Adjuvantní chemoterapie u kolorektálního karcinomu

Kolorektální karcinom je jedno z nejčastěji se vyskytujících onkologických onemocnění v České republice. Incidence u mužů je dokonce na prvním místě ve světě. Ročně připadá na Českou republiku 8500 nových pacientů. Více než 50 % je však ve vyšším stadiu onemocnění, tedy III a IV. Nemoc se tak stává závažným společenským zdravotním problémem, kde jediným kurativním řešením je včasné chirurgické řešení.

Souhrn

Zlepšení prognózy u stadia II a III lze dosáhnout jen adekvátní adjuvantní léčbou. Tato je stále předmětem klinických studií, které probíhají již od 50. let minulého století. Výsledky klinických studií a současný algoritmus adjuvantní léčby u karcinomu tlustého střeva a konečníku jsou předmětem souhrnného přehledu.

Summary

Vyzula, R. Adjuvant chemotherapy in colorectal cancer

Colorectal cancer is one of the most frequently occurring oncologic diseases in the Czech Republic. The incidence in men is actually highest in the world. Every year 8500 patients are newly diagnosed with colorectal cancer in the Czech Republic. However more than 50 % of them is in the higher stage of disease, namely III and IV. This disease so becomes a serious social health problem and its single curative solution is early surgical treatment. Improvement of the prognosis for stage II and III can be achieved only by appropriate adjuvant therapy. This is still the subject of clinical trials, which have started in the 50-ies of last century. Results of clinical studies and the current algorithm of adjuvant therapy for colorectal cancer are the subject of this article.

Navzdory tomu, že incidence kolorektálního karcinomu v České republice stagnuje a mortalita dokonce mírně klesá, tak jsme stále ve výskytu tohoto onemocnění u mužů na prvním místě na světě a na 9. místě u žen. Kolorektální karcinom je zároveň nejčastějším onkologickým onemocněním u obou pohlaví v naší republice; u mužů je častější než u žen s věkovou preferencí v sedmém decenniu života. V rámci České republiky lze v incidenci zaznamenat jisté meziregionální rozdíly. Nejvyšší výskyt je zaznamenán v kraji Plzeňském a Jihočeském. Kolorektální karcinom se tak stává jednoznačně závažným zdravotním problémem, který by měl být v popředí pozornosti celkové zdravotní politiky státu.

V boji s tímto onemocnění se onkologická společnost soustřeďuje především na screeningový program, dále pak na preventivní programy všeho druhu s pokusem časné diagnostiky, protože jedině tak se onemocnění může stát kurativním. Základem kurativního léčebného zákroku je chirurgická operace ve stanoveném rozsahu. Vzhledem k biologické heterogenitě kolorektálních nádorů byla zaznamenána jistá rekurence onemocnění navzdory stejné klasifikaci stadia onemocnění.

Proto již od 50. let minulého století pozorujeme snahu o provádění klinických studií v zajišťovacím, adjuvantním režimu,(1-3) ve snaze prodloužit dobu bez známek onemocnění a celkové přežití u jednotlivých stadií onemocnění. Počáteční klinické studie používaly v té době známá cytostatika, jako jsou Thiotepa nebo 5-fluorouracil (5-FU), ale bohužel v suboptimální intenzitě. Ačkoli tyto časné studie vedly většinou k negativnímu výsledku z hlediska zlepšení prognózy pacientů, objevují se výsledky s 5-fluorouracilem, které prokazují 5-10% prospěch v 5letém přežití. Takové výsledky byly natolik povzbuzující, že vedly k dalšímu úsilí provádět klinické studie v adjuvanci s mono- nebo kombinovanou chemoterapií.

Kombinace zkoumané v 70. letech minulého století obsahovaly cytostatika společně s nespecifickou imunoterapií, jako byly BCG vakcína a levamisol. Z cytostatik se používal metyl-CC -NU a 5-FU, někdy ještě s vinkristinem (kombinace MOF). První klinická studie prokazující prospěšnost podání chemoterapie u kolorektálního karcinomu Dukes´ B a C byla NSABP C-01.(4) Při 5letém sledování se potvrdilo 8% zlepšení v celkovém přežití u skupiny dostávající chemoterapii. Použita byla i BCG vakcína, ale její prospěšnost se neprokázala.

