Desatero akutního selhání ledvin

Akutní poškození ledvin je v klinické praxi velmi častým onemocněním. Rostoucí poznatky ukazují, že akutní poškození ledvin je závažným problémem medicínským a obecně zdravotnickým, jehož incidence má stále stoupající charakter. Akutní poškození ledvin přispívá nezávisle na základním onemocnění k nemocniční mortalitě a morbiditě. Časné rozpoznání, vyhodnocení a vhodná léčba jsou nezbytnými předpoklady pro příznivé ovlivnění morbidity a mortality těchto pacientů. Toto desatero poskytuje základní přehled, který by měl pomoci intenzivistům, internistům či nefrologům překonat úskalí spojená s diagnostikou a léčbou akutního selhání ledvin a usnadnit jejich klinické rozhodování.

Summary

Matějovič, M. Decaloque of Acute Kidney Injury

Acute kidney injury is commonly encountered by various medical specialities. The major importance of acute kidney injury as a clinical and public health issue has clearly been underscored by recent studies showing a steadily rising incidence. Acute kidney injury??????? contributes to hospital mortality and morbidity, independent of the underlying disease process. Early recognition, evaluation, and appropriate treatment are necessary to moderate the associated morbidity and mortality. This decalogue provides an overview of some basic elements that should help intensivists, medical doctors and nephrologists to avoid some common pitfalls in the recognition and treatment of acute kidney injury and guide their decision.

Přístup k nemocnému s oligurií

Konvenční definice popisuje oligurii jako pokles diurézy pod 500 ml/24 h. S cílem standardizovat termín oligurie přijala Acute Dialysis Quality Initiative (ADQI) jako definici oligurie diurézu menší než 0,3 ml/kg/h po dobu nejméně 24 hodin. Časový aspekt této definice však nese riziko opožděné léčby a proto je v klinické praxi vhodné vnímat jako oligurii diurézu menší než 0,5 ml/kg/h trvající ve dvou po sobě následujících hodinách.(1) Oligurie provází přibližně 70 % případů akutního poškození ledvin (AKI) a představuje nezávislý prediktor mortality, tj. oligurické AKI má horší prognózu než non-oligurické. Rozvoj oligurie znamená buď pokles glomerulární filtrace při snížené renální perfúzi, nebo mechanickou překážku odtoku moči.

Oligurie, která je následkem poklesu glomerulární filtrace, je obvykle důsledkem následujících dějů:
• absolutní pokles intravaskulárního objemu (např. krvácení, průjmy, popáleniny),
• relativní pokles krevního objemu, kde primární patologií je změna kapacitance vaskulatury navozená vazodilatací (např. sepse, jaterní selhání, nefrotický syndrom),
• na preloadu nezávislé snížení srdečního výdeje (kardiogenní šok, srdeční tamponáda),
• pokles renálního perfúzního tlaku; strukturální příčinou může být ateroembolie, ateroskleróza, disekce, inflamace (vaskulitidy); jinými příčinami může být vliv léků (léky blokující vliv angiotenzinu na eferentní arteriolu – ACEI, ARB, léky navozující vazokonstrikci aferentní arterioly – NSAID, cyklosporin, takrolimus); pokles renální perfúze může nastat i důsledkem žilního městnání, např. při nitrobřišní hypertenzi, městnavém srdečním selhání,
• akutní tubulární nekróza, způsobená ischémií a/nebo toxiny (např. myoglobin, kontrastní látky, některá antibiotika, imunosupresiva).
Oligurie, která je důsledkem mechanické obstrukce, vzniká při
• tubulo-ureterální obstrukci (močové kameny, nekróza papily, krystaly),
• obstrukci v oblasti krčku močového měchýře a uretry (hypertrofie prostaty, pánevní malignity, krevní koagula, traumata),
• malpozice nebo obstrukce močového katétru,
• neurogenní příčiny (recentní spinální anestézie, míšní trauma).

Pozor: oligurie je spojena se zvýšenou mortalitou a morbiditou. Samotné zvrácení oligurie (např. diuretiky) však celkový výsledek nezlepšuje! Zásadní je stanovení její příčiny. Oligurie je projevem, nikoliv diagnózou. Je nutné léčit příčinu, ne oligurii. základní opatření patří:

• vyloučení obstrukce vývodných cest močových Jednou z nejčastějších příčin náhle vzniklé oligurie/anurie u cévkovaných pacientů je obstrukce močového katétru. Opatřením je proplach katétru nebo jeho výměna. Sonografické vyšetření je úvodní metodou volby k vyloučení dalších příčin obstrukce.
Pozor: časná obstrukce nebo hydronefróza u dehydratovaných pacientů nemusí být zřejmá při prvním vyšetření a manifestuje se až po volumexpanzi. V nejasných případech je nutné zvážit CT vyšetření.

• vyloučení prerenálních příčin, které zahrnuje vyhodnocení a korekci volémie, perfúzního tlaku, interpretaci laboratorních indicií prerenální příčiny oligurie

• vyhodnocení nitrobřišního tlaku při podezření na nitrobřišní hypertenzi; nitrobřišní tlak větší než 15 mmHg obvykle vede k oligurii, tlaky nad 30 mmHg k anurii

• diuretika jsou indikována pouze k účelu prevence nebo léčby tekutinového přetížení, event. k léčbě hyperkalémie, nikoliv k léčbě samotné oligurie; podobně dopamin v tzv. renální dávce není lékem k léčbě oligurie; v ojedinělých situacích může být oligurie „fyziologická“ nebo předpokládaná a nemusí vyžadovat bezprostřední intervenci; příkladem je oligurie především po kardiochirurgických výkonech, kdy jsou vysoké hladiny antidiuretického hormonu (ADH) nebo záměrně „suchý“ režim u těchto nemocných

