Anémie II.

Jsou charakterizovány makrocytózou, jež je důsledkem megaloblastové přemě- ny krvetvorby (viz Obr.). Její příčinou je nedostatek vitamínu B12 nebo kyseliny listové či obojího…

Prof. MUDr. Miroslav Penka, CSc.

FN Brno-Bohunice, oddělení klinické hematologie

Obr. – Megaloblastová přestavba

Klíčová slova

megaloblastové anémie • hemolytické anémie • membránové defekty • enzymopatie • hemoglobinopatie

Megaloblastové anémie

– anémie z poruchy

– tvorby DNA

Jsou charakterizovány makrocytózou, jež je důsledkem megaloblastové přeměny krvetvorby (viz Obr.). Její příčinou je nedostatek vitamínu B12 nebo kyseliny listové či obojího(1). V některých případech dochází však k poruše syntézy DNA i z jiných důvodů (antimetabolity, antibiotika).

Příčiny makrocytárních syndromů:

nedostatek folátů,

nedostatek vitamínu B12,

hypotyreoidismus,

myelodysplazie,

medikace poškozující tvorbu DNA,

hemolýza,

jaterní choroby,

alkoholismus.

Z důvodu fragmentace DNA dochází v buňkách k zaostávání vyzrávání jádra za cytoplazmou a důsledkem je tvorba nízkého počtu velkých erytrocytů, jež nacházíme v periferní krvi. Charakteristickým rysem může být oválný tvar některých erytrocytů a hypersegmentace jader neutrofilů.

Nejvýznamnější z makrocytárních anémií je:

Perniciózní anémie

– Addisonova-Biermerova

Je onemocněním, které vzniká v důsledku poruchy vstřebávání vitamínu B12 v ileu. Příčinou bývá tvorba autoprotilátek. Tyto protilátky brání vytvoření komplexu vitamínu B12 s tzv. vnitřním faktorem, který je tvořen v parietálních buňkách žaludeční sliznice a který chrání vitamín B12 před degradací. Jindy brání protilátky vstřebávání již vytvořeného komplexu vnitřního faktoru s vitamínem B12. Velmi často se vyskytují i další autoprotilátky (např. proti buňkám štítné žlázy, tyreoglobulinu apod.).

Klinický obraz je dán anémií, gastrointestinální a neurologickou symptomatologií – tzv. neuroanemickým syndromem. Onemocnění postihuje starší osoby a má často nenápadný a plíživý průběh. Nezřídka nás zaskočí hluboká anémie a oligosymptomatický klinický nález. Z trávicích obtíží bývá pozorováno nechutenství, průjmy a hubnutí. Lze se setkat i s dysfagií a pálením jazyka při glositidě. Neurologické příznaky bývají důsledkem postižení zadních nebo bočních provazců míšních. Bývají přítomny parestézie nebo ataxie, areflexie apod.

Diagnosticky významná je kromě klinického nálezu především makrocytární anémie s nálezem erytrocytů větších 110 fl s poikilocytózou, nálezem Howellyho-Jollyho tělísek, bazofilního tečkování a nízkou hodnotou retikulocytů. V periférii nacházíme také normoblasty. V kostní dřeni je přítomna megaloblastová přestavba, která nepostihuje jenom řadu červenou, ale i bílou a megakaryocytární. Z toho může rezultovat rovněž leukoa trombocytopenie.

Bývá zvýšená hodnota zásobního železa, zatímco hladina vitamínu B12 bývá snížená.

Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit jiné makrocytární syndromy – viz výše. Významná je souvislost s hypotyreózou, k jejímuž odhalení dojde mnohdy právě díky anémii.

Terapie onemocnění spočívá v parenterální (intramuskulární) aplikaci vitamínu B12. Léčbu lze započít 300 mg, pouze v případě výskytu neurologických příznaků je vhodné podávat dávku vyšší – 1000 mg jedenkrát denně po dobu prvního týdne, následně po tzv. retikulocytární krizi (náhlé vyplavení retikulocytů k hodnotám 0,1–0,3 %), k níž dochází po 4–10 dnech léčby vitamínem B12, lze přejít na udržovací léčbu s prodloužením intervalu podávání 300 mg 1krát za měsíc až 6 týdnů. Později lze interval podle kontrolního nálezu ještě prodloužit(2).

Prognóza je vcelku příznivá až na fakt, že atrofickou gastritidu, která perniciózní anémii provází, je nutno hodnotit jako prekancerózu, nemocné jí postižené dispenzarizovat a cyklicky (1krát za rok) endoskopicky vyšetřovat.

