Vlastnosti a dávkování aminopenicilinových antibiotik

Aminopeniciliny by stejně jako jiná antibiotika měly být podávány se zřetelem na jejich farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti.

Aminopeniciliny se v lidském těle šíří v kompartmentu, který odpovídá extracelulární tekutině – jsou proto vhodné zejména k léčbě středně těžkých až těžkých infekcí probíhajících v dobře prokrvených tkáních a v krevním řečišti a naopak se příliš nehodí pro povrchové či slizniční infekce. Účinnost léčby závisí na době, po kterou je hladina antibiotika v ložisku nad hodnotou minimální inhibiční koncentrace – proto pro posílení efektu léčby je výhodnější zkracovat intervaly mezi dávkami než zvyšovat velikost dávek. Denní dávka aminopenicilinů by se při orálním podávání u dospělých pacientů měla pohybovat kolem 2–3 g/den, u dětí 50–90 mg/kg/den. Parenterálně lze podat dospělým pacientům 20 g ampicilinu denně bez nebezpečí toxicity, dětem 400 mg/kg/den. Nejvýznamnějšími nežádoucími účinky aminopenicilinů jsou alergie různého druhu a postantibiotická kolitida. Je třeba stále připomínat, že podávání aminopenicilinů je kontraindikováno při infekční mononukleóze.

Summary

Beneš, J. Properties and dosage of aminopecillins

Aminopenicillins similarly to other antibiotics should be used with respect to their pharmacokinetic and pharmacodynamic properties. Aminopenicillins are distributed in extracellular fluid compartment, so they fit for treatment of moderate or severe infections localized in well perfused tissues and bloodstream. Conversely, they are not appropriate for treatment mucosal infections. Effectiveness of treatment depends on the period in which the antibiotic level exceeds minimal inhibitory concentration (time above MIC). Thus, shortening the intervals between dosages should be preferred to escalation of dosage size. Aminopenicillins in oral formulas should be given in daily dosage of 2–3 g for adult patients and 50–90 mg/kg for children. Parenteral treatment can be given up to dosages of 20–30 g/d for adults and 400 mg/kg/d for children. The most important adverse effects of aminopenicillins are allergic reactions and postantibiotic colitis. Aminopenicillins must not be prescribed to patients with infectious mononucleosis.

Aminopeniciliny patří k nejčastěji předepisovaným antibiotikům v ČR i ve světě. Z této skupiny je v ČR registrován ampicilin a amoxicilin a dále kombinované přípravky amoxicilin-kyselina klavulanová a ampicilin-sulbaktam. V různých evropských zemích se používají rovněž estery ampicilinu (bacampicilin, pivampicilin), které mají vlastnosti podobné amoxicilinu.

Historie

Prvním aminopenicilinovým antibiotikem byl ampicilin, uvedený na trh v r. 1960. Ampicilin byl připraven úpravou postranního řetězce přirozeného penicilinu, ve stejné době byl podobným způsobem vyroben i oxacilin. Při hledání dalších semisyntetických penicilinů, které by měly výhodnější vlastnosti, byl v r. 1972 objeven amoxicilin, který se vyznačuje lepším vstřebáváním z trávicího ústrojí.(1) Později, ve snaze čelit narůstající rezistenci stále většího počtu bakteriálních druhů, byly zavedeny tzv. potencované čili chráněné aminopeniciliny. Jde o kombinované přípravky obsahující aminopenicilin spolu s inhibitorem beta-laktamázy (viz níže). Prvním přípravkem tohoto druhu, který se do ČR nepravidelně dovážel od konce osmdesátých let, byl Augmentin vyrobený v laboratořích firmy Beecham (nyní GSK). Po uplynutí patentové ochrany se na světovém trhu vynořilo množství generik, některé z nich jsou registrovány i u nás (Tab. 1). Přípravkem s podobnými vlastnostmi je Unasyn firmy Pfizer, který je v ČR registrován od r. 1993. Jak ukazuje Tab. 1, i u něj již existuje generikum.