První významná studie s levamisolem byla NCCTG 78-48-52,(5) která na 401 pacientech s kolorektálním karcinomem Dukes´ B,C sledovala účinnost samotného levamisolu nebo kombinace levamisol/5-FU nebo skupinu nedostávající adjuvantní léčbu. Nejlepší výsledky v celkovém přežívání byly dosaženy s kombinací 5-FU/levamisol, o něco horší u samotného levamisolu a nejhorší byly výsledky u pacientů nedostávajících adjuvantní Tyto výsledky byly ale prokázány u pacientů s nádorem klasifikovaným jako Dukes´ C. Takové nesporně slibné výsledky vedly k zahájení další studie vedené společně NCCTG, ECOG a SWOG.(6) Přes 1200 pacientů s Dukes´ B2 a C bylo po resekci karcinomu randomizováno do stejných skupin jako v předešlé studii po dobu 1 roku. Kombinace 5-FU/levamisol zredukovala výskyt relapsu onemocnění u Dukes´ C o 41 % po 3 letech sledování a úmrtí o 33 %. Pacienti dostávající samotný levamisol a pacienti ve stadiu Dukes´ B2 neměli žádný prospěch z uvedené léčby.

Adjuvantní podání chemoterapie se tedy prokázalo jako efektivní, ale výsledky byly nedostačující. Více nadějí se vkládalo do kombinace 5-FU/leukovorin (5-FU/LV), která měla úspěchy u pokročilého onemocnění. Z několika studií lze citovat klinickou studii NSABP C-03, která randomizovala pacienty do skupiny dostávající kombinaci MOF nebo 5-FU/leukovorin.(7) Skupina pacientů dostávající 5-FU/LV měla lepší DFS (disease free survival), 73 %, než druhá skupina – 64 % – po třech letech sledování a z hlediska celkového přežití po 3 letech 84 % vs. 77 %. Následovaly studie s vysokodávkovaným leukovorinem, které potvrdily předcházející výsledky. Všechny studie prokázaly pozitivní výsledky jen u stadia Dukes´ C.

Výsledky studií s 5-FU/levamisol a 5-FU/LV byly natolik povzbuzující, že se logicky čekalo na přímé srovnání těchto dvou kombinací. Nejrozsáhlejší studie INT 0089(8) byla zahájena v roce 1989 a randomizovala 3759 pacientů se stadiem II a III, kdy pacienti dostali buď nízkou dávku leukovorinu, nebo vysokou s 5-FU nebo 5-FU s levamisolem i leukovorinem na 6-7 měsíců nebo 5-FU s levamisolem na 12 měsíců. Obecně se dá říci, že pacienti s leukovorinem dosáhli lepších výsledků než pacienti s levamisolem a přidání leukovorinu k levamisolu nevedlo k signifikatnímu zlepšení, ale naopak k častějším projevům toxicity. Nízkodávkovaný režim leukovorinu se stal základem pro jednoduchý a aplikačně nenáročný režim FU/FA Mayo (5-FU/LV 5 dní), který byl po dlouhou dobu standardem adjuvantní léčby. Mechanismy účinku 5-FU, resp. fluorovaných pyrimidinů, a dvě cesty jejich anabolismu (DNA aktivace a RNA aktivace) jsou velmi dobře popsané.

Ve snaze o další zlepšení klinických výsledků byly vyvinuty režimy kombinující bolusové podání a kontinuální infúzi, aby byl využit kompletní mechanismus účinku 5-FU. Tak se objevil režim tzv. FU/FA de Gramont označovaný podle svého autora (5-FU bolus + kontinuální infúze 48 h a LV po dva dny á 2 týdny). Na základě příznivých výsledků u pokročilých onemocnění, kde režim FU/FA de Gramont prokázal vyšší účinnost ve srovnání s bolusovou aplikací, byla vedena srovnávací studie režimů FU/FA Mayo vs. FU/FA de Gramont.(9) Klinické rozdíly nebyly prokázány, ale u režimu FU/FA de Gramont je patrná signifikantně nižší toxicita (p < 0,001). Režim FU/FA de Gramont se proto vedle režimu FU/FA Mayo stal dalším standardem aplikace 5-FU v adjuvantní terapii.

