Cílený screening celiakie

Během posledních dvaceti let se výrazně změnil pohled na celiakii. Použití nových sérologických testů u dříve diagnostikovaných pacientů s celiakií, u jejich příbuzných, u různých podezřelých symptomů a autoimunitních onemocnění ukázalo, že spektrum klinických projevů a histologických změn na sliznici tenkého střeva je mnohem rozmanitější, než se původně myslelo.

Ukázalo se, že celiakie je mnohem častější a její prevalence se udává 1 : 100 až 1 : 200, dřívější údaje se pohybovaly mezi 1 : 1000 až 1 : 3000. Odhaduje se, že v Evropě jsou 3 milióny pacientů s celiakií. Na základě studií se soudí, že v ČR je asi 40 000–50 000 pacientů s celiakií, diagnostikováno a dispenzarizováno je však pouze 10–15 % z nich. Celiakie se zejména u dospělých diagnostikuje málo nebo pozdě. Lékaři na celiakii myslí málo. Příčinou je také změna fenotypu onemocnění v posledních desetiletích. Jen málokdy se již setkáme s klasickým obrazem neprospívajícího batolete s velkým břichem a objemnými stolicemi. Častější jsou mimostřevní projevy zejména u dospělých pacientů, které byly nazývány „atypické“, nicméně jsou stejně časté nebo častější než „typické“ – gastrointestinální.

Další příčinou nedostatečné diagnostiky je neznalost nebo nerespektování doporučených diagnostických postupů. Podle ankety s účastí 1242 pacientů s celiakií byla diagnóza jejich nemoci stanovena doporučeným postupem (vyšetření protilátek proti tkáňové transglutamináze [anti-tTG] a biopsie duodenální sliznice) jen u 15 % nemocných, u 37 % pacientů na základě biopsie a u 21 % byla diagnóza stanovena dokonce na základě pokusného zavedení bezlepkové diety. U zbytku pacientů byla prováděna různá jiná nedostatečná vyšetření.

Screening celiakie

Pozdní diagnostika celiakie a její závažné důsledky vytvářejí naléhavou potřebu screeningového programu. Potřeba screeningu celiakie vychází ze skutečnosti, že celiakie je častým onemocněním, je celosvětovým zdravotním problémem a je často nediagnostikována. Neléčená celiakie může mít dlouhodobé komplikace. Pro vysokou prevalenci je celiakie jedním z nejdůležitějších onemocnění trávicího ústrojí. Vysoký výskyt jiných forem než klasických a významná rizika spojená s pozdní diagnostikou a terapií ve formě sdružených autoimunitních onemocnění a jejich komplikací vyžaduje zavedení screeningu. Celiakie naplňuje všechna kritéria pro screening stanovená WHO. Tzn. 1. časná diagnóza onemocnění může být obtížná na základě klinické symptomatologie; 2. onemocnění je časté a vyvolává významnou nemocnost; 3. screeningový test je vysoce specifický a senzitivní; 4. léčba onemocnění je dostupná; 5. nerozpoznané onemocnění může vyvolat řadu komplikací, které je obtížné léčit.

V současně době se za racionální považuje screening zaměřený na cílové skupiny, u nichž lze předpokládat vyšší výskyt jedinců s nerozpoznanou celiakií.

Cílové skupiny
1. Rizikové osoby a nemoci
* příbuzní 1. stupně (event. 2. stupně) pacientů s celiakií
Při pozitivitě příbuzného 1. stupně je vhodné uvážit screening i u příbuzného 2. stupně, zejména v přítomnosti podezřelého symptomu nebo autoimunitního onemocnění. V rodinách s více postiženými jedinci je vhodné, pokud je první výsledek negativní, opakovat sérologické vyšetření alespoň jednou v intervalu 2–3 let vzhledem k možnosti sérokonverze.
* dermatitis herpetiformis
* anémie (většinou sideropenická)
* osteoporóza
* průjmová forma syndromu dráždivého střeva
* polyneuropatie, ataxie
* deprese (u 31 % pacientů s celiakií, ostatní populace 7 %)
* poruchy chování (u 28 % pacientů s celiakií, ostatní populace 3 %)
* amenorea, pozdní menarche
* infertilita a poruchy reprodukce
* Downův syndrom, Turnerův syndrom