Spektrum účinku

Ampicilin a amoxicilin působí na řadu grampozitivních i gramnegativních baktérií a rovněž na spirochety (Tab. 2). Přirozenou rezistenci naopak vykazují nefermentující baktérie (např. pseudomonády), některé enterobaktérie (Serratia, Enterobacter, Citrobacter), mykoplazmata a mykobaktérie.(2, 3) U některých původně citlivých baktérií se v průběhu posledních 60 let vyvinula rezistence na aminopeniciliny. Jejím podkladem je obvykle tvorba enzymu, který penicilinová antibiotika rozkládá (beta-laktamázy). Beta-laktamáz je v současné době známo několik desítek, stále jsou popisovány nové typy a jejich klasifikace není ustálená.(4, 5) S určitým zjednodušením nicméně lze říci, že působení většiny beta-laktamáz, které si baktérie osvojily v poslední době v důsledku selekčního tlaku používaných antibiotik, je možné zablokovat pomocí inhibitorů – kyseliny klavulanové, sulbaktamu, případně tazobaktamu.

Zvláštní zmínku zasluhují mikrobi rodu Klebsiella. Tyto baktérie přirozeně tvoří beta-laktamázu, jejíž účinek je možné zrušit podáním inhibitoru. Mnoho kmenů, zejména v nemocničním prostředí, však získalo vyšší stupeň rezistence, na nějž inhibitory nepůsobí dost spolehlivě. V praxi se proto doporučuje předpokládat u klebsiel rezistenci na nechráněné i chráněné aminopeniciliny.(6, 7)

Tab. 1 – Přehled aminopenicilinových antibiotik registrovaných v ČR

Tab. 2 – Spektrum účinku aminopenicilinových antibiotik

Závěry

U infekcí vyvolaných dobře citlivými baktériemi (levý sloupec Tab. 1) je zbytečné používat chráněné aminopeniciliny, protože tyto kmeny netvoří beta-laktamázu. Použití přípravku s inhibitorem znamená zbytečné výdaje a také vyšší riziko nežádoucích účinků. Proti baktériím se získanou rezistencí (prostřední sloupec Tab. 2) jsou vhodné potencované aminopeniciliny.

Farmakokinetika

Ampicilin se vstřebává z trávicího traktu nespolehlivě, se značnou interindividuální variabilitou. Biologická dostupnost činí 30–60 % podané dávky; zbývajících 40–70 % nejenže zůstává nevyužito, ale dokonce působí negativně, neboť narušuje střevní bakteriální ekosystém. Vstřebávání amoxicilinu je dvakrát lepší, dosahuje 70–80 % a je méně ovlivněno potravou.
Biologický poločas obou přípravků za fyziologických podmínek činí 1–1,5 h. Vylučování se děje močí (? 80 %) i stolicí, antibiotika přitom dosahují v moči i ve žluči hladin, které přesahují sérové koncentrace.(2, 3, 8) Obě antibiotika se distribuují v krevním řečišti a v dobře prokrvených tkáních. Přes biologické bariéry pronikají jen omezeně, průnik do buněk je zanedbatelný. Aminopeniciliny proto nepůsobí na intracelulárně se množící baktérie (chlamydie, rickettsie, bartonely, francisely apod.). Na povrch sliznic se aminopeniciliny vylučují jen málo. Koncentrace ampicilinu v bronchiálním sekretu například dosahuje jen 2–6 % sérových hladin, koncentrace amoxicilinu v mukoidním (nezánětlivém) sputu činí 5–20 % sérových hladin. Teprve při zánětlivé reakci spojené s exsudací se koncentrace antibiotik na povrchu sliznice může zvýšit na 50 % i více v porovnání se sérem.(8) Tato skutečnost má význam pro výběr vhodných indikací pro léčbu. Akutní bronchopneumonii, kterou způsobí Haemophilus influenzae, je možné léčit podáním chráněných nebo i nechráněných aminopenicilinů, protože mikrob je invazívní a vyvolává masivní zánětlivou reakci v ložisku infekce. Naproti tomu aminopeniciliny nejsou vhodné k léčbě černého kašle, protože příznaky tohoto onemocnění jsou způsobeny toxinem. Toxin produkuje Bordetella parapertussis, která se množí na povrchu dýchacích cest a nezpůsobuje velkou exsudaci. Tato baktérie tedy zůstává mimo dosah působení aminopenicilinů a k její eradikaci jsou nutné jiné přípravky, například makrolidy.(9)