Teprve počátkem 90. let byly poprvé ověřovány kombinace režimů 5-FU/LV s dalšími látkami. Experimentální a teoretické nálezy podporovaly kombinaci s interferonem. V rozsáhlé studii NSABP C-05(10) se ale nepodařilo prokázat přínos interferonu-±2a k bolusovému režimu 5-FU/LV (s vysokodávkovaným leukovorinem) v parametrech délky přežívání bez relapsu a v celkovém přežívání. Kombinace s interferonem byly tedy opouštěny a nikdy se nestaly standardním schématem.
Určitá technická náročnost kontinuální aplikace 5-FU podporovala snahu o náhradu perorálními přípravky, které by měly podobné farmakokinetické a farmakodynamické vlastnosti. Dvě perorální formy – tegafur a kapecitabin – jsou prekurzory 5-FU dostatečnou biologickou dostupnost.

Účinnost tegafuru samotného v adjuvantní indikaci nikdy ověřena nebyla. Tegafur v kombinaci s uracilem (UFT) byl porovnáván s režimem FU/FA Mayo bez průkazu rozdílu v účinku.(11) Rovněž kapecitabin byl srovnáván s režimem FU/FA Mayo, a to ve studii X-ACT.(12) Bylo statisticky prokázáno signifikantní prodloužení přežití bez relapsu, v konečném hodnocení i celkového přežívání a jednoznačně nižší toxicita u kapecitabinu.

Během 90. let byla v léčbě pokročilých nádorů kolorekta ověřována účinnost dalších látek a vedle fluorovaných pyrimidinů se ve standardní chemoterapii uplatnil i irinotekan a oxaliplatina. Přínosem pro standardní adjuvantní chemoterapii se stala klinická studie MOSAIC,(13) srovnávající infúzní režim FU/FA de Gramont s režimem FOLFOX-4 v šestiměsíční aplikaci u nádorů stadia II a III. Výsledky prokázaly signifikantní výhodu režimu FOLFOX v parametrech doby přežívání bez relapsu (66,4 vs. 58,9 %) i celkového přežívání (73 vs. 69 %) u nádorů III. stadia. U režimu FOLFOX byla pozorována výraznější toxicita, a to periferní neuropatie s prodlouženou dobou trvání (3. st. 12 % vs. 0 %).

Jeden rok po skončení chemoterapie přetrvává neuropatie 3. nebo 4. stupně ještě u 5 % léčených nemocných. U nádorů II. stadia se nezdařilo prokázat přínos režimu FOLFOX v žádném z parametrů. Při stratifikaci podle rizikových faktorů, které se běžně uplatňují jako kritéria aplikace adjuvantní chemoterapie u II. stadia, je určitý přínos patrný, a to v parametru doby přežívaní bez relapsu i v celkovém přežívání, přesto statistické významnosti nebylo dosaženo. Podobné výsledky potvrzuje i studie NSABP C-07,(14) srovnávající režim Roswell Park (bolusový režim 5-FU/LV 1krát týdně) samotný vs. kombinace s oxaliplatinou (režim FLOX). U III. stadia je opět patrný signifikantní přínos. Riziko toxicity, zejména těžkých průjmů, bylo vysoké v obou režimech.

V klinických studiích používajících irinotekan se nezdařilo prokázat přínos jeho přidání k bolusovým nebo infúzním režimům 5-FU/LV (studie CALGB, ACCORD II, PETACC 3).(15-17) Navíc se při bolusovém režimu objevuje toxicita vyššího stupně. V první dekádě 21. století nastupuje období biologické léčby. Systémová léčba pokročilého kolorektálního karcinomu vede k podstatnému zlepšení doby do progrese onemocnění a i celkového přežívání. Cílená léčba je namířena proti specifickým růstovým receptorům nebo ovlivňující angiogenezi. Bevacizumab je první studovanou protilátkou v adjuvantním podání u kolorektálního karcinomu, protože výsledky registrační Hurwitzovy studie(18) významně zlepšily odpověď na léčbu, dobu do progrese onemocnění a celkové přežívání. Tak vznikla klinická studie NSABP C-08,(19) která si jako primární cíl vzala dobu přežívání bez relapsu (DFS) a sekundárním cílem byla bezpečnost a celkové přežívání (OS), spojené s přidáním bevacizumabu k modifikovanému režimu FOLFOX6.