Definice a klasifikace akutního poškození ledvin

Acute Dialysis Quality Initiative group (ADQI) navrhla v roce 2002 nový klasifikační systém, tzv. RIFLE kritéria. Tato klasifikace rozlišuje tři kategorie závažnosti (Risk, Injury, Failure) v závislosti na změnách sérového kreatininu nebo diurézy a dvě kategorie klinického výsledku (Loss, End-stage kidney disease). Tato kritéria byla recentně modifikována expertní skupinou s názvem Acute Kidney Injury Network (AKIN), složenou z významných představitelů mezinárodních intenzivistických i nefrologických společností.(2) V rámci této byl termín akutní selhání ledvin nahrazen pojmem akutní poškození ledvin (AKI, acute kidney injury). AKI vyjadřuje dynamický proces zahrnující široké spektrum renální dysfunkce od mírného zvýšení sérových hodnot kreatininu až po anurické selhání ledvin vyžadující mimotělní očišťovací metody. AKI je definováno jako náhlý (během 48 hodin) pokles renálních funkcí definovaný jako absolutní vzestup sérového kreatininu o více než 26 µmol/l nebo 1,5násobný vzestup kreatininu oproti výchozí hodnotě či snížení diurézy pod 0,5 ml/kg za hodinu po dobu více než 6 hodin. I takto malý vzestup kreatininu je nezávisle spojený s horší mortalitou. Původní RIFLE klasifikace AKI byla modifikována, kdy Risk = stadium AKI 1, Injury = stadium AKI 2, Failure = stadium AKI 3 (Tab. 1). Řada studií různých populací pacientů konzistentně dokumentovala strmě rostoucí mortalitu s narůstající závažností AKI.

Tab. 1 AKIN kritéria

Epidemiologie

Komunitní AKI je příčinou 1 % příjmů do nemocnice. Mezi nejčastější příčiny patří v sestupném pořadí prerenální faktory, obstrukce vývodných cest močových, intersticiální nefritidy a rychle progredující glomerulonefritidy. AKI získané v nemocnici (nozokomiální) postihuje 5–7 % hospitalizovaných pacientů a jeho prevalence má rostoucí charakter.(3) Stoupá počet AKI v důsledku sepse a nefrotoxicity (ATB, nesteroidní antirevmatika, chemoterapeutika, antivirotika, kontrastní látky aj.). V prostředí jednotek intenzívní péče („ICU-acquired“ AKI) se AKI vyvíjí typicky jako součást syndromu multiorgánové dysfunkce. Sepse a septický šok jsou hlavní příčinou AKI na JIP (50 %). Dalšími nejčastějšími faktory vzniku AKI na JIP jsou velké chirurgické výkony, kardiogenní šok, hypovolémie a nefrotoxiny. Uvedené příčiny se velmi často kombinují a AKI u kriticky nemocných je obvykle multifaktoriální etiologie. Základní rozdíly mezi izolovaným AKI, které je obvykle řešeno nefrologem, a AKI, které je součástí multiorgánové dysfunkce, uvádí Tab. 2.

Tab. 2 Rozdíly mezi izolovaným AKI a AKI v intenzívní péči

Rovněž dysfunkce jakéhokoliv jiného životně důležitého orgánu může způsobit poruchu funkce ledvin. Příkladem je hepatorenální syndrom u nemocných s pokročilým onemocněním jater, kardiorenální syndrom u srdečního selhání či nefyziologická ventilace vedoucí k difúznímu alveolárnímu poškození a sekundárně k AKI. Incidence AKI u kriticky nemocných se pohybuje mezi 30–70 %, přibližně 5 % vyžaduje náhradu funkce ledvin. Incidence AKI má stále stoupající charakter, způsobený stárnoucí, polymorbidní populací a stále více invazívními diagnostickými procedurami či komplexními chirurgickými intervencemi (např. kardiochirurgie, cévní chirurgie, transplantace). Čím závažnější je poškození ledvin, tím horší je prognóza a délka pobytu na JIP i v nemocnici. Mortalita nemocných vyžadující náhradu funkce ledvin je stále nepřijatelně vysoká – 50–60 %.(3) AKI má i své dlouhodobé důsledky.(4, 5) Pacienti, kteří přežijí kritický stav s AKI, mají více než trojMezi násobně vyšší riziko chronického selhání ledvin v následující dekádě ve srovnání s kontrolní skupinou. Částečná reparace renálních funkcí po prodělaném AKI je stále více rozpoznávána jako závažný problém, protože tito nemocní mají nejen vyšší riziko progrese do chronické renální nedostatečnosti, ale rovněž mají horší dlouhodobé přežití. V průběhu 10 let se stává přibližně 13 % nemocných, kteří prodělali AKI, závislými na náhradě funkce ledvin a 19–31 % má chronické onemocnění ledvin. Vysoké riziko perzistující renální dysfunkce mají především pacienti s preexistujícím chronickým onemocněním ledvin (cca 30 % kriticky nemocných).

Přístup k nemocnému s AKI

Diagnostické minimum u všech pacientů zahrnuje vyhodnocení anamnézy, fyzikálního vyšetření včetně vyhodnocení stavu volémie/hydratace, dosavadní léčby, biochemické vyšetření moče a močového sedimentu a renální morfologie se současným vyloučením postrenální příčiny.(6) V pečlivé anamnéze pátráme po údajích o hypotenzi, hypovolémii a po faktorech je vyvolávajících (zvracení, průjem, krvácení, popáleniny, polyurie), městnavém srdečním selhání, nefrotoxické medikaci, autoimunitním systémovém onemocnění, expozici toxickým látkám (etylenglykol, těžké kovy). Přítomnost některých komorbidit představuje zvýšené riziko rozvoje AKI – hypertenze, městnavé srdeční selhání, diabetes, mnohočetný myelom, chronické infekce, myeloproliferativní onemocnění. Důležité jsou údaje o chronickém onemocnění ledvin a vyhodnocení recentních událostí (chirurgický výkon, diagnostické procedury, změny medikace, bilance tekutin). Užitečným je údaj o diuréze. Náhlá anurie je podezřelá z obstrukce vývodných cest močových, embolie do renálních tepen nebo akutní a těžké glomerulonefritidy. Postupně klesající diuréza může znamenat strikturu uretry nebo obstrukci zvětšující se prostatou.