Další makrocytární syndromy – provázejí především onemocnění trávicího ústrojí, žaludku, ilea, malabsorpční syndromy, stavy po resekcích žaludku a tenkého střeva, parazity, ale jsou také součástí vegetariánství (vitamín B12 je obsažen v živočišných tkáních), ale rovněž např. i alkoholismu a jaterních chorob.

Makrocytární anémie z nedostatku kyseliny listové (je obsažena především v listové zelenině, ale také např. i v játrech a jiných vnitřnostech) je důsledkem zejména jejího relativního nedostatku (růst, gravidita, zvýšená erytropoéza provázející např. hemolýzu, záněty, malignity), ale také důsledkem působení antimetabolitů (metotrexát), barbiturátů, protikřečových léků, alkoholu. Velmi často se setkáváme s tímto typem anémie u jaterních chorob, malabsorpčních syndromů, exfoliativních dermatitid, hemodialýzy. Léčba spočívá v řešení základního onemocnění a v substituci kyseliny listové (5–20 mg denně perorálně).


===== Talasémie – anémie =====

===== z poruchy tvorby globinu =====
Jedná se o anémie dědičné – s autosomálně recesívním typem dědičnosti a celosvětově vysokým výskytem. Jejich příčinou je porucha tvorby globinových řetězců, jež s sebou přináší význačné hemolytické rysy, které kolísají v závislosti na tíži a typu poruchy.

Podle typu řetězce, jehož tvorba je postižena, rozlišujeme talasémie alfa a beta a podle tíže choroby pak formu maior (homozygotní) a minor (heterozygotní forma). V některých řídkých případech pozorujeme i talasémie, které jsou dány jinou odchylkou tvorby globinových řetězců než alfa a beta.

Alfa talasémie

U tohoto typu talasémie je defektní tvorba alfa řetězců v závislosti na závažnosti genetického defektu.

Klinický obraz. V případě rozvoje klinické symptomatologie se setkáváme s vcelku těžkou anémií, žloutenkou a splenomegalií, které se stupňují v případě zátěžových situací (infekce). Nezřídka bývá přítomna hepatosplenomegalie s ascitem. Nejtěžší formy nejsou slučitelné se životem, a to tehdy, netvoří-li se alfa-globinové řetězce vůbec a je-li přítomen hemoglobin Barts(3).

Diagnostika. Laboratorně zjišťujeme terčovité erytrocyty (target cells), hypochromii, zvýšené vyplavování retikulocytů a normoblastů. Důležité je provedení elektroforetického vyšetření Hb a genetické vyšetření.


===== Beta talasémie =====
Její příčinou je porucha tvorby řetězce beta, provázena je mimodřeňovou krvetvorbou a náchylností k infekcím.

Klinický obraz je dán u těžké (homozygotní formy) závažnou anémií, kartáčovitou lebkou (rozšíření diploe) a jinými deformacemi kostí, hepatosplenomegalií, bakteriálními infekcemi. U formy minor, která se vyskytuje i v naší zemi, pozorujeme spíše mírnější anémii a splenomegalii.

Diagnostický nález: anémie dosahuje u homozygotů extrémních hodnot, je přítomna anizopoikilocytóza, nalézáme terčovité krvinky, je zvýšená retikulocytóza, jsou vyplavovány normoblasty. Pro formu minor jsou příznačné hypochromní mikrocyty budící podezření na sideropenickou anémii, přičemž významným nálezem je zvýšení hodnoty RDW, které je důsledkem rozšíření spektra velikostních typů červených krvinek. Pro diagnózu je nutné vyšetření hemoglobinu (HbA2 a HbF) a genetické šetření(4).

Diferenciální diagnostika: jak již bylo naznačeno, je třeba odlišit sideropenické anémie a anémie chronických chorob (viz předchozí článek).

Léčba: v přítomnosti anémie je možná v podstatě pouze léčba transfúzemi erytrocytů, která organismus při opakovaném podávání zatěžuje železem a ohrožuje vznikem hemosiderózy. Tato závažná komplikace proto musí být povětšinou řešena souběžnou léčbou desferrioxaminem – chelatační látkou umožňující vylučování železa. Tato léčba je vcelku náročná.

U závažných forem nemoci s těžkou symptomatologií zvažujeme splenektomii a v současné době transplantaci kmenových buněk krvetvorby. U mírných forem mnohdy léčba nutná není, proto pozor u nemocných s hypochromní mikrocytózou na tendenci podávání železa.

Prognóza: u závažných forem je prognóza špatná – zvláště s ohledem na potransfúzní hemosiderózu, naopak lehké formy je třeba spíše pouze správně diagnostikovat.

