krve jednotlivými úseky žlázy. Cenné údaje poskytne sonografické vyšetření i k posouzení vztahu štítné žlázy k okolí. Sonografický nález umožní přesnější výběr reprezentativního ložiska pro aspirační biopsii.
b) Scintigrafie štítné žlázy(9)
Byla kdysi nejpopulárnějším lokálním vyšetřením. V současné době se její význam redukuje především na diferenciální diagnostiku funkčně aktivních (horkých) a neaktivních (studených) uzlů. Někdy přispěje k odlišení destrukčních forem tyreotoxikózy, kdy je akumulace v ložiscích snížena.
c) Rtg metody počínaje klasickým zobrazením horní apertury v průběhu polykacího aktu a CT vyšetřením konče přispívá zejména k posouzení retrosternálních a intratorakálních strum, kde možnosti sonografie jsou omezené. Při CT vyšetření se standardně provádí k senzibilizaci metody podání jodového kontrastního preparátu. Důsledkem je dlouhodobé zajodování štítné žlázy, zhoršení tyreotoxikózy při tyreoidální autonomii, eventuálně aktivace autoimunitního procesu. Pokud hrozí tato rizika, doporučujeme provádět CT vyšetření bez podání kontrastní látky.
d) Význam magnetické rezonance (NMR) nebyl dosud definitivně zhodnocen, pravděpodobně nemá zásadní přednosti oproti CT vyšetření.
e) Pro další léčbu a prognózu je cenné posouzení pohyblivosti hlasivek. To znamená přítomnosti parézy n. recurrentis, eventuálně n. postici. To může posoudit kvalifikovaný otorinolaryngolog, bez jehož pomoci se neobejdeme.
===== Ad 2) Posouzení funkce štítné žlázy(4, 13, 6, 16) =====
I zde je základem klinické vyšetření. V současné době panuje celkově shoda, že výběr laboratorních metodik se do značné míry řídí právě pracovní diagnózou vzniklou na podkladě anamnézy a objektivního nálezu. Celosvětově se opouští i u nás dosud běžná praxe, tj. vyšetřit vše, co je v nabídce příslušné laboratoře, a na základě získaných výsledků stanovit diagnózu. Kromě finančních nákladů tento postup přináší i riziko nesprávné diagnózy. Bez posouzení celkového klinického stavu můžeme např. stav parciální rezistence vůči hormonům štítné žlázy hodnotit z laboratorních nálezů jako tyreotoxikózu a zcela nesprávně zahájit léčbu tyreostatiky.
K posouzení funkce štítné žlázy máme v současné době řadu ukazatelů:
a) Nespecifické parametry
Patří sem např. hodnota cholesterolu, která bývá u tyreotoxikózy snížená a u hypotyreózy zvýšená, ale změny cholesterolémie jsou mnohem častěji vyvolány jinými příčinami. Do této skupiny patří i přístrojová vyšetření typu hodnocení časového průběhu reflexu Achillovy šlachy a systolických intervalů. Těchto vyšetření si v současné době ceníme více pro monitorování průběhu léčby než pro iniciální diagnózu. Slibnou možností se zdá stanovování SHBG (globulin vázající pohlavní hormony), jehož hodnota stoupá u tyreo toxikózy a je snížena u hypotyreózy. Skutečný význam pro funkční diagnostiku tyreopatií nebyl zatím definitivně zhodnocen.
b) Stanovení hormonů štítné žlázy a TSH
Tyroxin (T4) a trijódtyronin (T3) kolují v oběhu ve formě volné a vázané (viz kapitola Fyziologie a patologie štítné žlázy). V současné době je možno stanovit obě frakce, tzn. pro rutinní laboratorní diagnostiku máme k dispozici celkový tyroxin (TT4), volný tyroxin (FT4), celkový trijódtyronin (TT3) a volný trijódtyronin (FT4). Stanovení se provádí imunoanalytickými metodami, k dispozici jsou sety různých firem, výsledky se mohou mírně lišit podle užitého setu a laboratoře, kde se vyšetření provádí. Naše normy jsou uvedeny v Tab. 5. Výjimečně se vyšetřuje i reverzní trijódtyronin (rT3), spíše však pro výzkumné účely.