Jedním z klíčových vyšetření je vyhodnocení kardiovaskulárního systému (hypotenze, srdeční selhání), stavu volémie (hypervolémie, otoky, hypovolémie), bilance tekutin (příjem/výdej, váha). Je nezbytné věnovat pozornost výskytu petechií, purpury, liveda reticularis, které jsou klinickými vodítky k zánětlivým, autoimunitním a vaskulárním příčinám AKI. Přítomnost uveitidy, skleritidy může doprovázet intersticiální nefritidu a nekrotizující vaskulitidu. Vyšetření očníTab. pozadí může napomoci interpretovat AKI v kontextu těžké hypertenze, ateroembolického onemocnění či endokarditidy. Těžká hypertenze koexistující s AKI může znamenat renovaskulární onemocnění, glomerulonefritidu, vaskulitidu nebo ateroembolii. Vyšetření břicha se soustředí na přítomnost retence a nitrobřišní hypertenze. Přítomnost epigastrického šelestu může provázet renovaskulární choroby, které mohou zvyšovat riziko AKI. Vždy je nezbytné vyloučit prostou retenci moči. Základní diagnostický algoritmus ukazuje Tab. 3.

Tab.3 Základní diagnostický algoritmus AKI

Laboratorní a zobrazovací metody v diagnostice

Monitorace hladin sérového kreatininu zůstává společně se sledováním hodinové diurézy tradičním ukazatelem funkce ledvin u kriticky nemocných a současně hlavním kritériem pro diagnózu AKI. Hodnota sérového kreatininu je však ovlivněna řadou nerenálních faktorů, například věkem, pohlavím, svalovou hmotou a svalovým metabolismem, stavem hydratace, příjmem bílkovin či medikací.(7, 8) Dalším podstatným problémem je skutečnost, že sérový kreatinin odráží stav renálních funkcí až po dosažení ustáleného stavu, tedy s dvou- až třídenním zpožděním. Toto zpoždění brání časné detekci AKI. Význam časné diagnostiky AKI spočívá zejména v časné detekci prerenální etiologie, kdy rychlá korekce prerenálních příčin může zabránit rozvoji strukturálního poškození tubulů, a tím i progresi AKI. Hladina sérové urey přesahující 20 % normálního poměru urey ke kreatininu signalizuje zvýšenou reabsorpci urey, tj. prerenální etiologii AKI. Hodnota urey však může být zvýšená u nemocných s krvácením do zažívacího traktu, při zvýšeném přívodu bílkovin nebo naopak nepřiměřeně nízká u pokročilých jaterních chorob či malnutrice. Při nápadně rychlém vzestupu hodnot kreatininu je nutné myslet na rabdomyolýzu (více než 130 µmol/l/24 h). Klinicky užitečným vodítkem může být sledování frakční exkrece sodíku (FENa).

Pokud jsou tubulární funkce nepoškozeny, je renální vazokonstrikce spojena se zvýšenou tubulární reabsorpcí sodíku, tj. FENa je nižší než 1 %. Tato fyziologická odpověď je však narušena v případě užívání diuretik či za přítomnosti glykosurie nebo u pokročilé renální nedostatečnosti. Nízké hodnoty FENa jsou rovněž přítomny u septických forem AKI, rabdomyolýzy nebo kontrastem indukovaného AKI. Interpretace proto musí obezřetná. Při používání diuretik může být indikátorem intaktní funkce tubulů FE urey menší než 35 %.(7) Jednou z priorit současného výzkumu v akutní nefrologii je proto vývoj nových biomarkerů časného poškození ledvin. Recentně bylo identifikováno několik proteinů [např. cystatin C, neutrophil gelatinase-associated lipocalin (NGAL), N-acetyl-ß-D-glukosaminidáza (NAG), kidney injury molekule 1 (KIM-1), interleukin 18 (IL-18), fatty acid binding protein (FABP)], do kterých jsou vkládány naděje, že by se mohly stát rutinně používanými citlivými ukazateli funkčního nebo strukturálního poškození ledvin.(9) K nejslibnějším biomarkerům AKI patří NGAL, na který je soustředěna největší výzkumná i komerční pozornost.

Žádný z uvedených biomarkerů zatím nelze z níže uvedených důvodů pro rutinní časnou diagnostiku AKI využít. Jejich sérové hladiny jsou ovlivněny řadou nerenálních faktorů, jsou značně variabilní v závislosti na studované populaci, chybí definice pro cut-off hodnoty u jednotlivých typů AKI, nejsou schopny spolehlivě rozlišit prerenální, renální a postrenální příčiny a jejich močové koncentrace není v případě anurie možné monitorovat. Nové biomarkery rovněž neumožňují zásadním způsobem změnit současnou léčebnou strategii.(10) Sledování diurézy je základním dynamickým parametrem, který odráží především renální hemodynamiku a je v tomto ohledu citlivějším barometrem než sledování clearance solutů. Produkce moči je však málo senzitivním a specifickým parametrem glomerulární filtrace. Například prognosticky příznivější neoligurické selhání funkce ledvin je provázeno prakticky normální diurézou. V rámci diferenciální diagnostiky AKI je užitečné vyhodnocení přítomnosti proteinurie, hematurie, leukocyturie, válců, krystalů. Základní interpretaci shrnuje Tab. 4.