Závěry

Ampicilin není vhodný pro orální podávání a není již v této formě v ČR registrován. Při parenterálním podávání je možné použít ampicilin i amoxicilin.
Distribuce v organismu předurčuje tato antibiotika k léčbě sepsí a akutních infekcí probíhajících v dobře prokrvených tkáních (samozřejmě za předpokladu, že etiologické agens je k ampicilinu citlivé). Další vhodnou indikací jsou infekce močových a žlučových cest.

Nežádoucí účinky

Aminopeniciliny stejně jako jiná beta-laktamová antibiotika nejsou toxické. Postihují selektivně metabolismus bakteriálních buněk a nijak nezasahují do metabolických drah v lidském organismu. Samy také nejsou metabolizovány – tím se významně snižuje pravděpodobnost eventuálních lékových interakcí.
Aminopeniciliny lze tedy podávat pacientům všech věkových kategorií a rovněž těhotným i kojícím ženám. Terapeutická šíře je značná. Ani dávkování dosahující 20 g ampicilinu denně (viz níže) není spojeno s výskytem toxických projevů.(10) Přesto podání aminopenicilinů není bez rizika. Nežádoucí reakce mohou mít různou příčinu:
a) Gastrointestinální nesnášenlivost. Jde o benigní, avšak nepříjemnou odpověď na léčbu. Může se projevit nauzeou, zvracením, bolestmi břicha, nadýmáním nebo průjmem. Při podávání amoxicilinu s kyselinou klavulanovou jsou tyto obtíže významně častější (viz níže).
b) Postantibiotická kolitida. Vzniká v důsledku střevní dysmikrobie navozené působením širokospektrých antibiotik. Nejčastěji se objevuje po podání aminopenicilinů, cefalosporinů, linkosamidů a fluorochinolonů. Příčinou nemoci je obvykle přemnožení baktérie Clostridium difficile v tlustém střevě. V rozporu s obecným povědomím není hlavním projevem tohoto onemocnění profúzní průjem. U hospitalizovaných pacientů většinou v klinickém obraze dominují neurčité bolesti břicha, meteorismus a celková apatie. Alarmujícím nálezem je vysoká leukocytóza. Při nedostatečné nebo nesprávné léčbě dochází k dilataci střeva (toxické megakolon) – toto stadium je spojeno s 50% letalitou.(11)
c) Vaginální dysmikrobie. Může být způsobena zmnožením kandid, ale i rezistentních baktérií v poševní dutině. Projevuje se svěděním, zarudnutím a výtokem z rodidel.
d) Alergické projevy. Alergie je vždy zkřížená mezi všemi penicilinovými antibiotiky, u části nemocných (cca 10 %) bývá spojena s alergií na cefalosporiny. Alergie může být časného i pozdního typu. Nejzávažnější, ale vzácnou reakcí je anafylaktický šok. V praxi se lékař nejčastěji setká s alergickým exantémem, který po vysazení antibiotika ustoupí bez následků. Vzácně se může vyvinout těžké poškození kůže charakteru Stevensova-Johnsonova syndromu nebo Lyellova syndromu.
e) Exantém při infekční mononukleóze. Má vlastnosti alergického exantému (nápadná makulopapulózní svědící vyrážka na obličeji, trupu i končetinách), není však projevem skutečné alergie. Její příčinou je zvýšená reaktivita imunitního systému v průběhu mononukleózy. Výsev exantému je pravidelnou odpovědí na podání aminopenicilinů, ale ne jiných antibiotik penicilinové řady. Podání aminopenicilinů je proto kontraindikováno v průběhu mononukleózy, při podezření na ni a rovněž po dobu několika měsíců po skončení nemoci – dokud se neobnoví normální reaktivita imunitního systému. Vyrážka může vzniknout i po požití jedné tablety antibiotika, častěji se však objeví až po několika dnech užívání.
Multicentrické studie provedené v letech 1998 a 2005 ukázaly, že k předepisování aminonopenicilinu u infekční mononukleózy na úrovni lékařů první linie v ČR opakovaně dochází.(12)