Základem funkční diagnostiky tyreopatií je v současné době vyšetřování hypofyzárního tyreotropního hormonu (TSH). Sety druhé a třetí generace jsou dostatečně citlivé k tomu, aby odhalily i sníženou (suprimovanou) hladinu TSH, což umožňuje jeho použití pro diagnózu tyreotoxikózy(4, 13, 3). Dosavadní horní hranice normálu se udává 4,0–5,0 mIU/l. Novější epidemiologické studie z USA ukazují, že 90 % normální populace má hodnoty TSH do 2,5 mIU/l. Je proto pravděpodobné, že horní hranice normy se bude v budoucnosti měnit (snižovat). Jako pomocné kritérium k posouzení funkce může sloužit i hladina tyreoglobulinu, která je u tyreotoxikózy obvykle vyšší, ale je ovlivněna celou řadou dalších faktorů. Základní roli hraje stanovování tyreoglobulinu při léčbě karcinomu štítné žlázy.
===== Praktický postup při diagnostice funkčních poruch štítné žlázy =====
Po klinickém vyšetření, eventuálně vyšetření stanovení reflexu Achillovy šlachy, zahajujeme laboratorní vyšetření stanovením TSH vysoce senzitivní metodou druhé nebo třetí generace. Další postup:
1. Hodnota TSH je normální
a) Nemocný je klinicky eutyreoidní, netrpí žádnou akutní závažnou chorobou a je vyšetřován ambulantně. Je-li hodnota TSH normální, není nutné další laboratorní vyšetření.
b) Nemocný trpí přidruženými chorobami, bere léky, eventuálně je hospitalizován. Zde je nutno i při normální hodnotě TSH vyšetřit FT4 (raději než TT4, které je ovlivněno řadou extratyreoidálních faktorů). Je-li hodnota normální, stačí to k ověření eutyreózy.
Snížená hodnota FT4 vyžaduje kontrolu TSH a FT4 v odstupu 4–6 týdnů. Hodnota FT4 je zvýšená – za daných okolností to svědčí pro tyreotoxikózu. K ověření doplňujeme ještě vyšetření TT3 nebo FT3 (zde přednost FT3 oproti TT3 není natolik výrazná, možné chyby při stanovení FT3 jsou větší, takže většina autorů preferuje vyšetření TT3).
2. Hodnota TSH je zvýšená
a) Hodnota FT4 je nižší. Jedná se o hypotyreózu, před zahájením léčby je lépe vyšetření TSH a FT4 zopakovat.
b) Hodnota FT4 je normální. Nejčastěji se jedná o tzv. subklinickou hypotyreózu. Další péče o tyto nemocné je dosud předmětem sporů. Vzácná je parciální rezistence na tyreoidální hormony, stejně jako autonomní sekrece TSH při adenomu hypofýzy. Zde obvykle FT4 bývá v pozdějším vývoji zvýšené.
3. Hodnota TSH je snížená
a) Hodnota FT4 (eventuálně T3) je normální. Jde nejčastěji o tzv. subklinickou tyreotoxikózu, která se vyskytuje asi stejně často jako manifestní forma. Může jít také o počáteční fáze hypopituitarismu. Z praktického hlediska poměrně častý nepoměr hladiny TSH a FT4 pozorujeme často v průběhu subakutní tyreoiditidy, kdy dochází k rychlým změnám vyplavování hormonů štítné žlázy. Proto je nutné vždy přihlížet ke klinickému stavu (návaznost na infekt, klinické známky virózy) a k lokálnímu nálezu (palpační i spontánní bolestivost).
b) Hodnota FT4 (eventuálně T3) je zvýšená. Jde o manifestní tyreo toxikózu.
c) Hodnota FT4 je snížená. Jedná se o centrální hypotyreózu při onemocnění diencefalopituitární osy.
Ad 3) Posouzení biologické povahy a etiopatogeneze
Jak vyplývá z výše uvedeného, v poslední fázi diagnostického procesu pátráme po povaze zjištěné lokální nebo celkové odchylky. Je evidentní, že uzel na krku bez výrazného mechanického syndromu budeme hodnotit (a léčit) jinak, než půjde-li o maligní nádor nebo o degenerovanou ložiskovou hyperplazii normálního parenchymu. Je známé, že v etiopatogenezi převážné většiny tyreopatií hraje roli porucha autoimunity a stav zásobení jódem. Z hlediska dalšího léčebného postupu je zásadně důležité včas diagnostikovat nádorová onemocnění štítné žlázy.