Hemolytické anémie

Hemolytické anémie vznikají v důsledku rozpadu erytrocytů. Rozpad krvinky zkracuje její život (normálně činí 120 dní) a není-li tento předčasný zánik buněk zvýšenou či adekvátní tvorbou krvinek kompenzován, dochází k anemizaci.


===== Příčiny hemolýzy =====
A) podle abnormality

z vnitřních příčin červených krvinek


membránové abnormality (hereditární sférocytóza a eliptocytóza, akantocytóza, paroxyzmální noční hemoglobinurie – PNH)


enzymatické poruchy (deficience G-6- -PDH, deficit pyruvátkinázy apod.)


abnormální hemoglobin (srpkovitá anémie, HbC, HbE, Hb Olomouc a Hb Hradec Králové atd.)

z vnějších příčin mimo vlastní erytrocyt

imunologické poruchy (tepelné a chladové protilátky a léky navozené protilátky)


mechanické příčiny (mikroangiopatická hemolytická anémie – MAHA, pochodová hemoglobinurie, hemolýza provázející chlopenní náhrady)

infekce (malárie, infekce Clostridium perfringens)

chemické a lékové vlivy


hypersplenismus

 

B) podle místa destrukce

intravaskulární hemolýza


mechanicky způsobená

– pochodová hemoglobinurie

– hemolytická anémie z kardiálních příčin

– vaskulitidy

osmoticky navozená hemolýza (např. destilovaná voda)


chemické a termální poškození

– alfa-toxin Clostridium perfringens

– popáleniny

– hadí jedy

– účinek léků u nemocných s G-6-PDH deficitem

ovlivnění aktivity systému komplementu

– účinek chladových aglutininů

– PNH

– účinek izoprotilátek

extravaskulární hemolýza

vnější vlivy

– infekce

– účinek léků

– imunitní vlivy

– trombotická trombocytopenická purpura a hemolyticko-uremický syndrom

membránové defekty

– hereditární sférocytóza

– hereditární eliptocytóza

– akantocytóza

– PNH

metabolické defekty

– defekt G-6-PDH (porucha fosfoglukonátové cesty)

– defekt pyruvátkinázy (poruchy Embdenova-Mayerhofova cyklu)

abnormální hemoglobiny

– hemoglobinopatie

– nestabilní hemoglobiny

K membránovým defektům řadíme choroby zapříčiněné molekulárními defekty proteinů interakce na úrovni erytrocytární membrány, resp. jejího skeletu. Důsledkem je změna vlastností membrány. Těchto poruch je řada a ne vždy se projevují anémií.


===== Hereditární sférocytóza =====
Pro hereditární sférocytózu je charakteristický nález sférocytů – bochníkovitých erytrocytů, jejichž vznik je dán především zvýšeným obsahem vody v závislosti na změně koncentrace osmoticky aktivních iontů. Nejčastější příčinou vzniku této choroby je vrozený defekt bílkoviny alfači beta-spektrinu, ankyrinu, případně i proteinu 4.2. nebo proužku 3. Buňka následkem zmíněných změn ztrácí svou fluiditu a pružnost. Za nepříznivých situací (např. průchod kapilárami sleziny) je takto předurčena ke snadnému rozpadu a fagocytóze.

Onemocnění se vyskytuje v Evropě v incidenci 1/5000 a typ dědičnosti je autosomálně dominantní, přičemž incidence nemoci v příbuzenstvu činí cca 50 %.

Klinickým projevem je anémie a splenomegalie. V souvislosti s degradací hemoglobinu se objevuje hyperbilirubinémie s ikterem a často i cholelitiázou a v souvislosti se samotnou hemolýzou a fragmentací erytrocytů i trombotické projevy(5).

Dramatickými epizodami nemoci mohou být buď hemolytické, nebo aplastické krize, které se projevují jako selhání restituce krvetvorby po předchozí hemolytické atace.

Diagnostickým přínosem jsou vedle zjevných příznaků nemoci a jejího objektivního nálezu především laboratorní nález sférocytů, zvýšená autohemolýza a event. snížená osmotická rezistence erytrocytů. Bývá významně zvýšená hodnota retikulocytů a přítomny známky extravaskulární hemolýzy (zvýšení nekonjugovaného bilirubinu spolu se zvýšením urobilinogenu v moči, zvýšením hladiny plazmatického železa a laktátdehydrogenázy).

Diferenciálně diagnosticky je třeba odlišit jiné hemolytické anémie, u novorozenců především hemolytickou chorobu novorozenců a dále zejména AIHA.