Tab. 4 Močové nálezy u AKI

Je nutné si uvědomit, že biochemické vyšetření moče a močového sedimentu, které je nezastupitelné např. u vaskulitid, není diagnosticky ani prognosticky přínosné v případě, kdy je součástí syndromu multiorgánové dysfunkce u kriticky nemocných. V případě septického AKI může být například přítomna mikroskopická hematurie, leukocyturie, mírná proteinurie a podle závažnosti poškození i renální tubulární epitelie (může se jednat o projev ATN, tubulární apoptózu nebo vylučování viabilních tubulárních buněk) či granulární válce. Ani normální mikroskopický nález ještě nevylučuje přítomnost AKI, nicméně svědčí spíše pro extrarenální příčiny. Vyhodnocení krevního nátěru periferní krve je užitečné při podezření na TTP/HUS (přítomnost schistocytů). Vyšetření protilátek (antinukleární – ANA, protilátky proti cytoplazmě neutrofilů – ANCA, protilátky proti bazální membráně glomerulu – anti-GBM, proti virům hepatitid), vyšetření komplementu a kryoglobulinů jsou důležitá při podezření na progredující glomerulonefritidy. Imunoelektroforéza séra a moči představuje účelná vyšetření při podezření na mnohočetný meylom.

Ultrasonografie je důležitá ke zhodnocení existujícího onemocnění ledvin (např. malé svráštělé ledviny = chronické onemocnění ledvin) a k vyloučení obstrukce močových cest. Stupeň hydronefrózy však nekoreluje se stupněm obstrukce. Rutinní vyhodnocení perfúze ledvin není v současnosti dostupné. Vyhodnocení perfúze dopplerometrickým vyšetřením však může být přínosné v diferenciální diagnostice AKI, především u nemocných po transplantaci ledvin nebo pokud předpokládáme anurii v důsledku kortikální nekrózy či při podezření na ischémii vyvolanou embolizací renálních tepen. Vyšetření může být technicky obtížné a vyžaduje zkušeného examinátora. Renální CT angiografie může být nezbytná při podezření na embolizaci renálních tepen, event. polyarteriitis nodosa.
V případě diagnostických nejasností je nutné zvážit biopsii ledviny. Indikace k biopsii je vždy v kompetenci zkušeného nefrologa a je třeba ji indikovat tam, kde předpokládáme možnost změny následného léčebného postupu (např. imunosupresivní terapii).

Rozpoznání pacienta v riziku rozvoje akutního poškození ledvin

Všeobecné rizikové faktory pro rozvoj AKI zahrnují věk (nad 70 let), preexistující renální, jaterní a srdeční dysfunkci, diabetes mellitus. Stoupá počet AKI především v důsledku sepse a působení nefrotoxinů (antibiotika, nesteroidní antirevmatika, chemoterapeutika, antivirotika, kontrastní látky aj.). Dalšími častými faktory vzniku AKI v nemocnici jsou velké chirurgické výkony, kardiogenní šok, hypovolémie. Důležité je po AKI pátrat, nikoliv čekat až na zvýšení hodnot kreatininu. Problémem je, že AKI nebolí, tj. chybí fenomén „renální anginy“ a nové biomarkery charakteru renálního troponinu zatím nejsou dostupné. Hlavními pilíři preventivních opatření jsou obnovení a udržení perfúze ledvin a vyvarování se podávání či minimalizace expozice nefrotoxickým látkám a lékům. Literatura někdy rozlišuje pojmy primární (opatření k zabránění rozvoje AKI) a sekundární či „post-injury“ prevence (opatření k zamezení progrese již vzniklého AKI). Charakter preventivních opatření je však pro obě skupiny shodný.

Korekce prerenálních příčin

Hlavní prerenální „H“ faktory, které nejvíce ohrožují funkci ledvin, jsou hypovolémie, hypotenze a nitrobřišní hypertenbýt ze.(11) Renální venózní městnání je další, někdy opomíjenou, proměnou v patogenezi AKI. Je jedním z mechanismů rozvoje AKI za stavů nitrobřišní hypertenze. Hodnoty nitrobřišního tlaku 12–15 mmHg již mohou být nezávislým prediktivním faktorem rozvoje AKI, zejména u preexistující dysfunkce ledvin. Tekutinová resuscitace je účinná v prevenci rozvoje/ progrese AKI v situacích, kde je dominantním mechanismem renální hypoperfúze navozená hypovolémií (tj. prerenální etiologie). Zvýšený přívod tekutin může být žádoucí i u některých vybraných stavů, u kterých není primárním problémem renální hypoperfúze. Mezi ně patří stavy spojené s rabdomyolýzou, tumor lysis syndrom, podávání nefrotoxických látek (amfotericin B, platina, kontrastní látky, acyklovir, metotrexát). Zásadní úlohu hraje časový faktor. Čím časnější je intervence, tím větší naděje, že nedojde k závažnějšímu strukturálnímu poškození ledvin. V první linii všech opatření proto stojí časná korekce prerenálních příčin.

Volba roztoku je předmětem neuzavřených diskusí. Izotonické krystaloidy jsou považovány za roztoky první volby.(12) Velkoobjemová náhrada zejména tzv. fyziologickým roztokem je však spojena s rizikem diluční hyperchloremické acidózy. I když existují důkazy o jejím renálním vazokonstrikčním a natriumretenčním působení a event. potenciaci prozánětlivé odpovědi, přesvědčivé důkazy o klinicky relevantním vlivu na renální morbiditu a mortalitu nemocných chybí. Při běžné dostupnosti balancovaných krystaloidních roztoků však není k používání „fyziologického“ roztoku ke korekci hypovolémie racionální důvod. Koloidní roztoky jsou často používány s úmyslem rychlejšího obnovení efektivního cirkulujícího objemu. Z pohledu prevence AKI existuje však velmi málo argumentů k jejich používání.