1. Posouzení autoimunitní aktivity(13, 1) – (viz samostatné sdělení)
a) Autoimunitního původu je převážná většina zánětů štítné žlázy a tyreotoxikóz (Gravesova-Basedowova forma). V současné době není sporu o tom, že tyto choroby mají genetický základ,nejlépe probádané jsou změny HLA systému DR a DQ. Nesporně se uplatňují i další vlivy. Genetický základ je pravděpodobně nezbytnou, ale nikoli postačující podmínkou rozvoje autoimunitního procesu. Ke vzniku, respektive k manifestaci tyreoidální autoimunity mohou vést virové a další infekce, stresové vlivy, změny v zásobení jódem, podávání léků, které ovlivňují autoimunitní systém (např. interferon). Analýza HLA systému a dalších genetických markerů je sice možná, ale obtížně dostupná a nákladná. V klinické praxi se obvykle neprovádí.
b) Základem posouzení autoimunitní aktivity je vyšetřování protilátek proti vybraným antigenům štítné žlázy. Je si přitom nutno uvědomit, že základním procesem autoimunity jsou změny buněčné imunity (aktivity TH a B lymfocytů). Tvorba protilátek zdaleka nekoreluje se závažností autoimunitního procesu. V klinické praxi vyšetřujeme protilátky proti
– tyreoidální peroxidáze – TPO (dříve označované jako mikrosomální antigen),
– protilátky proti tyreoglobulinu,
– protilátky proti receptoru, na který se na povrchu tyreocytu váže TSH. U nás se obvykle označují termínem TRAK, jinak také TSHR Ab. Tyto protilátky receptor TSH obvykle stimulují, pak vyvolávají tyreotoxikózu. Mohou se na něho pouze navázat a neaktivovat ho, pak mohou vyvolat hypotyreózu a atrofii štítné žlázy. Přehled těchto protilátek uvádí Tab. 6.
2. Posouzení úrovně zásobení jódem (viz samostatné sdělení)
Jodopenií je ohrožena velké část světové populace (1,6–2 miliardy lidí), ale i u nás dosud žije 5–10 % osob se sníženým zásobením jódem (viz příslušné sdělení).
K průkazu tohoto stavu používáme stanovení jódu v moči (jodurie). Běžně se používá vyšetřování jodurie v prvním ranním vzorku moči, která by měla dosáhnout hodnoty 100 mg/l. Stanovení jodurie je bohužel poměrně náročné a v našich podmínkách hůře dostupné než předchozí vyšetření.
3. Průkaz maligního onemocnění
Zásadní význam má včasná diagnóza choroby. Bohužel ani moderní laboratorní metody ani sonografie štítné žlázy není schopna s dostatečnou přesností odlišit benigní a maligní uzly.
Zásadní význam má morfologické vyšetření. Uložení štítné žlázy naštěstí umožňuje snadné provedení aspirační biopsie tenkou jehlou a cytologické vyšetření punktátu. Výkon je vhodné provádět pod sonografickou kontrolou, která umožní odběr z reprezentativní části ložiska. V rukou zkušených cytologů je senzitivita i specificita tohoto vyšetření 80–90 %. Samo o sobě to nestačí k bezpečné diagnóze malignity, zejména u folikulárních neoplazií, kde odlišení benigního adenomu a folikulárního karcinomu je obtížné i při histologickém vyšetření. Suspektní nebo jednoznačný nález je důležitým vodítkem pro další léčbu – indikuje jednoznačně chirurgické řešení v případě jasné malignity při suspektním nebo nejasném nálezu opakování cytologického vyšetření za 3–4 měsíce. V případě nejasnosti je pro nemocného podstatně výhodnější indikovat chirurgický zákrok (v tomto případě obvykle totální hemi tyreoi dektomii) než dlouhodobé sledování s rizikem metastatického rozsevu malignity.
Význam vyšetřování tumorózních markerů je omezený. Zvýšená hladina imunoreaktivního kalcitoninu svědčí pro přítomnost medulárního karcinomu (někdy je zvýšen již ve stadiu hyperplazie C- -buněk, která podle dosavadních zkušeností do jednoznačného karcinomu nesporně přejde). Vyšetřování tyreoglobulinu má význam až po odstranění tyreoidální i tumorózní tkáně. Pro iniciální diagnózu karcinomu štítné žlázy se nehodí, výjimkou jsou snad pouze extrémně zvýšené hodnoty při metastatickém rozsevu nejasného původu, kde svědčí pro tyreoidální lokalizaci primárního nádoru. Běžně používané tumorózní markery (jako např. CEA) mohou přispět k odlišení metastatických lézí a snad k posouzení dynamiky dediferencovaného karcinomu štítné žlázy.