Terapie je závislá na závažnosti anémie. Základním prostředkem léčby jsou transfúze erytrocytů a splenektomie, která ovlivní většinou příznivě všechny příznaky. V souvislosti se splenektomií je nutno upozornit na nutnost pečlivé prevence septických komplikací a nutnost vakcinace (pneumokoková, meningokoková a hemofilová vakcína) a antibiotické vykrytí. U nemocných do 5 let se snažíme splenektomii vyhnout.

Hereditární eliptocytóza

Autosomálně dominantní onemocnění s výskytem eliptocytů jako následku hereditární poruchy spektrinu a proteinu 4.1. Vyskytuje se především v oblasti výskytu malárie a zvláštností je také genetické sepětí s antigeny Rh systému.

Klinický obraz se odvíjí od typu poruchy, jichž je několik. Klinicky nejzávažnější je hereditární pyropoikilocytóza s těžkou anémií a výraznou splenomegalií, homozygotní hereditární eliptocytóza s podobným obrazem a sférocytární anémie, která má sice lehčí charakter, ale působí diagnostické rozpaky ve vztahu k hereditární sférocytóze.

K diagnóze napomůže nález eliptocytů (limit pro diagnózu činí nejméně 15– –25 %), zvýšená retikulocytóza a většinou i snížená osmotická rezistence a zvýšená autohemolýza. Hemolýza je extravaskulární.

Diferenciálně diagnosticky odlišujeme především hereditární sférocytózu podle morfologického nálezu(6).

Léčebnou metodou volby je u stavů provázených těžkou anémií splenektomie.

Mezi další membránové hemolytické choroby řadíme hereditární stomatocytózu, ovalocytózu a akantocytózu. Většinou se jedná spíše o morfologickou atypii než chorobu ve vlastním slova smyslu. U hereditární stomatocytózy kolísá tíže nálezu v příbuzenstvu, u hereditární ovalocytózy je pozorována rezistence vůči malárii. U hereditární akantocytózy je podkladem abetalipoproteinémie a nedostatek triglyceridů plazmy.

Zajímavou chorobou je také vrozený nedostatek lecitin-cholesterol-acyltransferázy (LCAT defekt) vedoucí ke zvýšenému obsahu cholesterolu v buněčné membráně erytrocytů, který má za následek její zvýšenou fragilitu a sklon k hemolýze (7).


===== Paroxyzmální noční hemoglobinurie (PNH) =====
Paroxyzmální noční hemoglobinurie je nepříliš časté (1 : 100 000–500 000) klonální onemocnění, které má charakter získané korpuskulární poruchy. Vzniká na podkladě mutace genu PIG-A na chromosomu X. Jejím následkem je absence bílkovin buněčné membrány, jež jsou normálně schopny regulovat účinek komplementu. Podle poruchy této schopnosti, resp. míry senzitivity vůči lytickému účinku komplementu, se rozlišují tři typy PNH(8).

Klinický obraz. U PNH se jedná převážně o intravaskulární hemolýzu, která je provázena hemoglobinurií. K ní dochází po spánku, kdy dochází k poklesu pH krve a k příznivějším podmínkám pro aktivaci komplementu. Protože účinek komplementu nepostihuje pouze erytrocyty – resp. membránový defekt se netýká pouze erytrocytů, ale i leukocytů a trombocytů – patří ke klinickému obrazu také opakované infekty a trombotické projevy (zvýšená aktivita destiček spolu s hemolýzou). Někdy právě tyto příhody vedou k provokacím hemolýzy.

Hemolýza bývá provázena bolestmi břicha, bolestmi v kostech, časté jsou atypické trombotické příhody a – jak již bylo také řečeno – sklon k infekcím.

Diagnostika je opřena o průkaz defektu bílkovin pomocí monoklonálních protilátek (CD59 – membránový inhibitor reaktivní lýzy, CD55 – rozpad urychlující faktor), případně C8BP. Bývá zvýšená hodnota retikulocytů a snížená alkalická fosfatáza leukocytů. Při hemolýze zjišťujeme zvýšení volného hemoglobinu a snížení haptoglobinu, v moči zvýšené množství hemoglobinu a hemosiderinu. Bývá zvýšená laktátdehydrogenáza, nekonjugovaný bilirubin a proti očekávání snížené plazmatické železo (důsledek chronické ztráty).

V kostní dřeni bývá přítomna spíše hypercelularita, i když můžeme identifikovat i aplastické fáze nemoci.

Pozitivní jsou specifické testy – Hamův (průkaz hemolýzy s okyseleným sérem), event. v modifikaci Dacieho, a Hartmannův test s klasickou aktivací komplementu při snížení iontové síly. Další dotažení diagnostiky představuje genetické vyšetření.

Diferenciálně diagnosticky odlišujeme myelodysplastické a myeloproliferativní syndromy či leukémie, u nichž můžeme PNH krvinky také prokazovat.