Naopak, řada recentních studií a analýz stále intenzívněji upozorňuje na renální rizika syntetických koloidních roztoků, především u septických pacientů.(13, 14) Negativní vliv syntetických koloidních roztoků (HES, želatina) na funkci ledvin je vysvětlován snížením glomerulárního filtračního tlaku v důsledků zvýšení intrakapilárního onkotického tlaku a akumulací v proximálních tubulárních buňkách s tvorbou vakuol (tzv. osmotická nefróza). Tyto mechanismy mohou vysvětlit, proč je v některých studiích používání hyperonkotických roztoků (10% HES 200/0,5, 20% albumin) spojeno s vyšším výskytem renální dysfunkce ve srovnání s roztoky hypoonkotickými (želatina, 4% albumin). Jiné analýzy ukazují, že hlavním určovatelem nežádoucích účinků není výše koloidně-onkotického tlaku, nýbrž specifické vlastnosti syntetické koloidní molekuly. Nefrotoxický potenciál je proto nutné vnímat obecně u všech typů koloidních roztoků, třetí generaci hydroxyetylškrobů (HES, 130/0,4) nevyjímaje.(13, 14)

Ani u těchto izoonkotických roztoků nebyla dosud jednoznačně doložena „renální“ bezpečnost a existují signály varující před jejich proklamovanou neškodností. Je nutné si ovšem uvědomit, že renálně negativní působení syntetických koloidních roztoků je do značné míry závislé na dávce. Hranici dávky, která se stává pro ledviny toxickou, však zatím neznáme. Vzhledem ke všem zmíněným pochybnostem a s přihlédnutím ke skutečnosti, že většinu pacientů (včetně septických) lze hemodynamicky optimalizovat s využitím prostých krystaloidů, je vhodné se syntetických koloidních roztoků obecně vyvarovat. V případech, kde hrozí zhroucení oběhu v důsledku významné hypovolémie, mají nicméně syntetické koloidy v kombinaci s krystaloidy stále své místo.

V současnosti však nemáme jediný vědecky doložitelný podklad k jejich použív rámci pokračující objemové náhrady či pro opakované tekutinové výzvy. Východisko pro správnou klinickou praxi by mohly přinést výsledky probíhajících velkých randomizovaných studií srovnávajících HES 130/0,4 s krystaloidními roztoky (CHEST trial a 6S trial). Jinou kapitolou je využití přirozeného koloidního roztoku albuminu. Ačkoliv není možné formulovat definitivní doporučení pro kriticky nemocné, předběžné výsledky hovoří o možném nefroprotektivním účinku albuminu. V klinické praxi je albumin jako plazma-expandér využíván především u pacientů s jaterní cirhózou komplikovanou spontánní bakteriální peritonitidou či hepatorenálním syndromem. Možné příznivé účinky albuminu zahrnují úpravu renální perfúze, podporu integrity tubulárních buněk, vazbu endogenních i exogenních toxinů a antioxidační ochranu.

Renální cíle při ovlivnění hemodynamiky

Přetrvávající hypotenze i přes dosažení euvolémie je indikací k časnému podávání vazopresorů. U stavů s relativní hypovolémií, kde dominantní příčinou renální hypoperfúze je snížený renální perfúzní tlak, např. u sepse, jaterního selhání, městnavé srdeční nedostatečnosti, nemusí ani dostatečná korekce volémie vést k úpravě renálních funkcí a preventivní opatření musí být současně směřována k zajištění tkáňového perfúzního tlaku. Optimálním způsobem prevence AKI je titrace vazoaktivních látek dle jejich vlivu na renální krevní průtok a glomerulární filtraci. Tyto informace však nejsou klinicky dostupné, proto je nutné léčbu titrovat k dosažení extrarenálních hemodynamických cílů, především středního arteriálního tlaku (MAP), srdečního výdeje (CO) a parametrů odrážejícím vztah dodávky/potřeby kyslíku (např. ScvO2).(15) Renální účinnost takto vedené titrace je posuzována podle změn v diuréze, vývoje v sérovém kreatininu, popř. jeho clearance. Základním vazopresorem, který je v klinické praxi využíván ke korekci hypotenze, je noradrenalin.(16) Dříve rozšířený názor, že noradrenalin je lékem, který vzhledem ke své vazokonstrikční aktivitě zhoršuje funkci ledvin, je dnes definitivně vyvrácen. Naopak, například u septických nemocných se systémovou vazodilatací a porušenou renální autoregulací může noradrenalin renální krevní průtok zvýšit. Neuzavřenou zůstává otázka ideálního perfúzního tlaku, nezbytný je vždy individuální přístup. Nepřítomnost absolutní hypotenze (obvykle definována jako MAP < 65 mmHg nebo SAP < 90 mmHg) nevylučuje možnost skryté renální ischémie.

Tzv. normotenzní ischemické akutní selhání ledvin může vzniknout u predisponovaných nemocných, u kterých je přehlédnutý „klinicky“ nevýznamný (ale renálně významný) pokles systémové perfúze.(17) Tím může být pokles systolického krevního tlaku na hodnoty považované dle definice za stále „normotenzní“, např. 110–115 mmHg. K tomuto typu poškození ledvin dochází typicky u pacientů s porušenou autoregulací renální perfúze. Ohroženou skupinou jsou staří nemocní s pokročilou aterosklerózou, hypertenzí, chronickou renální insuficiencí či se současnou léčbou nesteroidními antiflogistiky (NSAID, COX-2 inhibitory), ACE nebo ARB blokátory, inhibitory kalcineurinu (cyklosporin, takrolimus) a pacienti s pokročilou dysfunkcí jater či stenózou renální tepny. Všechny tyto faktory zvyšují náchylnost ledvin k ischémii a jejich znalost (např. chronické hodnoty krevního tlaku u hypertoniků) může sehrát důležitou úlohu při stanovení individuálních cílů. Použití vazopresinu či jeho analoga terlipresinu jako alternativních vazoaktivních látek zatím nelze přes některé povzbudivé výsledky studií pro prevenci či léčbu AKI doporučit. Dříve doporučená snaha o zlepšení renálního prokrvení tzv. renálními vazodilatátory doznala přehodnocení. Podávání nízkých dávek dopaminu nechrání ledviny před rozvojem AKI a naopak podle některých studií může funkci ledvin zhoršit.(12, 16) Podobně podávání fenoldopamu (selektivní dopamin-1-receptor agonista) a natriuretických peptidů přineslo rozporuplné výsledky. Některé recentní studie však naznačují, že by mohly existovat podskupiny nemocných, kterým tyto léky mohou přinášet prospěch (např. předléčení dárců ledvin dopaminem, fenoldopam u kardiochirurgických pacientů). Zatím je však pro rutinní praxi nelze doporučit. Je nutné vzít v úvahu i jejich další extrarenální rizika (např. kardiotoxicita dopaminu, především riziko srdečních arytmií).