Je nutno znovu zdůraznit, že správná diagnóza maligních onemocnění štítné žlázy je možná pouze na základě morfologického vyšetření.
===== Léčba tyreopatií (17, 1, 5) =====
Je obvykle racionální a účinná, pokud vychází ze správné diagnózy. V minulosti oblíbené nasazování léků „naslepo“ nemá v současné době žádné racionální opodstatnění. Jako obecně v medicíně platí i zde, že léčba je tím snazší a tím účinnější, čím pevněji je opřena o správnou a přesnou diagnózu a čím dříve se zahájí.
Paleta léčebných možností je relativně úzká (např. v porovnání s léčbou hypertenze, hyperlipoproteinémií, diabetu, psychických chorob atd.). Výhoda je v tom, že relativně omezený počet léčebných zákroků může zvládnout a vyzkoušet si každý lékař, který s onemocněními štítné žlázy pracuje, v poměrně krátké době. Správný výběr nejenom druhu léku, ale i jeho dávkování je samozřejmě podmínkou pro úspěšnou léčbu. V minulosti bylo častou chybou to, že lékaři interního zaměření zbytečně dlouho pokračovali v málo účinné konzervativní terapii a neodeslali nemocného včas k chirurgické nebo radionuklidové léčbě. V současné době jsme svědky spíše opačného trendu.
Při léčbě tyreopatií používáme postupy konzervativní i radikální, léky a postupy racionálně cílené na zvládnutí základních projevů choroby (i když ne vždy léčbu základní příčiny) i pomocné léky a léčebné postupy k optimálnímu zvládnutí akutních potíží do doby, než se cíleně zaměřené léky plně projeví.
Léčba tyreopatií zahrnuje:
1. konzervativní postupy,
2. chirurgickou léčbu,
3. léčbu radionuklidem 131I (radiojód),
4. speciální léčebné postupy.
Ad 1) Konzervativní léčba
Cílem je v optimální době upravit funkci štítné žlázy a zabránit progresi lokálního nálezu. Léčba je proto odlišná při zvýšené a snížené činnosti štítné žlázy.
a) Léčba hypertyreózy (tyreotoxikózy)
V současné době máme k dispozici tyreostatika druhého řádu (která blokují tvorbu tyreoidálních hormonů). Jde o imidazolové preparáty (Carbimazol, Thyrozol, Favistan) a o deriváty thiouracylové deriváty (propylthiouracyl).
Podrobnosti léčby jsou uvedeny v příslušném sdělení, zde je nutno zdůraznit pouze to, že jejich účinek se dostavuje až po několika týdnech léčby. Na tento fakt je nutno nemocného předem připravit. Do nástupu účinků léčby je možno blokovat oběhové známky tyreotoxikózy (které nemocného obvykle nejvíce obtěžují) podáváním beta-blokátorů a provádět nespecifická zklidnění sedativy.
Při projevech intolerance (gastrointestinální potíže, kožní projevy, vzácněji změny hemogramu, tj. převážně pokles počtu leukocytů) je vhodné zaměnit imidazolové preparáty za thiouracylové. Zkřížená intolerance je poměrně vzácná.
Iniciální zklidnění tyreotoxikózy vytvoří podmínky pro výběr definitivního řešení.
Podle velikosti štítné žlázy, věku léčené osoby, přítomnosti endokrinní orbitopatie a aktivity autoimunitního procesu volíme způsob definitivního řešení. To znamená:
– pokus o dosažení remise dlouhodobým podáváním tyreostatik, výběr vhodných nemocných a způsob léčby je uveden v dalším sdělení;
– chirurgická léčba: i když odstranění štítné žlázy neřeší základní etiopatogenetickou poruchu, odstraní rychle projevy zvýšené činnosti. Otázkou je rozsah výkonu. V současné době se u nás preferují spíše přístupy radikální – totální tyreoidektomie (zejména u autoimunitních tyreopatií s endokrinní orbitopatií);
– léčba radiojódem je populární v USA a západní Evropě. U nás je omezena z kapacitních důvodů. Výhodou je šetrnost z hlediska nemocného, nevýhodou pomalý nástup účinků a možnost zhoršení (přechodné?) autoimunitních dějů.