Závěry

Aminopeniciliny nejsou toxické, ani vysoké dávky nepoškozují lidský organismus. Kontraindikací pro podání aminopenicilinů je údaj o alergii na penicilinová nebo cefalosporinová antibiotika v anamnéze, a dále všechna onemocnění, kde diferenciálně diagnosticky zvažujeme možnost infekční mononukleózy. Aminopeniciliny se tedy zásadně nemají podávat v léčbě tonzilitid a tonzilofaryngitid. Vzácnými, ale velice nebezpečnými komplikacemi při léčbě aminopeniciliny jsou anafylaktický šok a toxické megakolon.

Farmakodynamika

Aminopeniciliny stejně jako jiná beta-laktamová antibiotika inhibují tvorbu buněčné stěny, čili působí zejména na baktérie v růstové fázi. K dosažení antibakteriálního účinku musí koncentrace antibiotika překročit určitou mezní hodnotu. Tato hodnota se nazývá minimální inhibiční koncentrací (MIC). Klinický účinek beta-laktamových antibiotik závisí na době, po kterou koncentrace antibiotika v ložisku infekce převyšuje hodnotu MIC, nikoli na absolutní výšce hladiny (Obr. 1).(13) V terapii lehkých infekcí se někdy používají léčebné režimy, při nichž hladina antibiotika převýší hodnotu MIC jen na 40–50 % dávkového intervalu (Obr. 2A,B). Je však prokázáno, že největšího účinku dosahuje antibiotikum při takovém dávkování, které zaručí, že jeho koncentrace se budou pohybovat nad hodnotou MIC po celou dobu léčby. Takovéto dávkování s trvalým působením antibiotika potřebujeme zejména u závažných infekcí, jako jsou sepse, meningitida nebo endokarditida.

Obr. 1 – Veličiny určující účinnost antibiotické léčby
U aminopenicilinů stejně jako u jiných beta-laktamových antibiotik je rozhodujícím
kritériem účinnosti doba, po kterou setrvává hladina antibiotika nad hodnotou minimální
inhibiční koncentrace (MIC). Tento parametr se označuje „t > MIC“.
Ostatní veličiny znázorněné na obrázku (cmax, AUIC) jsou významné u jiných skupin
antibiotik

Jakmile koncentrace aminopenicilinového antibiotika poklesne pod hodnotu MIC, mohou se baktérie začít znovu množit. Generační doba běžných patogenů (streptokoky, stafylokoky, E. coli a další) je asi 20 minut. Výpadek účinku antibiotika na 1 hodinu umožňuje tedy baktériím provést až 3 dělení, což znamená osminásobné (23) zvýšení počtu mikrobů. Při exponenciálním růstu bakteriální populace bude výpadek účinku antibiotika na 2 hodiny znamenat nárůst počtu bakterií 64x (26) a tříapůlhodinový výpadek umožní až tisícinásobný nárůst (210). Je třeba dodat, že matematické výpočty tohoto typu nepopisují skutečné chování bakteriální populace v organismu, protože v podmínkách in vivo působí spolu s antibiotiky ještě i imunitní mechanismy – nicméně je zřejmé, že i poměrně krátkodobý výpadek může baktériím dovolit, aby alespoň zčásti nahradily své ztráty. Léčebné režimy, které jsou založeny na takovémto přerušovaném působení antibiotika, mohou být klinicky účinné, jsou však neekonomické a v některých případech mohou navíc vytvářet podmínky k rozvoji rezistence.