Doporučení k hemodynamické optimalizaci v rámci prevence AKI

• Hemodynamická optimalizace musí být dosažena u AKI jakékoliv etiologie.
• Tekutinová resuscitace krystaloidy by měla být preferována.
• Syntetické koloidní roztoky by neměly být vzhledem k riziku rozvoje/potenciace AKI v prevenci AKI podávány, a to zejména u septických pacientů.
• Intenzívnější volumexpanze s cílem dosažení vyšší diurézy (200–300 ml/h) je žádoucí k prevenci AKI u rabdomyolýzy, tumor lysis syndromu, při kontrastním vyšetření nebo aplikaci některých léků.
• Udržení středního arteriálního tlaku ? 65 mmHg je dostatečné pro většinu pacientů s výjimkou těch, kteří mají anamnézu hypertenze nebo u populace starších nemocných s poruchou renální autoregulace. U těchto nemocných může být vhodná titrace nad 70–80 mmHg.
• Noradrenalin je vazopresorem volby. Volba vazoaktivních látek je však určována hemodynamickým profilem individuálního pacienta.
• Použití nízkých dávek dopaminu není doporučeno.

Prevence lékové nefrotoxicity

Nefrotoxická medikace může být příčinou až 26 % všech případů AKI vzniklých v nemocnici.(18) Látky s nefrotoxickým působením je nutné indikovat velice uváženě, vždy v kontextu risk/benefit rozvahy. Nefrotoxické syndromy zahrnují funkční poruchy, glomerulární, intersticiální a tubulární poškození. Funkční poruchy ledvin Snížený krevní průtok ledvin je kompenzován vazodilatací aferentní a vazokonstrikcí eferentní arterioly. Do této autoregulace mohou zasáhnout léky, které blokují tvorbu vazodilatačních prostaglandinů působících dilataci aferentní arterioly (NSAID, COX-2 inhibitory) nebo inhibují tvorbu či působení angiotenzinu II, který zprostředkovává vazokonstrikci eferentní arterioly (ACE-inhibitory, blokátory AT1-receptorů). Ve vysokém riziku rozvoje AKI jsou především pacienti s preexistujícím onemocněním ledvin, nemocní s prerenálními stavy (hypovolémie, srdeční selhání), při kombinaci s dalšími nefrotoxiny, event. u oboustranných stenóz renální tepny. Všechny léky interferující nepříznivě s autoregulací renální není proto vhodné podávat u nemocných s rizikem vzniku AKI, při jeho vývoji, ale i během zotavení z AKI.(18)

Akutní tubulární nekróza

Mezi léky schopné vyvolat akutní tubulární nekrózu (ATN) patří především aminoglykosidy a amfotericin B. Závažnost AKI vyvolaného aminoglykosidy (AG) může kolísat od lehkého a rychle reverzibilního až po těžké, vyžadující dlouhou dobu reparace. AG se neváží na bílkovinu, jsou snadno filtrovány a dosahují tak snadno vysoké intratubulární koncentrace. Ke klinické manifestaci dochází obvykle mezi 5.–10. dnem od jeho podávání a může se tak vyskytnout i po ukončení jeho aplikace. Charakteristickým rysem AG je rozvoj neoligurického AKI, často provázeného hypokalémií, hypomagnezémií nebo hypokalcémií. Opatření směřující k minimalizaci renální toxicity AG zahrnují dostatečnou hydrataci, nepodávání dalších nefrotoxických látek, monitoraci hladin AG a prodloužení dávkovacího intervalu (once daily dosing). Při dávkování jednou denně je dosaženo dostatečné baktericidní aktivity s tzv. postantibiotickým účinkem a minimální „trough“ koncentrace (nejnižší koncentrace před podáním další dávky) snižuje toxicitu AG. Ne všechny studie však potvrdily sníženou nefrotoxicitu tohoto režimu.(18) Amfotericin B je dnes při dostupnosti nových antifungálních léků používán stále méně často. Jeho nefrotoxický potenciál je vysoký. AKI se vyvíjí u 25–30 % pacientů a toxicita je závislá zejména na kumulativní dávce. Snížení toxicity (cca o 50 %) při zachování dostatečného dávkování je dosaženo podáváním tzv. lipidových formulí, které jsou doporučeny u pacientů s AKI.

Akutní intersticiální nefritida

Akutní intersticiální nefritida (AIN) zaujímá 3–15 % ze všech forem AKI způsobených léky.(19) Nejčastějšími vyvolavateli jsou antibiotika (peniciliny, cefalosporiny, ciprofloxacin, vankomycin), NSAID a recentně i inhibitory protonové pumpy (!). Klasická triáda symptomů (horečka, exantém, eozinofilie) je typická spíše v učebnicích než v klinické praxi. Sterilní pyurie (leukocytární válce, eozinofilurie) je častou manifestací. Pokud klinický kontext (užívání rizikové medikace), klinické známky a nález v moči neumožňují diagnózu, může být nezbytná biopsie ledviny.(19) Na možnost polékové AIN myslíme u pacientů s „rekurentním“ AKI v průběhu hospitalizace, pokud nejsou jiné důvody k poruše renálních funkcí. Zotavení renálních funkcí může trvat po vysazení vyvolávajícího léku týdny až měsíce, ale je obvykle reverzibilní, pokud není přítomno jiné chronické onemocnění ledvin. Dalším léčebným opatřením je kortikoterapie (1 mg/kg/den prednizonu) po dobu 1–2 týdnů s pozvolným snižováním při návratu kreatininu k výchozím hodnotám. Délka léčby je obvykle 2–3 měsíce.