Celkem bylo do studie získáno 2710 pacientů, II. a III. stadia onemocnění. Medián podání bevacizumabu byl 11,5 měsíce a byl ovlivněn především výskytem vedlejších příznaků ze současně probíhající chemoterapie. Po skončení chemoterapie, po 6 měsících, bylo samotné ukončení bevacizumabu v monoterapii ojedinělé. Samotný výskyt vedlejších příznaků u obou skupin se nelišil mezi oběma skupinami, ale vedlejší příznaky byly signifikantně odlišné při aplikaci bevacizumabu. Byly to hypertenze, bolest, proteinurie, senzitivní neuropatie a komplikace s operační ránou u méně než 2 % pacientů, s maximem výskytu u pacientů starších 60 let. Celkově studie hodnotí přidání bevacizumabu za bezpečné. Výsledky týkající se klinické úspěšnosti byly prezentovány na ASCO 2009, kdy podání bevacizumabu po dobu 1 roku neprokázalo zlepšení DFS oproti kontrolní skupiléčbu. ně, ale všeobecně se přijímá názor, že na základě mechanismu účinku bevacizumabu a biologické charakteristiky kolorektálního karcinomu je doba podání 1 rok nedostatečná.

V současné době probíhají další klinické studie, zkoumající význam bevacizumabu u časných stadií kolorektálního karcinomu. Mezi nejdůležitější patří studie AVANT (FOLFOX4 vs. FOLFOX4 + bevacizumab vs. XELOX + bevacizumab) a studie QUASAR (Xeloda vs. Xeloda + bevacizumab). Studie AVANT je randomizovaná klinická studie III. fáze sledující účinnost a bezpečnost u výše popsaných kombinací ve třech ramenech s kolorektálním karcinomem III. stadia a rizikových pacientů II. stadia onemocnění. Dosavadní publikované výsledky na ASCO 2009(20) se týkají bezpečnostního profilu, který potvrzuje výsledky bezpečnostního profilu u studie NSABP C-08. Biologická léčba zhoubných nádorových onemocnění je nesporně přínosem v portfoliu cytostatické cílené léčby, ale její přesnou úlohu v adjuvantním režimu je třeba ještě důkladně hledat. Problémy jsou především s biologickou charakteristikou maligních buněk, odrážející se v proliferační aktivitě, která je u různých nádorů a různých nádorových podtypů různá.

Ačkoli má karcinom rekta jinou biologickou povahu, je přínos adjuvantní chemoradioterapie u klinického stadia II a III, ve smyslu snížení rizika lokálních recidiv, vzdálené diseminace a prodloužení pětiletého přežití, podložen randomizovanými klinickými studiemi. GITSG a Mayo/NCCTG randomizované studie prokazují při použití samotné adjuvantní radioterapie u karcinomu rekta pT3 nebo pN1-2 snížení rizika lokální recidivy o 50 %, přidání 5-FU toto riziko snižuje o dalších 10-12 % a zvyšuje pětileté přežití z 50 % na 60-65 %.(21, 22) Mayo/NCCTG studie(23) porovnávala účinnost a toxicitu bolusového versus kontinuálního podání 5-FU v adjuvantní indikaci. U pacientů s kontinuálně podávaným 5-FU bylo zaznamenáno signifikantně méně relapsů (37 % vs. 47 %), nižší incidence vzdálených metastáz (31 % vs. 40 %) a zlepšení čtyřletého přežití (70 % vs. 60 %). Tyto výsledky potvrzují, že 5-FU je efektivnějším radiosenzibilizátorem v kontinuálním než bolusovém podání.

Projevy akutní toxicity byly v podobě průjmů častější u kontinuálního podání, ale v podobě leukopenie u bolusového podání. Na základě proběhlých studií je u karcinomu rekta, v adjuvantní léčbě klinického stadia II a III, doporučen 5-FU, bolus nebo kontinuální infúze, v kombinaci s radioterapií. Vzhledem k poměrně značné toxicitě konkomitantní léčby však adjuvantní režim 35-50 % pacientů nedokončí, proto se začalo uvažovat o konkomitantní neoadjuvantní chemoradioterapii. Interakce chemo- a radioterapie na různých úrovních heterogenní nádorové populace vytváří totiž předpoklady k prevenci vzniku rezistentních nádorových buněčných klonů, působí i na vzdálené mikrometastázy a makroskopickou regresí nádoru umožňuje častější uplatnění sfinkter šetřící operace. Nejčastěji používaným radiosenzibilizérem je v současnosti 5-FU v bolusovém nebo kontinuálním podání, případně s biomodulátorem leukovorinem.