Terapie: v závažných případech transplantace kostní dřeně, jinak substituční terapie erytrocyty zbavených leukocytů, další možností jsou androgeny, imunosupresíva – kortikoidy, cyklosporin A (především v souvislosti s hemolytickou aktivitou), růstové faktory (erytropoetin). Souběžným opatřením je antitrombotická prevence, především nízkomolekulárními hepariny.

Enzymopatie – nesférocytární hemolytické anémie

Patří sem většinou autosomálně recesívní defekty některého z enzymů aerobního či anaerobního glykolytického či glutathionového cyklu. Nebývá přítomna změna tvaru erytrocytů ani snížena jejich osmotická rezistence.


===== Defekt glukózo-6-fosfát dehydrogenázy (G-6-PDH) =====
Je nejčastější z enzymopatií a má dědičnost vázanou na X pohlavní chromosom s cca 60 známými mutacemi a 442 variantami nemoci. Na světě postihuje asi 200 miliónů lidí a je nejčastější v Africe, u černošské populace vůbec a v oblasti Středozemního moře (mediteranní typ choroby).

G-6-PDH má rozhodující vliv na redukci glutathionu a protože redukovaný glutathion chrání hemoglobin, enzymy a membránu buňky proti oxidativním procesům, má rozhodující vliv na udržování integrity buňky.

Klinický obraz anémie se rozvíjí buď v důsledku velmi závažných defektů (pod 1 % aktivity enzymu – WHO rozeznává 4 stupně defektu), nebo za okolností navozených léky či potravinami, jež vedou k většímu uvolňování peroxidů nebo volných radikálů (zde hraje význam subtyp defektního enzymu). Symptomatologie se objevuje zpravidla za 1–3 dny po požití vyvolávajícího léku (antimalarika) či potraviny (např. žlutý bob u tzv. favismu) a může být velmi dramatická – se slabostí, třesavkou, horečkou, bolestmi v nadbřišku, žloutenkou. Může docházet i k anurii a ledvinnému selhání, výjimkou nejsou ani infekce.

Diagnózu lze provést na základě anamnestického šetření a především na základě stanovení G-6-PDH (orientačně fluorescenčním testem). V erytrocytech nacházíme Heinzova tělíska (buď přímo v období hemolytické krize, nebo po provokaci acetylfenylhydralazinem). Je pozitivní autohemolýza.

Diferenciální diagnostika vylučuje především zbylé hemolytické anémie.

Léčba je symptomatická a důraz je kladen na eliminaci vyvolávajícího činitele.

Defekt pyruvátkinázy (PK)

Je problémem glykolytického cyklu vedoucím ke snížení energetické bilance erytrocytů a možnosti energeticky náročného udržování integrity buňky. Onemocnění má autosomálně recesívní dědičnost.

Klinický obraz není odlišný od jiných hemolytických anémií, diagnostickým přínosem je pozitivní autohemolýza. Terapeutický efekt může přinést splenektomie.

Z ostatních enzymopatií se lze setkat s defektem hexokinázy, glukozofosfát izomerázy, fosfofruktokinázy, aldolázy, triozofosfátizomerázy, fosfoglycerátkinázy, pyrimidin 5 nukleotidázy, adenozin deaminázy a adenylátkinázy. Každá z těchto chorob se vyskytuje v cca 1 %.


===== Hemoglobinopatie =====

Srpkovitá anémie – sickle cell anemia – hereditární drepanocytóza

Je onemocněním projevujícím se výskytem hemoglobinu S. Je charakteristické především pro obyvatele východní tropické Afriky, Středomoří a Indie.

Podstatou onemocnění je dědičná odchylka vedoucí k záměně valinu za glutamát (v důsledku záměny thyminu za adenin) v 6. pozici N-terminálního konce beta řetězce hemoglobinu. Následkem této záměny dochází k agregaci hemoglobinu ve velká vlákna (polymery) za hypoxie se vznikem typického srpkovatění erytrocytů. Poškození membrány má za následek dehydrataci buněk s jejich chronickou hemolýzou a okluzí mikrocirkulace.

Klinickým projevem nemoci jsou epizody bolestí postihující různé lokality (břicho, hrudník, kosti), jež vycházejí z ischemizací při okluzi cév. V souvislosti s postižením cirkulace kostí bývají relativně často pozorovány avaskulární nekrózy.

Aplastické krize bývají provázeny bouřlivým poklesem červených krvinek vyskytujícím se spolu s teplotou. Vyvolávající příčinou bývá infekt (často parvovirus B19) a stav trvá cca 5–7 dní. Vedle aplastických krizí se můžeme setkávat také s megaloblastovými krizemi z relativního nedostatku kyseliny listové.