Tubulární obstrukce

Typické léky, které způsobují AKI mechanismem tubulární obstrukce, jsou acyklovir, metotrexát, foscarnet, indinavir, tenofovir.(19) V intenzívní péči je relevantní především riziko spojené s aplikací acykloviru. Přibližně 62–91 % léku je vyloučeno nezměněno močí. U stavů s renální hypoperfúzí může acyklovir precipitovat v renálních tubulech a způsobit tak jejich obstrukci. Vyšetření močového sedimentu typicky ukáže přítomnost krystalů s hematurií a pyurií. AKI se vyvíjí obvykle 24–48 hodin od podání acykloviru. Po vysazení léku a dostatečné hydrataci je typicky reverzibilní. Může si však vyžádat i náhradu funkce ledvin dialýzou. Preventivní opatření spočívají v hydrataci, adjustaci dávky na funkci ledvin a vyvarování se rychlého podání.

Prevence akutního poškození ledvin vyvolaného kontrastní látkou

Akutní poškození ledvin vyvolané kontrastní látkou (CI-AKI) je obvykle definováno vzestupem sérového kreatininu o 44 µmol/l či o 25 % bazální hodnoty v průběhu 48–72 h při absenci jiných možných příčin.(20) V době hodnocení dynamiky změn kreatininu by měl být nemocný již optimálně hydratován. Riziko rozvoje CI-AKI závisí na komorbiditách, zejména preprocedurální funkci ledvin, typu a objemu podané radiokontrastní látky. I když se názory na prevenci CI-AKI v jednotlivostech liší (např. použití bikarbonátu, N-acetylcysteinu, aminofylinu, hemofiltrace), je vhodné, aby každá instituce/ klinika/oddělení měla lokální protokolizovanou prevenci CI-AKI. Níže jsou uvedena základní doporučení pro formulování protokolizované prevence:(20)

• Pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika kontrastního vyšetření u každého pacienta.
• Používat nízko- nebo izoosmolární kontrastní látky a požadovat její nejmenší možný objem.
• Pokud lze, vysadit alespoň 24 hodin před vyšetřením všechny nefrotoxické látky a léky interferující s intrarenální hemodynamikou (ACEI, ARB, NSAID, diuretika).
• Před každým vyšetřením vyhodnotit prostor pro volumexpanzi. U hypovolemických pacientů se vždy pokusit odložit vyšetření až do dosažení plné hemodynamické resuscitace a obnovy diurézy. K volumexpanzi použít krystaloidy.
• Standardní hydratační protokol zahrnuje podávání krystaloidů v dávce 1 ml/h/kg po dobu 6–12 h před a po dobu dalších 6–12 h po vyšetření.
• V případě nutnosti urgentního vyšetření zvážit možnost využití zkráceného protokolu s Na-bikarbonátem k rychlé volumexpanzi a ochraně ledvin. Tento protokol je možné použít i u nemocných s limitovaným prostorem pro volumexpanzi (kardiaci apod.). Doporučené schéma je NaHCO3 8,4% 150 ml + 750 ml 5% glukózy 3 ml/kg během 60 min před vyšetřením a pokračovat 1 ml/kg/h po dobu dalších 6–12 h po podání kontrastní látky.
Kombinace volumexpanze s N-acetylcysteinem (1200 mg i. v., pokud nelze použít perorální podání co nejdříve po indikaci kontrastního vyšetření + dále 1200 mg á 12 h p. o. či i. v. dle stavu nemocného, celkem 4 dávky) lze zařadit do protokolu. Přínos tohoto přístupu však zůstává nejednoznačný.
• Vyvarovat se opakovaného kontrastního vyšetření v intervalu kratším než 48 h, pokud je to klinicky přijatelné.
• Profylaktické napojení pacienta na některou z metod náhrady funkce ledvin není doporučeno. Pokud jsou přidruženy další indikace k zahájení hemoeliminace, měla by tato co nejrychleji navazovat na kontrastní vyšetření. Cílem je snížit nálož kontrastní látky a ochránit tak reziduální renální funkci. Kontinuální metody se jeví jako výhodnější než intermitentní.

Nové nefrotoxiny(21)

Pokračující vývoj nových léků s sebou nese i riziko nových nežádoucích účinků, včetně nefrotoxicity či poruch vnitřního prostředí. Psychotropní medikace, především selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu (SSRIs) a antiléky, jsou schopny vyvolat syndrom neadekvátní antidiurézy (SIAD) s hyponatrémií, hypoosmolaritou, zmateností, zvracením a pády. Nejčastěji je tento syndrom uváděn v souvislosti s užíváním fluoxetinu, paroxetinu a citalopramu. K podobným projevům může vést i užívání nových antiepileptik oxkarbazepinu a levetiracetamu. Nové protinádorové léky cílené na antiangiogenezi (bevacizumab, protilátka proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru – VEGF) mohou způsobit trombotickou mikroangiopatii s poškozením ledvin. Fokálně segmentální glomeruloskleróza společně s tubulárním poškozením mohou vzniknout jako komplikace léčby pamidronátem. Glomerulární poškození bylo popsáno i při léčbě interferony či etanerceptem (anti-TNF léčba).

Klinicky významným mechanismem poškození ledvin je akutní fosfátová nefropatie. Jedná se o převážně ireverzibilní zhoršení ledvinných funkcí, vyvolané perorální přípravou tlustého střeva fosfátovými solemi před koloskopií nebo radiodiagnostickými metodami. Vyvíjí se většinou asymptomaticky s latencí několika dní až týdnů po podání fosfátů. Většina popsaných případů byla způsobena obvyklou dávkou přípravku pro vyprázdnění. Renální dysfunkce se obvykle vyvíjí pomalu, bez klinických projevů, obvykle není patrný výraznější patologický nález v močovém sedimentu, chybí významná proteinurie. Renální dysfunkce bývá zjištěna spíše jen jako náhodný nález. Většina center neprovádí při takovýchto nálezech biopsii a proto kauzální souvislost mezi podáním fosfátů a zhoršením renální funkce uniká pozornosti. Je proto bezpečné doporučit nepoužívat fosfátové soli v případě renální dysfunkce stadia 3–5/5 a u nemocných s dobrou renální funkcí s věkem nad 65 let s přídatnými rizikovými faktory – arteriální hypertenze, diabetes mellitus, akutní kolitida, léčba diuretiky, ACEI, sartany.