V NSABP R 0-3 studii bylo dosaženo po neoadjuvantní chemoradioterapii s 5-FU 23 % sfinkter šetřících operací,(24) 44 % záchovných operací uvádí studie Lyon R90-01(25) a některé další prokazují až 75 % sfinkter šetřících operací.(26-29) Klinické studie s bolusovým(27, 30) nebo kontinuálním podání 5-FU(31, 32) sice prokazují 9-29 % pCR a výskyt toxicity 3. stupně ve 21-25 %, ale nedokázaly zodpovědět výhodu jednoho režimu oproti druhému. Klinická studie sledující prognózu pacientů s neoadjuvantní chemoradioterapií s +/- 5-FU/leukovorin(33) prokazuje, že pacienti s cT3-4 mají menší riziko lokální recidivy (4 % vs. 15 %) a signifikantní zvýšení 5letého přežití (100 % vs. 45 %), a to u pacientů, kteří dosáhli kompletní nebo téměř kompletní pCR (pT0-2, pN0) ve srovnání s pacienty pT3-4 a pN1-2.

Pozitivní výsledky z výše uvedených studií vedly k tomu, že neoadjuvantní chemoradioterapie je standardním terapeutickým přístupem u karcinomu rekta, nicméně volba optimálního cytostatika je stále předmětem zájmu. Kocáková a spol.(34, 35) ve svém souboru prokazuje účinnost kapecitabinu v režimu s radioterapií místo 5-FU. U všech pacientů došlo k regresi primárního nádoru, u 73 % pacientů byla provedena sfinkter šetřící operace, pCR byla zaznamenána u 21 % pacientů a režim měl příznivý bezpečnostní profil.

V dnešní době jsou středem zájmu prediktivní a prognostické parametry, které by nahradily současné rozhodování o adjuvantní chemoterapii. Stávající klasifikace na stadia onemocnění ne zcela dobře specifikuje pacienty, kteří mají a kteří nemají adjuvantní terapii dostat, protože i nižší stadia onemocnění mají různé riziko relapsu onemocnění. Ve světě proběhla a stále probíhá celá řada klinických studií, které se mimo své vlastní primární a sekundární cíle snaží vystihnout a pojmenovat rizikové parametry svědčící pro zvýšené riziko relapsu onemocnění. Navzdory velké snaze, i přes genomické a microRNA analýzy, naše znalosti neúplné s tím, že každá studie doporučuje odlišné parametry. Vzhledem k nejednotnosti výsledků však stále platí dosavadní, uznávané prognostické parametry, které jsou společně s algoritmem adjuvantní léčby karcinomu tlustého střeva uvedeny na Obr.

Obr. – Adjuvantní systémová léčba karcinomu tlustého střeva
(mimo rektum)

Kolorektální karcinom je jedním z nejčastějších zhoubných nádorových onemocnění ve světě. Zhruba se dá říci, že čím vyspělejší společnost, tím častější. Proto je velmi častým předmětem klinických studií, které se stále snaží zjistit optimální přístup jak k adjuvantní, tak k paliativní léčbě. Diagnosticko-léčebný algoritmus se mění podle výsledků těchto studií. Česká onkologická společnost vydává 2krát ročně „Zásady cytostatické léčby maligních zhoubných onemocnění“, kde se snaží nové poznatky urychleně zavádět do každodenní praxe. Poslední vydání uvádí jednoduché schéma, jak se orientovat v adjuvantní léčbě u stadia II a III karcinomu tlustého střeva a pro samotné rektum, kde u stadia II a III připadá v úvahu kromě adjuvantního podání i neoadjuvantní chemoradioterapie. Problémem rakoviny kolorektálního karcinomu je, stejně jako u většiny dalších typů, včasné řešení s adekvátní účinnou adjuvantní léčbou. Stále ještě neznáme optimální řešení, proto další zlepšení prognostických výsledků lze očekávat po dokončení dalších klinických studií, kde bude zřejmě hrát roli i biologická a cílená léčba a stratifikace pacientů dle prediktivních a prognostických parametrů.


O autorovi: Prof. MUDr. Rostislav Vyzula, CSc.
Masarykův onkologický ústav, Brno

e-mail: vyzula@mou.cz

Ohodnoťte tento článek!