Významným symptomem mohou být také v dětském věku daktilitidy s postižením dorza rukou a nohou, dále pak splenická sekvestrace s epizodickou kumulací a zánikem červených krvinek ve slezině s jejím prudkým zvětšením a anemizací. Důsledkem těchto opakovaných atak provázených infarzací sleziny bývá její involuce. S poškozením sleziny je spojena zvýšená náchylnost k infekcím (především Streptococcus pneumoniae aj.).

Symptomatologii bychom mohli shrnout na základě shora zmíněného do následujících syndromů:

– venookluzívní krize,

– ruka-noha syndrom,

– kostní a kloubní krize,

– abdominální krize,

– CNS krize,

– plicní krize,

– aplastické krize,

– megaloblastové krize,

– hemolytické krize,

– akutní krize sekvestrace ve slezině,

– infekční krize,

– chronické orgánové poškození.

Diagnostickým nálezem jsou srpkovité erytrocyty, target-cells, polychromazie, bazofilní tečkování erytrocytů, makrocytóza, nález jaderných erytrocytů, Howellyho-Jollyho tělísek. Je snížena osmotická rezistence erytrocytů, je přítomna hypercelularita dřeně, jsou zvýšeny – mimo aplastické varianty – retikulocyty. K diagnostice také přispěje průkaz HbS.

Léčba je předevšímsymptomatická; 5-azacytidin a hydroxyurea mohou zmírnit venookluzívní afekce. Zvažovat lze i transplantaci kmenových buněk krvetvorby. U malých dětí je však tato alternativa přinejmenším diskutabilní.

Hemoglobin C (HbC) – 6. místo beta řetězce – namísto glutamátu lysin. Významná je u nosičů HbC (vyskytuje se především v západní Africe) odolnost vůči malárii. HbD se vyskytuje nejčastěji v Indii (Hb Punjab), HbE v jihovýchodní Asii. Většinou se zde nesetkáváme s anémií.


===== Stavy s výskytem =====

===== nestabilních hemoglobinů =====
Autosomálně dominantní poruchy spojené s výskytem hemoglobinů s nižší stabilitou. Příčinou je heterogenní spektrum možných změn struktury nebo funkční charakteristiky hemoglobinu, důsledkem bývá snazší denaturace hemoglobinu a zánik erytrocytu. V homozygotní formě jsou stavy nejpravděpodobněji neslučitelné se životem.

Diagnostickým přínosem jsou Heinzova tělíska (precipitovaný hemoglobin) v zátěžových testech nebo po splenektomii, hypochromie, anizopoikilocytóza, bazofilní tečkování. Bývají zvýšeny retikulocyty.

Léčba může sáhnout ke splenektomii; důležitá je eliminace oxidačního stresu. Příkladem tohoto typu hemoglobinu je Hb Hradec Králové.

Nález HbM je provázen zvýšenou afinitou ke kyslíku, snadnou oxidací a vznikem methemoglobinémie, kterou provází cyanóza. Hb Olomouc hůře uvolňuje kyslík ve tkáních a jeho výskyt je provázen zvýšenou hodnotou erytrocytů a sníženou hodnotou parciálního tlaku kyslíku při testování 50% saturace Hb.

Hemolytické stavy

ze získaných

mimokrvinkových příčin

Dělíme je na imunologické a neimunologické.

Imunologické mohou být důsledkem vzniku a působení autoprotilátek (autoimunitní hemolytické anémie – AIHA), aloprotilátek (potransfúzní a těhotenské imunizace), medikamentózně navozené tvorby protilátek a konečně důsledkem účinku vzniklých imunokomplexů.

V případě neimunologicky podmíněných hemolytických anémií hraje roli jiná než imunologická příčina (např. mechanická, tepelná apod.)


===== Autoimunitní hemolytická anémie (AIHA) =====
Vzniká na základě účinku tepelných, chladových nebo bifázických (Donathových-Landsteinerových) protilátek.

Incidence tohoto syndromu činí jeden případ na 80 000 osob za rok a z 80 % jsou za ni zodpovědné tepelné (inkompletní) protilátky. Příčinu vzniku syndromu odhalujeme u přibližně 50 % nemocných a bývají jí lymfoproliferativní onemocnění, solidní nádor, infekce (mykoplazmaty či viry), autoimunitní onemocnění (SLE, colitis ulcerosa, myasthenia gravis, polyartritida) a imunitní deficity.