2. Podezřelé symptomy
Anémie, úbytek tělesné hmotnosti a průjem (3 a více řídkých stolic denně) jsou považovány za vysoce rizikové. Někteří autoři doporučují u těchto osob biopsii aborálního duodena vždy bez ohledu na výsledek sérologického vyšetření.
* úbytek tělesné hmotnosti
* průjem
* porucha růstu dítěte (až 10 % malých dětí odeslaných k odbornému vyšetření pro malý růst má nerozpoznanou celiakii)
* nízké sérové železo
* výrazné izolované zvýšení sérových aminotransferáz (AST, ALT)
* kožní změny (alopecie, vitiligo)
* recidivující aftózní stomatitida
* hypoplazie zubní skloviny
* izolovaný deficit sérového IgA

3. Přidružené autoimunitní choroby
Autoimunitní onemocnění se vyskytují u pacientů s celiakií 10–30krát častěji než v ostatní populaci. Uvedeny jsou pouze častější z nich. Symptomy celiakie mohou být maskovány přidruženou chorobou. Rozpoznání celiakie a zahájení její léčby jsou významné, neboť tento postup může zlepšit terapeutickou kontrolu přidružené nemoci.
* diabetes mellitus 1. typu (u 3–8 % pacientů s celiakií)
* autoimunitní tyreoiditida (u více než 10 %)
* autoimunitní hepatitida
* systémový lupus erythematodes
* primární sklerozující cholangitida
* primární biliární cirhóza
* Sjögrenův syndrom
* onemocnění pojiva
* IgA nefropatie

U jedinců cílových skupin se doporučuje pro screening dvoustupňový postup. Nezbytným předpokladem vyšetření je konzumace stravy s obsahem lepku! V prvním stupni se provede stanovení protilátek proti tkáňové transglutamináze (anti-tTG) v třídě IgA a stanovení celkového IgA. Asi u 3 % pacientů s celiakií je přítomen izolovaný deficit IgA a v těchto případech je třeba vyšetřit autoprotilátky v třídě IgG. Jako antigen se používá lidská rekombinantní tTG. Vyšetření protilátek proti endomyziu (EmA) ve třídě IgA má stejně vysokou senzitivitu a specificitu. Zatímco vyšetření anti-tTG je prováděno běžnou ELISA metodou, vyšetření EmA je stanovováno imunofluorescenčně, vyžaduje zkušenost v hodnocení a může být proto zatíženo určitou chybou. Vyšetření antigliadinových protilátek se pro jejich nižší senzitivitu i specificitu v současné době již pro vyhledávání pacientů s celiakií nedoporučuje.

Pozitivní výsledek anti-tTG indikuje druhý stupeň screeningu, tj. perorální biopsii aborálního duodena na gastroenterologickém pracovišti pediatrickém nebo pro dospělé. Vyšetření provádí gastroenterolog s licencí pro endoskopii horní části trávicí trubice. Při vyšetření se odebírá vzorek nebo několik vzorků sliznice, které je třeba orientovat před vložením do fixačního roztoku klky nahoru, což je předpoklad ke správnému hodnocení architektoniky střevních klků. U malých dětí, u kterých je třeba horní endoskopii provádět v celkové anestézii, je výhodnější použít k biopsii sací kapsli. Součástí závěru bioptického nálezu je posouzení histologických změn podle Marshe a Oberhubera.

Střevní biopsie dovoluje přímo vyšetřit různými metodami sliznici tenkého střeva postiženou autoimunitním zánětem a zůstává proto zlatým standardem diagnostiky celiakie. Makroskopické změny pozorované při endoskopickém, rentgenovém či sonografickém vyšetření jsou nespecifické. Je chybou nasadit bezlepkovou dietu pouze na podkladě pozitivní sérologie nebo dokonce tzv. „zkusmo“ při obtížích. Kromě toho dvě klinické formy celiakie (latentní a potenciální) mají normální architekturu střevní sliznice a jejich diagnostika je založena na kombinaci znaků imunologických (intraepiteliální lymfocyty) a sérologických (autoprotilátky). Biopsie umožňuje výrazně zpřesnit diagnózu a zjistit rozsah postižení střeva.

HLA antigeny a screening celiakie. Existuje silná asociace celiakie s určitým typem HLA antigenů II. třídy. HLA-DQ2 je nalézán u 90–95 % pacientů s celiakií a 5 % zbývajících pacientů má HLA-DQ8. HLA-DQ2 je však přítomen v populaci ve 20–30 %, ale jen přibližně u jednoho procenta se vyvine celiakie. Znamená to, že existují i další non-HLA geny nebo faktory nutné k rozvoji celiakie. Z výše uvedeného vyplývá, že stanovení HLA je nevhodný screeningový test pro vyhledávání pacientů s celiakií, používá se pouze u některých diagnosticky nejasných pacientů. Odhaduje se, že HLA antigeny II. třídy jsou odpovědny asi za 50 % vnímavosti k celiakii.