Obr. 2A – Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku
„amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 3x 625 mg p. o.
V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 3,3 hodiny z osmihodinového
intervalu, čili pokrývá jen 41 % denní doby.(20) Takto vedená léčba se pohybuje
na hranici účinnosti, není spolehlivá. Lze ji použít jen u lehkých infekcí a má úlohu spíše
podpůrné než kauzální terapie.

Závěry

Čím závažnější je infekce nebo čím spolehlivější má být účinek aminopenicilinového antibiotika, tím důležitější je požadavek na pokrytí co největší části dávkového intervalu. Toto pravidlo platí i pro ostatní beta-laktamová antibiotika.

Význam biologického poločasu

Biologický poločas je doba, za kterou koncentrace dané látky v séru klesne na polovinu výchozí hodnoty. Doporučované dávkované antibiotik je většinou nastaveno tak, aby koncentrace v séru v době maximálních hladin několikanásobně překračovaly hodnotu MIC. Jestliže biologický poločas aminopenicilinů dosahuje 1–1,5 hodiny, pak lze očekávat, že u běžných infekcí bude klinicky významný účinek antibiotika trvat asi 5–6 hodin. Podáme-li například 1 gram ampicilinu v 8hodinových intervalech i. v., bude mezi jednotlivými dávkami existovat dvou- až tříhodinové období, v němž antibiotikum nepůsobí, celkem tedy bude pokryto asi 70 % z celkové denní doby. Budeme-li chtít za této situace zvýšit účinek léčby, máme dvě možnosti: a) První možností je zvýšení velikosti jednotlivých dávek. Při podání dvojnásobných dávek se účinek každé dávky prodlouží o jeden poločas, t. j. přibližně o 90 minut. Podáme-li tedy 2 g ampicilinu po 8 hodinách, dosáhneme pokrytí téměř 90 % z celkové denní doby. b) Druhou možnost představuje zkrácení intervalu podávání. Podáme-li 1 gram ampicilinu každých 6 hodin, docílíme rovněž 90% pokrytí.

Obr. 2B – Průběh sérových hladin amoxicilinu po podání kombinovaného přípravku
„amoxicilin + kyselina klavulanová“ v dávkování 2x 1 g p. o.
V zobrazeném modelu působí antibiotikum vždy pouze po dobu 4,5 hodiny z dvanáctihodinového
intervalu, čili pokrývá jen 38 % denní doby.(20) Přestože celkové množství
antibiotika podaného za 24 hodin je vyšší než v předchozím příkladě, účinnost léčby
je menší.

Mezi oběma variantami je však významný rozdíl. V prvém případě dostává pacient 6 gramů antibiotika denně, v druhém případě stačí 4 g/den. Ekonomická výhodnost druhé varianty je zřejmá, zejména bude-li se jednat o dražší antibiotikum nebo pacient bude potřebovat vyšší dávky léku.
Preskripční doporučení (např. v příbalových letáčcích) jsou však často formulována tak, že preferují první variantu. Je to proto, že pro výrobce léku je tato varianta výhodnější. Nejde jen o prvoplánové vyšší zisky z většího množství prodaného léku, ale také o důsledek konkurenčního boje – pacienti mají rádi léky, které nemusejí dostávat často.

Tab. 3 – Složení potencovaných aminopenicilinů pro orální použití

Závěry

Ve snaze o zvýšení efektivity léčby je výhodnější zkracovat intervaly mezi dávkami antibiotika než zvyšovat velikost dávek. I toto pravidlo platí pro všechny beta-laktamy. Preskripční doporučení toto pravidlo mnohdy nezohledňují z marketingových důvodů.