Očišťovací metody v léčbě

Uvedeny jsou jen základní principy. Před každým zahájením hemoeliminačních metod je nezbytné definovat několik zásadních proměnných, které zahrnují: 1. indikaci k mimotělní podpoře funkce ledvin včetně načasování jejího zahájení/ ukončení, 2. volbu hemoeliminační metody (intermitentní, kontinuální, hybridní), 3. volbu membrány, 3. volbu substitučního/dialyzačního roztoku a event. jejich zapojení (predikce, postdiluce), 4. stanovení dávky, 5. cévní přístup, 6. způsob antikoagulace mimotělního okruhu. Indikační kritéria, načasování, volba modality a její dávky by měly být přizpůsobeny klinické situaci, dostupnosti metod a zkušenostem pracoviště.(22, 23, 24)

Základní principy podpory funkce ledvin mimotělní metodou:

• Rozhodnutí k zahájení hemoeliminačních metod u nemocných s AKI zahrnuje zhodnocení hemodynamiky, diurézy, elektrolytů, acidobáze, projevů urémie a klinického vývoje každého pacienta.
• Podporu zahájit při rozvinutém AKI, ale před rozvojem extrémních metabolických poruch či uremických komplikací. Při přítomnosti metabolických poruch zahájit léčbu bez ohledu na přítomnost diurézy.
• Práh pro zahájení očišťovacích metod je ve srovnání s chronickým selháním ledvin nižší u AKI, které je součástí multiorgánového selhání.
• Zahájení očišťovací metody lze odložit, pokud se klinický stav progresivně zlepšuje a jsou známky reparace funkce ledvin.
• Očišťovací metodu lze (někdy přechodně) ukončit, pokud jsou známky klinického zlepšování a dochází k obnově diurézy. Diuréza větší než 400 ml/24 h u pacientů bez diuretické léčby je spojena s více než 80% pravděpodobností úspěšného ukončení kontinuálních hemoeliminačních metod (CRRT).
• Volba modality musí být přizpůsobena klinické situaci, dostupnosti metod a zkušenostem pracoviště.
• Kontinuální (CRRT) a intermitentní metody jsou rovnocenné, pokud je zajištěna dostatečná metabolická a hemodynamické kontrola.
• Kontinuální (CRRT) nebo hybridní metody (SLED) jsou fyziologicky výhodnější zejména v případě hemodynamické nestability, umožňují efektivní kontrolu tekutinové bilance, azotémie, acidobazické a elektrolytové rovnováhy, měly by být preferovány u pacientů s otokem mozku, těžkým dekompenzovaným srdečním selháním, u nemocných s fulminantním selháním jater a ARDS.
• Volba jednotlivých modifikací CRRT (tj. CVVH, CVVHD, CVVHDF) pravděpodobně neovlivňuje klinický výsledek, rozhodující je adekvátnost RRT. Klinicky nejčastěji užívanou modifikací je CVVHDF.
• Dávka CRRT u pacientů s AKI a multiorgánovým selháním by měla být ekvivalentní ? 20 ml/kg efluentu za hodinu. Tato dávka by měla být proporcionálně navýšena při výlučně predilučním uspořádání substitučního roztoku.
• Rozhodující je dávka skutečně realizovaná, nikoliv jen předepsaná. Pozor na častá přerušování kontinuálních metod na podkladě vysrážení okruhu, transportu pacientů na operační sál či k diagnostickým procedurám!
• Denní intermitentní dialýza není nutná, pokud procedury prováděné 3krát týdně zajistí dosažení hodnoty indexu Kt/ Vurea 1,2–1,4. Vyšší frekvence může být nezbytná pro dosažení kontroly tekutinové bilance nebo u vysoce katabolických stavů.
• Volba membrány je určena zvolenou modalitou náhrady funkce ledvin. K CRRT jsou nejčastěji využívány vysokopropustné syntetické membrány (nejčastěji polysulfon).
• Bikarbonátový roztok by měl být upřednostněn pro dialýzu nebo jako substituční roztok u nemocných léčených CRRT.
• Pokud je pacient v tekutinovém přetížení a rezistentní k diuretikům, zvážit ultrafiltraci.

Podpořeno výzkumným záměrem MSM 0021620819 „Náhrada a podpora funkce některých životně důležitých orgánů“.

Seznam zkratek

AKI – acute kidney injury, akutní poškození ledvin
ACEi – inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu
ARB – blokátory receptoru pro angiotenzin II
ATB – antibiotika
ATN – akutní tubulární nekróza
AG – aminoglykosidy
AIN – akutní intersticiální nefritida
ANA – antinukleární protilátky
anti-GBM – protilátky proti bazální membráně glomerulu
ANCA – protilátky proti cytoplazmě neutrofilů
COX-2 inhibitory – inhibitory cyklooxygenázy II
CI-AKI – kontrastem vyvolané AKI
CRRT – continuous renal replacement therapy, kontinuální metody náhrady funkce ledvin
FENa – frakční exkrece sodíku
NSAID – nesteroidní antirevmatika
SLED – sustained low efficiency dialysis, prodloužená hemodialýza se sníženou účinností


O autorovi: Prof. MUDr. Martin Matějovič, Ph. D.
Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta v Plzni a Fakultní nemocnice Plzeň, I. interní klinika

e-mail: MATEJOVIC@fnplzen.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
3)
OR = 2,36, 95% CI 1,34-4,15, p = 0,003), resp. (OR = 2,42, 95% CI 1,22-4,81, p = 0,01
4)
OR = 3,22, 95% CI 2,28-4,55, p < 0,0001), resp. (OR 2,82, 95% CI 1,91-4,15, p < 0,0001
Ohodnoťte tento článek!