b) Léčba hypotyreózy
Je v zásadě jednoduchá, v praktickém provedení někdy značně obtížná (u nemocných s ischemickou chorobou srdeční a dalšími projevy aterosklerózy). Do nedávna platila zásada, že k dlouhodobé substituci je vhodné používat čistě tyroxinové preparáty. V současné době se někdy na základě experimentálních nálezů i klinických zkušeností vracíme ke kombinované léčbě tyroxinem + trijódtyroninem. Poměr těchto hormonů v dostupných kombinovaných preparátech je vyšší (4 : 1), než je sekrece ve štítné žláze (8:1). V indikovaných případech doporučujeme kombinaci ve fyziologickém poměru 4 : 1.
Ad 2) Chirurgická léčba(17)
Zákroky na štítné žláze mohou být neradikální (subtotální) nebo radikální (téměř totální nebo totální oboustranná resekce). O indikaci radikálních výkonů se vedou diskuse, v naší republice v souladu s USA a dalšími státy pozorujeme v současné době příklon k radikálním výkonům. Podle rozsáhlých zkušeností chirurgických pracovišť není radikální výkon spojen se zvýšeným rizikem komplikací (hlavně hypoparatyreóza a paréza rekurentu) než subtotální výkony, pokud operaci provádí zkušený a dostatečně rutinovaný chirurg (výskyt obou komplikací nepřesahuje 1 % operovaných osob).
Chirurgická léčba neřeší jenom poruchy funkce, ale i mechanické problémy při velké nodózní strumě. Zcela nezastupitelná je při léčbě karcinomu štítné žlázy.
Efektivita chirurgické léčby ovšem závisí nejen na kvalitách chirurga, ale i na spolupráci s endokrinologem a dalšími zainteresovanými odborníky.
Ad 3) Léčba radiojódem (131I)(9)
V řadě západních zemí jde o nejčastější způsob řešení tyreotoxikózy. Výhodou je šetrný postup a při rozumných radiohygienických normách možnost ambulantní léčby. Nevýhodou je pomalý nástup účinků a nejistý (pravděpodobně negativní) vliv na even tuálně přítomnou malignitu. Nelze vyloučit zhoršení autoimunitního procesu přinejmenším přechodného rázu, což je rizikové u endokrinní orbitopatie. Je pravděpodobné, že v budoucnosti se i tento způsob léčby bude i u nás více uplatňovat.
Léčbu radiojódem je možno v indikovaných případech použít jako tzv. zmenšovací terapii benigních strum, zcela nezastupitelná je léčba radiojódem v rámci komplexního programu léčby diferencovaného karcinomu štítné žláz (viz. příslušnou kapitolu)
Ad 4) Speciální léčebné postupy
Při průkazu jasného etiopatogenetického mechanismu se jej pokoušíme ovlivnit. Zdánlivě nejjednodušší je problematika úpravy jodopenie. Zvýšený přívod jódu by měl zabránit všem chorobám z jeho nedostatku. Platí to pouze u plodu a u dětí, u dospělých osob, které vyrůstaly v prostředí jodopenie, může náhle zvýšený přívod jódu vést ke zvýšenému výskytu tyreotoxikóz.
Aktivitu autoimunitního procesu můžeme kromě tzv. izohormonální terapie (podávání hormonu autoimunitním procesem postižené žlázy, tzn. tyroxinu) tlumit podáváním glukokortikoidů, eventuálně dalších imunosupresív.
Při léčbě endokrinní orbitopatie se někdy neobejdeme bez chirurgických zákroků na orbitě (dekomprese) a v konečných fázích léčby na okohybných svalech (korekce diplopie) a na víčkách (korekce lagoftalmu).
Jak již bylo uvedeno, v léčbě tyreopatií, používáme i beta-blokátory, které blokují účinek tyreoidálních hormonů na oběhový systém, a pestrou škálu léků, které ovlivňují subjektivní potíže nemocných. Je nespornou skutečností, že úprava těchto potíží v krátké době upevní vztah pacient-lékař do doby, než se plně projeví cílená léčba.