Vlastnosti inhibitorů beta-laktamáz

Kyselina klavulanová i sulbaktam tvoří molekuly podobné penicilinu, které vstoupí do aktivního centra některých bakteriálních beta-laktamáz, nechají se zde rozštěpit, ale poté se jejich fragmenty pevně naváží na struktury aktivního centra a tím jeho enzymatickou aktivitu zablokují.
Obě látky mají podobné uspořádání molekuly i podobnou farmakokinetiku jako aminopeniciliny, doprovázejí tedy molekuly aminopenicilinu ve všech tkáních organismu. Rozdíl ve farmakokinetice spočívá pouze v tom, že kyselina klavulanová se dobře vstřebává z GIT a v organismu se částečně metabolizuje, zatímco sulbaktam se vstřebává velmi málo a nepodléhá metabolizaci.(14, 15) Vlastní antibiotický účinek obou inhibitorů na většinu mikrobů je zanedbatelný, pouze sulbaktam vykazuje klinicky prokazatelný antibakteriální efekt vůči neisseriím a acinetobakterům. Neisserie jsou dobře citlivé na různá běžně užívaná antibiotika, u infekcí vyvolaných multirezistentními kmeny acinetobakterů však sulbaktam představuje cennou terapeutickou alternativu. Kyselina klavulanová a sulbaktam jsou netoxické látky, nebylo u nich prokázáno žádné negativní působení na gravidní ženy a na děti. Kyselina klavulanová nicméně může vyvolávat různé gastrointestinální obtíže (nauzea, dyspepsie), zejména překročí-li podané množství 1 g/den. Frekvence a závažnost této skupiny obtíží je závislá na dávce. Maximální povolená denní dávka kyseliny klavulanové činí 600 mg u přípravku Amoksiklav.(16) Sulbaktam je obecně lépe snášen, maximální denní dávka je 4 gramy.(17) U osob disponovaných preexistující hepatopatií může kombinace amoxicilinu s kyselinou klavulanovou způsobit cholestatickou žloutenku.

Některé potenciálně patogenní baktérie přítomné ve vnějším prostředí nebo i ve střevním traktu mají geny pro tvorbu beta-laktamáz a tyto geny v klidovém stavu nejsou exprimovány. Kyselina klavulanová může působit jako induktor těchto genů a zvýšit tak rezistenci mikrobů. U sulbaktamu byl podobný efekt pozorován také, ale v menší míře. Pro konkrétního nemocného a pro ambulantní sféru tyto poznatky nejsou příliš důležité, nabývají však na významu v nemocničním prostředí a zejména na odděleních intenzívní péče, kde se soustřeďují pacienti vysoce vnímaví k infekci a současně tu vzniká soustavný selekční tlak na mikroby, který podporuje rezistenci.

Závěry

Výhodou sulbaktamu je nižší indukce rezistence u baktérií a lepší snášenlivost. Vlastní antibakteriální účinek sulbaktamu se v praxi může uplatnit při léčbě lehkých až středně těžkých infekcí vyvolaných kmeny acinetobakterů, které jsou rezistentní na běžná antibiotika. Hlavní předností kyseliny klavulanové je její nižší cena.

Složení a vlastnosti kombinovaných přípravků

Obě používané kombinace, tj. „amoxicilin + kyselina klavulanová“ a „ampicilin + sulbaktam“, je nutné probrat samostatně.
Kombinace amoxicilinu s kyselinou klavulanovou využívá skutečnosti, že obě komponenty se dobře vstřebávají z trávicího ústrojí, kombinace je proto velmi oblíbená u orálních forem léku. Původní přípravky pro orální použití (tablety, sirup) obsahovaly obě komponenty v hmotnostním poměru 2 : 1, u tablet bylo doporučeno dávkování 3krát 1 tbl. á 375 mg.