Důsledkem účinku autoprotilátek může být intravaskulární a/nebo extravaskulární hemolýza. U intravaskulární hemolýzy zjišťujeme tepelné, někdy bifázické protilátky a aktivaci komplementu. U extravaskulární hemolýzy se jedná o odstraňování erytrocytů s navázanou protilátkou buňkami makrocytárního monocytárního systému (MMS). Ve většině případů nacházíme IgG protilátky, daleko méně pak IgA a IgM.

Klinický obraz se neprojevuje nikterak výjimečnými specifickými symptomy. Bývá přítomna různě odstupňovaná anémie, mohou být patrné příznaky základního onemocnění, pakliže je přítomno.

Diagnostika a diferenciální diagnostika se opírá vedle zjištěné anémie o přímý Coombsův test, kterým detekujeme na erytrocyty navázané protilátky. V případě jeho pozitivity je třeba u intravaskulární hemolýzy doplnit vyšetření na chladové aglutininy. Tím rozlišíme přítomnost tepelných (komplement fixujících) a chladových protilátek, které nacházíme u nemocných s mykoplazmovou či virovou (např. EBV) infekcí, dále u chronické lymfatické leukémie a maligních lymfomů nebo AIHA s chladovými protilátkami. V některých případech však Coombsův test pozitivní být nemusí, a tehdy pátráme především po paroxyzmální noční hemoglobinurii na straně jedné, nebo se na straně druhé snažíme pomocí vyšetření Donathova-Landsteinerova testu odlišit v případě jeho negativity Wilsonovu chorobu a v případě jeho pozitivity chladovou hemoglobinurii (idiopatickou nebo provázející virová onemocnění, případně syfilis). U posledně jmenovaných pak – na rozdíl od řečeného – může být někdy Coombsův test pozitivní. K odlišení jiných (neimunologických) forem intravaskulární hemolýzy jsou cenným vyšetřením schistocyty – viz dále.

U extravaskulární hemolýzy se snažíme v prvé řadě posoudit, zda lze či nelze vyloučit možný účinek léků. Pozitivita Coombsova testu implikuje nutnost pomýšlet tam, kde je podezření na medikamentózní hemolýzu, na imunokomplexový (chinidin, rifampicin), hapténový (penicilin) nebo alfa-metyldopa (alfa-metyldopa, L-dopa, prokainamid) typ hemolytického účinku léků. U Coombs negativní extravaskulární hemolýzy pomýšlíme v souvislosti s léky především na enzymatický defekt (G-6-PDH), který se takto manifestuje.

U nemedikamentózní Coombs-negativní extravaskulární hemolýzy provádíme po vyloučení morfologických odchylek erytrocytů v nátěru vyšetření osmotické rezistence krvinek. V případech jejího pozitivního nálezu vyšetřujeme defekt G-6-PDH a ujišťujeme se, zda se skutečně nejedná o hereditární sférocytózu. Normální hodnoty osmotické rezistence erytrocytů pak v daném případě vedou k nutnosti vyloučení hemoglobinopatie – denaturační test a izopropranolový test. Tímto způsobem odhalujeme nestabilní hemoglobiny (Köln, Zürich, Olomouc, Hradec Králové).

Diagnosticky významné je tedy z hlediska již řečeného určení, zda se jedná o intravaskulární nebo extravaskulární hemolýzu, dále zda se jedná o Coombs pozitivní nebo negativní hemolýzu a zda je či není pravděpodobné, že se jedná o účinek léků (9).

Terapie – vychází především z ovlivnění základního onemocnění, jehož je hemolytická anémie či syndrom důsledkem. V případě protilátkami zapříčiněné hemolýzy jsou na místě imunosupresívní opatření – nejčastěji kortikoidy, cyklosporin A apod.

Neimunologické hemolytické anémie z mimokrvinkových příčin

Mohou je způsobit fyzikální, chemické a infekční příčiny.

Z fyzikálních příčin dochází k hemolýze především v souvislosti s mechanickým poškozením erytrocytů v důsledku použití umělých povrchů (umělé chlopně), extrakorporální cirkulace apod.

Chemickou příčinou vzniku hemolýzy může být měď (její zvýšená hodnota např. u Wilsonovy choroby může interferovat s enzymy erytrocytů) nebo olovo a jiné prvky. Rovněž hadí či jiné (štír) jedy mohou být příčinou hemolýzy.

Z infekcí je příčinou hemolýzy především malárie, trypanozomiáza (významný podíl toxických i imunitních vlivů infekce), babézióza a bartonellóza. O účinku Clostridium perfringens byla zmínka již výše, přičemž je nutno podotknout i na tomto místě, že hemolýza může být v daném případě velmi prudkou a dramatickou příhodou.