Z uvedeného vyplývá, že léčba tyreopatií má jasně interdisciplinární charakter, na kterém se podílí odborníci různých oborů. Zajištění týmové spolupráce výrazným způsobem zkvalitní léčbu, urychlí její průběh a zlepší dlouhodobé výsledky. Platí to zejména o léčbě závažných tyreopatií (karcinom, endokrinní orbitopatie, torpidní záněty atd.). Z tohoto důvodu je nutno postupně vytvářet specializovaná centra na léčbu závažných tyreopatií.
Epidemiologie nemocí štítné žlázy
Cílem tohoto přehledu není podrobně uvádět různé epidemiologické údaje, ale pouze upozornit na základní fakta.
Nemoci štítné žlázy postihují v oblastech s nedostatkem jódu až 60–80 % osob. V riziku nedostatku jódu žije podle současných údajů WHO 1,6–2,0 miliardy lidí. V samotné Evropě trpí chorobami z nedostatku jódu asi 60 miliónů osob. Další údaje viz příslušné sdělení.
V oblastech Evropy a Severní Ameriky jsou nejčastějšími a nejdůležitějšími tyreopatiemi autoimunitní choroby, zejména chronické záněty a Gravesova-Basedowova forma tyreotoxikózy. Výskyt těchto chorob je podstatně častější u žen než u mužů (uvádí se poměr 4–6 : 1) a zejména v případě chronických tyreoiditid výrazně stoupá s věkem. U Gravesovy-Basedowovy tyreotoxikózy je tento vzestup ve vyšším věku méně výrazný(16).
Přesné údaje o výskytu autoimunitních tyreopatií u nás nejsou zatím dostupné. V analogii s různými epidemiologickými studiemi v Evropě a v USA se výskyt v celkové populaci odhaduje na nejméně 3–5 %, ale u žen středního a vyššího věku postihují 10–20 % populace(18, 19, 13).
V poslední době se věnuje zvýšená pozornost tzv. subklinickým formám hypotyreózy a tyreotoxikózy(14). Jde o stav, kdy při normální hladině tyroxinu a trijódtyroninu hladina TSH je snížená (subklinická tyreotoxikóza) nebo zvýšená (subklinická hypotyreóza). Podle současných názorů se tyto subklinické formy vyskytují přibližně stejně často jako formy klinicky manifestní. Přes zavádějící termín subklinické mohou být spojeny s potížemi obdobnými formám manifestním a jsou spojeny se závažnými zdravotními důsledky. Subklinická hypotyreóza zvyšuje riziko poruch lipidogramu a vývoje aterosklerózy včetně jejích orgánových následků. Subklinická tyreotoxikóza zvyšuje riziko kardiálních arytmií, pravděpodobně i osteoporózy a některých psychických chorob včetně obávané Alzheimerovy choroby. Subklinické poruchy mohou perzistovat, upravit se či přejít v manifestní formu (viz Tab. 7).
Spojíme-li prevalenci subklinických a manifestních chorob, můžeme odhadnout, že snížená funkce štítné žlázy se u nás vyskytuje ve 3–7 % populace (s příslušnou pohlavní a věkovou závislostí) a zvýšená funkce štítné žlázy u 0,3–0,6 % populace.
Vzhledem k tomu, že nejčastější příčinou vzniku hypotyreózy je chronická autoimunitní tyreoiditida, je věnována pozornost výskytu této choroby. Prevalence je značně odlišná v různých regionech v závislosti na podnebí (v Evropě její výskyt stoupá směrem na sever), rasových vlivech (častější je např. u semitské populace). Různé studie udávají prevalenci mezi 5–20 % osob. U nás jsme stanovovali protilátky proti štítné žláze v rámci epidemiologického průzkumu jodového deficitu. Protilátky proti TPO byly pozitivní u 3–11 % vyšetřených osob s očekávanou distribucí (2–3krát častější výskyt u žen a nárůst s věkem). Obdobně se chovaly i protilátky proti tyreoglobulinu, jen procento pozitivních nálezů bylo mírně nižší.
Výskyt subakutní tyreoiditidy je výrazně sezónní v návaznosti na virové infekce, vzhledem k tomu, že průběh je obvykle mírný a krátkodobý, takže není provedeno odborné vyšetření. Nemáme proto přesnou představu o prevalenci této choroby.