Denní dávka amoxicilinu však při tomto režimu činila pouhých 750 mg (Tab. 3), což v praxi vedlo k terapeutickým selháním. Proto byly postupně zaváděny přípravky obsahující 650 mg a posléze 1 g účinných látek, v nichž se poměr amoxicilinu ke kyselině klavulanové zvyšoval až na 7 : 1. V pozadí tohoto vývoje stálo poznání, že hlavní příčinou dyspeptických obtíží v průběhu léčby je kyselina klavulanová, a přitom k inhibici bakteriálních beta-laktamáz stačí poměrně malá množství této látky.
U přípravků pro parenterální použití jsou obě komponenty v poměru 5 : 1. V lahvičkách obsahujících 600 mg účinných látek je 500 mg amoxicilinu a 100 mg kyseliny klavulanové, v lahvičkách s obsahem 1,2 g je množství obou komponent dvojnásobné.

Kombinace ampicilinu se sulbaktamem má nevýhodu v tom, že obě složky se špatně vstřebávají z GIT. Výrobci vyřešili tento handicap spojením obou komponent prostřednictvím dvojí esterické vazby a metylénového můstku do jediné molekuly, nazvané sultamicilin. Sultamicilin se vstřebává z 80–90 % a při vstřebávání se rozloží na obě výchozí složky. Každá molekula sultamicilinu tedy obsahuje 1 molekulu ampicilinu a 1 molekulu sulbaktamu. Vzájemný molární poměr obou komponent je 1 : 1, hmotnostní poměr činí 1,5 : 1.(14, 15) Základní dávka doporučovaná výrobcem v době uvedení přípravku na trh činila 2x 375 mg, což odpovídá pouhým 440 mg ampicilinu na den (Tab. 3). Ještě více než v předchozím případě zde tedy existovalo velké nebezpečí poddávkování. Podíl ampicilinu v přípravku však není možné změnit, neboť by byla ztracena výhoda dobrého vstřebávání. Jediným možným řešením je proto zvýšení celkové denní dávky sultamicilinu, čehož lze docílit navýšením počtu podaných tablet. Avšak ani dávkování 2krát 2 tbl. není dostatečné, protože obnáší jen 880 mg ampicilinu na den. Farmakokinetické a farmakodynamické souvislosti ukazují, že spolehlivého účinku by bylo dosaženo teprve při dávce 6 tbl./den; takové dávkování však není registrováno a vychází i cenově značně nepříznivě.

V přípravcích pro parenterální použití jsou obě komponenty samostatné a jejich hmotnostní poměr je 2 : 1. V lahvičkách o obsahu 1,5 g je tedy 1 g ampicilinu a 0,5 g sulbaktamu.

Závěry

Tabletové formy obsahující 375 mg účinné látky jsou pro léčbu celkových infekcí málo spolehlivé, protože obsahují příliš malé množství antibiotika. V praxi je možné je použít pouze v léčbě infekcí dolních močových cest, protože v moči dosahuje hladina aminopenicilinů i inhibitorů beta-laktamáz mnohonásobně vyšší koncentrace než v séru.

Dávkování aminopenicilinů v praxi

Jednoznačným trendem poslední doby je preferovat vyšší dávkování a současně zkracovat dobu podávání antibiotik.(18) Pro tento trend se vžil anglický slogan „if you hit, hit hard“. Závěr sdělení je vyhrazen aplikaci této zásady na používání nechráněných i chráněných aminopenicilinů.

Dávkování nechráněných aminopenicilinů se postupně zvyšuje. Starší učebnice vydané v šedesátých a sedmdesátých letech obsahují doporučení podávat ampicilin p. o. v základní dávce 4krát 500 mg (dětem 25–50 mg/kg/den) a amoxicilin 3krát 500 mg. Od té doby se však zvýšila odolnost baktérií, a to i těch, které dosud považujeme za citlivé. Hodnota MIC k penicilinovým antibiotikům například u Streptococcus pneumoniae stoupla natolik, že doporučená denní dávka amoxicilinu u středně těžkých infekcí, jako jsou komunitní pneumonie nebo akutní mesotitida, nyní dosahuje 3–4,5 g/den, dětem až 90 mg/kg/den.(19) Pro parenterální léčbu je k dispozici ampicilin, který u nejtěžších stavů (enterokoková endokarditida, listeriová meningitida apod.) podáváme v množství 12–20 g/den, rozděleně do 4–6 dávek. Maximální dávky u předškolních dětí činí 400 mg/kg/den. Tyto údaje platí pro pacienty se zachovalou funkcí ledvin; při renální insuficienci je nutné dávkování redukovat.