K první etapě screeningu (vyšetření anti-tTG ve třídě IgA a celkového IgA) odesílají děti a adolescenty zejména nemocniční pediatři a praktičtí lékaři pro děti a dorost, popř. při výskytu mimostřevních příznaků u starších probandů ambulantní specialista příslušné odbornosti. Podobně u dospělých osob je žádoucí, aby k sérologickému vyšetření byli probandi odesíláni především praktickými lékaři. Vzhledem k současné situaci, kdy velký počet pacientů s celiakií je sledován pro mimostřevní příznaky bez stanovení základní diagnózy celiakie specialisty různých odborností, je nezbytné, aby tito lékaři měli také možnost indikovat v rámci screeningu sérologické vyšetření anti-tTG-IgA a celkového IgA, popř. anti-tTG-IgG u probandů cílových skupin. Jde o specialisty těchto odborností: dermatolog, diabetolog, endokrinolog, gastro-enterolog, gynekolog, hematolog, hepatolog, imunolog, internista, neurolog, osteolog, pediatr a psychiatr.

Dispenzarizace nově diagnostikovaných celiaků v rámci screeningu se doporučuje na pediatrickém gastroenterologickém pracovišti nebo na pracovišti pro dospělé.
Cílem screeningu celiakie je časná diagnostika, terapie a dispenzarizace, odhalení mimostřevních forem onemocnění, prevence komplikací, omezení a lepší kontrola přidružených autoimunitních onemocnění, zlepšení kvality života pacientů s celiakií a úspora prostředků zdravotního a sociálního pojištění.

Plošný screening

Názory na plošný screening jsou kontroverzní. Nebyl dosud podán důkaz o tom, že plošný screening povede ke snížené nemocnosti populace. Asymptomatičtí pacienti mají velmi špatnou compliance k bezlepkové dietě. Nebyl podán přesvědčivý důkaz, že plošný screening má dobré „cost effective-
-benefit ratio“. Existuje několik málo studií plošného screeningu u dětí. V jedné studii bylo vyšetřeno 6127 dětí 2–4 roky starých, 76 mělo pozitivní protilátky proti endomyziu, u 59 byla provedena biopsie, u 32 byla nalezena atrofická sliznice jejuna. Po 10 letech 81 % dětí udržovalo bezlepkovou dietu (26/32). Zdravotní stav se zlepšil u 66 %, u 19 % se nezlepšil, tyto děti byly asymptomatické v době screeningu a zůstaly asymptomatické i po 10 letech konzumace lepku.

V jiné studii bylo vyšetřeno 2690 dětí rychlotestem (77 % bylo ve věku 6 let), 37 dětí (1,4 %) mělo biopticky ověřenou celiakii. Jen 5 dětí z tohoto souboru bylo diagnostikováno před screeningem na základě klinických projevů. Rychlé testování mělo 78,1% senzitivitu a 100% specificitu. Děti detekované screeningem byly menší a měly horší zdravotní stav než jejich zdraví vrstevníci, což se zlepšilo na bezlepkové dietě. V další studii bylo vyšetřeno 5470 dětí 7,8 roku starých s prevalencí celiakie 1 %. Celiakie byla však v této kohortě diagnostikována pouze u 0,1 % dětí, z čehož vyplývá, že 90 % dětí s celiakií uniká diagnóze.

Ve studii Tommasiniho bylo vyšetřeno 3188 školních dětí, u kterých rodiče souhlasili se screeningem, tj. 87 % všech dětí. V souboru byli před screeningem známi pouze dva pacienti s celiakií. Po screeningu byla celiakie diagnostikována u dalších 30 dětí a anti-tTG byly pozitivní u dalších dvou, u nichž rodiče nesouhlasili s provedením biopsie. Prevalence onemocnění byla 1 : 106. Dvě třetiny dětí byly asymptomatické. Compliance k programu a k udržování bezlepkové diety byla velmi dobrá.
Závěr: V současně době je pro děti i dospělé doporučován screening zaměřený na cílové skupiny, u nichž lze předpokládat vyšší výskyt jedinců s nerozpoznanou celiakií. Plošný screening není doporučován pro dospělou populaci. U rostoucích dětí může mít plošný screening poněkud jiné postavení a k jeho posouzení je třeba dalších studií. Je především třeba zjistit možné dlouhodobé komplikace u neléčených asymptomatických pacientů s celiakií.

Práce byla podpořena grantem VZ 64203/6903 (VZ FNM 2005).

O autorovi: Prof. MUDr. Jiří Nevoral, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika

e-mail: jiri.nevoral@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!