Nádory štítné žlázy patří mezi vzácnější malignity, vyskytují se v každém věku. U dětí jsou nádory štítné žlázy na 4.–5. místě mezi maligními onemocněními. Poměr výskytu u mužů a žen je vyrovnanější než u ostatních tyreopatií (asi 1,5 : 1). Typ karcinomu je závislý na zásobení jódem, u nás proto v poslední době se zlepšující se jodovou saturací, přibývá méně zhoubných papilárních karcinomů a ubývá karcinomů folikulárních a anaplastických. Celkově je patrný trend nárůstu ve výskytu tyreoidálních malignit, výrazný je již u dětí.
Existují rizikové skupiny nemocných, u kterých musíme předpokládat častější výskyt tyreoidálních onemocnění, zejména auto imunitního původu. Patří sem diabetes I. typu, různé autoimunitní endokrinopatie a další choroby vzniklé na podkladě poruch imunity. Chronické tyreoiditidy se často vyskytují u stavu imunodeficience včetně HIV infekce. Podávání imunomodulací může aktivovat latentní autoimunitní proces, např. léčba interferonem u chronických hepatopatií a dalších chorob vede ke klinické manifestaci tyreoiditidy.
1. LÍMANOVÁ, Z., NĚMEC, J., ZAMRAZIL, V. Nemoci štítné žlázy. Praha : Galén, 1995, s. 195.
2. PAULÍKOVÁ, E. Onemocnění štítné žlázy, význam, diagnostika a léčba. Medica Rev, 2000, 8, p. 10–13.
3. ZAMRAZIL, V. Základy diagnostiky a léčby nejdůležitějších onemocnění štítné žlázy. Forum Medicinae, 2000, 5, s. 44–50.
4. BELIN, RM., et al. Development and use of evidence based clinical practice guideliness for thyroid disease. Endocrinol Metab Clin N Amer, 2002, 31, p. 745–817.
5. STÁRKA, L., et al. Endokrinologie. Praha : Maxdorf, 1997, s. 330.
6. ZAMRAZIL, V. Choroby štítné žlázy. Základy diagnostiky a terapie. Postgrad med, 2002, 4, s. 246–252.
7. ZAMRAZIL, V. Symptomatologie endokrinopatií. Medica Rev, 2000, 8, s. 4–7.
8. ZAMRAZIL, V. Diagnostika endokrinopatií. Medica Rev, 2001, 8, s. 7–11.
9. VLČEK, P., KŘÍŽOVÁ, H. Využití metod nukleární medicíny v endokrinologii. Zdravotnictví a medicína-Lékařské listy, 2001, 27, s. 17–19.
10. CHUNG, JK. Sodium iodide symporter. It´s role in nuclear medicine. J Nucl Med, 2002, 43, p. 1188–2000.
11. KVÍČALA, J. Selen a organismus. Čas lék čes, 1999, 138, s. 99–106.
12. DUNN, JT. Editorial: Guarding our Nation´s Thyroid Health. J. Clin Endocrinol Metab 2002, 87, p. , 486–488.
13. HOLLOWELL, JG., et al. Serum TSH, T4 and thyroid antibodies in the United States population (1988–1994). J Clin Endocrinol Metab, 2002, 87, p. 484–499.
14. ZAMRAZIL, V. Subklinické formy tyreopatií. Biomarkers Endocrin, 2002, Suppl. 1, s. 14–15.
15. NOVÁK, Z. Ultrasonografie štítné žlázy. Zdravotnictví a medicína-Lékařské listy, 2000, 27, s. 11–16.
16. ZAMRAZIL, V. Vliv věku na štítnou žlázu. Diabetol Metab Endocrinol 2001, 4, s. 46–52.
17. GIMM, O., et al. An update of thyroid surgency. Eur J Nucl Med Molec Imaging, 2002, 29, Suppl. 2 , p. 447–452.
18. CANARIS, GJ., et al. The Colorado thyroid disease prevalence study. Arch Internal Med, 2000, 160, p. 526–534.
19. CARPENTER, O., et al. Incidence of endocrine disease among residents of New York areas concern. Environ Hlth 109, Suppl. 6, p. 845–857.
20. ZAMRAZIL, V., VÁŇA, S., NĚMEC, J. Štítná žláza a kardiovaskulární systém In STÁRKA, L. (Ed.), Aktuální endokrinologie. Praha : Maxdorf, 1999, s. 468–477.
Práce vznikla za podpory grantu IGA MZ ČR 5493 – 4 a Výzkumného záměru 000000023761.
e-mail: vzamrazil@endo.cz
**