Orálně podávané chráněné aminopeniciliny obsahující amoxicilin a kyselinu klavulanovou patří k nejčastěji předepisovaným lékům. I když pomineme tablety s obsahem 375 mg jako příliš slabé, přetrvávají pochybnosti ohledně doporučeného dávkování 3krát 650 mg a 2krát 1 g. Oba tyto režimy zůstávají na hranici účinnosti, protože pokrývají jen asi 40 % z celkové denní doby (Obr. 2AB, Tab. 3). Taková léčba zbrzdí množení mikrobů a ulehčí tak práci imunitnímu systému. Sama však nepostačuje k eradikaci baktérií – u imunokompromitovaného pacienta by nevedla k vyléčení.
Poněkud lepší variantu představuje podávání tablet s postupným uvolňováním antibiotika (Augmentin SR). Jedna tableta tohoto přípravku obsahuje 1 g amoxicilinu a 62,5 g kyseliny klavulanové. V tomto případě pokrývá období účinných hladin 50 % z celkové denní doby.(21)

Spolehlivě účinné dávkování, které pokrývá více než 70 % celkové denní doby, je však možné dosáhnout teprve při podávání kombinace v režimu 3krát 1 g nebo dokonce 4krát 1 g. I když poslední možnost již přesahuje doporučení uvedená v SPC, nejde o překročení limitu pro žádnou z obou složek. Ampicilinu je možné podat několikanásobně více než 4 g/den, u kyseliny klavulanové činí maximální povolená dávka 600 mg/den.

Paranterálně podávané chráněné aminopeniciliny představují jedinou oblast, kde je možné si skutečně vybrat mezi podáním kombinace „ampicilin + sulbaktam“ a kombinace „amoxicilin + kyselina klavulanová“. V tuzemských poměrech je většinu upřednostňována druhá varianta, protože je levnější. Ve Spojených státech je pro parenterální léčbu registrován pouze ampicilin se sulbaktamem.
Vhodné dávkování u závažnějších infekcí je takové, které zahrnuje aspoň 4 g aminopenicilinu na den. To znamená podání 4krát 1,2 g kombinace amoxicilin + kyselina klavulanová anebo 4krát 1,5 g kombinace ampicilin + sulbaktam. Užití takového schématu přichází v úvahu například v terapii infekční endokarditidy.(22)

Je-li potřeba zvýšit účinnost léčby, je možné navýšit dávku aminopenicilinu tím, že do každé infúze přidáme ještě 1–3 gramy ampicilinu. Celková denní dávka aminopenicilinu pak stoupne na 8, 12 nebo dokonce 16 gramů denně. U většiny patogenů je možné zvýšit účinnost uvedené léčby také přidáním aminoglykosidu, například gentamicinu. Ten však musí být aplikován v samostatné infúzi.

Závěry

Lékař by si měl vždy dobře rozmyslet, jestli antibiotika podá, nebo nepodá. Je-li však léčba indikována, měla by být vedena tak, aby byla spolehlivě účinná. Pro volbu správné terapie je nutné vycházet nejen z výsledků provedených klinických studií, ale také ze znalosti farmakokinetiky a farmakodynamiky antibiotik.

O autorovi: Doc. MUDr. Jiří Beneš, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Na Bulovce, Infekční klinika
e-mail: benes.infekce@seznam.cz

Ohodnoťte tento článek!