Další samostatnou skupinou jsou mikroangiopatické hemolytické anémie (MAHA), jež jsou důsledkem mechanické fragmentace erytrocytů se vznikem charakteristických schistocytů v drobných cévách, jejichž vnitřní povrch je poškozen např. depozity fibrinu nebo jinými vlivy (hypertenze). Součástí těchto syndromů bývá současná trombocytopenie a řada dalších více či méně charakteristických symptomů.

Do skupiny MAHA řadíme:

hemolyticko-uremický syndrom (HUS),


trombotickou-trombocytopenickou purpuru (TTP),


HELLP syndrom.

S MAHA se setkáváme u nemocných se systémovými a nádorovými chorobami, u preeklampsie a eklampsie (HELLP sy), v důsledku působení různých léků (mitomycin, cyklosporin A, tiklopidin) v důsledku katastrofického antifosfolipidového syndromu, ale mnohdy jeho příčinu nezjistíme či se jenom dohadujeme (např. předcházející viróza apod.). Infekční onemocnění jsou dávána do souvislosti především s HUS, kdy rozeznáváme klasickou variantu spojenou s průjmy zapříčiněnými buď E. coli, nebo Shigella dysenteriae. V některých případech zjišťujeme souvislost s bakteriální nebo rickettsiovou infekcí. Významným zjištěním je fakt vrozené dispozice dané poruchou enzymu štěpícího zvláště velké multimery von Willebrandova faktoru, které hrají v rozvoji syndromu zřejmě klíčovou roli(10).

Klinickým projevem, jak již bylo řečeno, jsou hemolýza a trombocytopenie se svými vlastními klinickými projevy, a dále pak porucha funkce orgánů, kdy v některých případech může být dominantní postižení pouze některého z nich (např. HUS s postižením ledvin, HELLP sy s postižením jater apod., TTP s multiorgánovým postižením a významným poškozením CNS cirkulace).

Diagnostika obnáší zjištění hemolýzy, současné trombocytopenie, nález zvýšené hodnoty schistocytů (nad 4 %), známky (multi)orgánového poškození a případné změny v koagulaci, které mohou mít reaktivní charakter (především zvýšení D- -dimerů).

Léčebnou metodou volby je u MAHA především vysokoobjemová plazmaferéza a symptomatická opatření.

Akutní posthemoragická anémie je spíše oběhovým problémem, nebude proto na tomto místě rozebrána. Jedinou zmínkou v této souvislosti je, že za indikaci k transfúzi erytrocytů je stále považován náhlý pokles Hb pod 70 g/l(11).

Literatura

 

1. HOFFBRAND, AV., PETTIT, JE. Clinical Haematology. Sandoz Ltd, Basle, Gower Medical Publishing London, New York, 1998, p. 1–292.

2. FRIEDMANN, B. Hematologie v praxi. Praha : Galén, 1994, s. 1–335.

3. NEUWIRTH, J., NEČAS, E., KORNALÍK, F., ŠULC, K. Patofyziologie krve. Praha : Avicenum, 1983, s. 5–365.

4. LEE, GR., FOERSTER, J., LUKENS, JM., et al. Wintrobe´s Clinical Hematology. 10th ed., vol. 2. Williams & Wilkins a Waverly Company, 1999, p. 1–2763.

5. DONNER, L. Klinická hematologie. Praha : Avicenum, 1985, s. 5–4486.

6. PECKA, M. Laboratorní hematologie v přehledu. Buňka a krvetvorba. Hradec Králové, 2002, s. 5–160.

7. TKACHUK, DC., HIRSCHMANN, JV., MCARTHUR, JR. Atlas of Clinical Hematology. Philadelphia : W. B. Saunders Comp., 2002, p. 3–154.

8. PENKA, M., BULIKOVÁ, A., MATÝŠKOVÁ, M., ZAVŘELOVÁ, J. Hematologie I. Neonkologická hematologie. Praha : Grada Publishing, 2001, s. 9–201.

9. TEFFERI, A. Primary Hematology. Humana Press, Totow, New Jersey, 2001, p. 3–472.

10. KELTON, JG. Thrombotic thrombocytopenic purpura and hemolytic uremic syndrome: will recent insight into pathogenesis translate into better tratment? Transfusion, 2002, 42, p. 388–392

11. BRITISH COMMITTEE FOR STANDARDS IN HAEMATOLOGY. Guidelines for the clinical use of red cell transfusions. British Journal of haematology, 2001, 113, p. 24–31.

Autorovo poděkování patří MUDr. Petře Kačírkové z ÚHKT Praha za laskavé poskytnutí obrazové dokumentace.

e-mail: m.penka@fnbrno.cz

**

Ohodnoťte tento článek!