Chronické lymfatické leukémie

Doc. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., MUDr. Michal Doubek

Interní hematoonkologická klinika, FN Brno – Bohunice

 

Výrazné zvýšení absolutního i relativního počtu lymfocytů v periferním krevním obraze vyvolává nejčastěji chronická B-lymfatická leukémie (B-CLL). Vzácnější příčinou lymfocytózy jsou pak další lymfoproliferativní choroby (Ba T-prolymfocytární leukémie, splenický lymfom s vilózními lymfocyty, lymfocytóza a leukémie z velkých granulárních lymfocytů). Prognózy těchto chorob se značně liší, odlišné jsou i léčebné postupy.

Pro dříve neléčené pacienty s B-CLL zůstává standardním lékem chlorambucil. Fludarabin nebo kladribin je indikován až jako léčba druhé linie. U dříve neléčených pacientů s prolymfocytární leukémií je léčbou první volby agresivnější polychemoterapie CHOP (cyklofosfamid, adriamycin, vincristin a prednizon) nebo fludarabin či kladribin. Pro pacienty s lymfomem z vilózních lymfocytů zůstává optimální léčbou splenektomie. K terapii leukémie z velkých granulárních lymfocytů je dostatečná méně agresivní monoterapie některým z chemoterapeutik.

Článek přináší podrobné informace o klinickém průběhu, diagnóze a léčbě výše uvedených nozologických jednotek.

Klíčová slova

chronická lymfatická leukémie – prolymfocytární leukémie – splenický lymfom s vilózními lymfocyty – lymfocytóza a leukémie z velkých granulárních lymfocytů.

 

Pod názvem chronická lymfatická leukémie si většina lékařů nejčastější představí chorobu této skupiny, chronickou B-lymfocytární leukémii (B-CLL). Termín chronické lymfatické leukémie se však používá pro celou skupinu lymfoproliferativních nemocí, které se vyznačují zvýšeným počtem relativně vyzrálých lymfatických buněk v periferní krvi. Mimo B-CLL do této skupiny patří ještě T-CLL, Ba T-prolymfocytární leukémie, splenický lymfom s vilózními lymfocyty a chronická lymfatická leukémie s velkými granulárními lymfocyty.

1. Chronická B-lymfocytární leukémie

1.1. Etiologie

Nevíme, proč B-CLL vzniká tak často. Víme jen, že incidence B-CLL je vyšší u pracovníků v zemědělství a u lidí, kteří jsou v profesionálním kontaktu s azbestem a chemickými rozpouštědly. Rovněž osoby vystavené působení silných elektromagnetických polí mají vyšší pravděpodobnost získání této nemoci. Na rozdíl od jiných typů leukémií incidence B-CLL není zvýšena u lidí vystavených radioaktivnímu záření a působení alkylačních cytostatik. Ačkoliv maligní lymfoidní choroby jsou časté u jedinců s imunodeficiencí, u B-CLL tato souvislost není. Souvislost vzniku B-CLL s infekcí některým ze známých virů nebyla rovněž prokázána (23, 64).

1.2. Epidemiologie

Chronická lymfatická leukémie (B-CLL) je nejčastější leukémií dospělých v Evropě a Severní Americe, kde tvoří 25 – 30 % všech leukémií. Její incidence v Evropě je 3/100 000. B-CLL se jen zřídka objevuje u lidí mladších padesáti let, obvyklá je až u starší populace. Pokud se porovnávají stejné ročníky mužů a žen, B-CLL je dvakrát častější u mužů než u žen. Ženy však žijí déle a tato choroba u nich kulminuje o 6 let později, takže se nakonec součty incidencí B-CLL u všech žen a mužů starších 50 let vyrovnají. B-CLL nepostihuje děti. Pokud je B-CLL diagnostikována u pacientů mladších 40 let, je vždy nutná pečlivá diferenciální diagnóza a vyloučení jiné maligní lymfoproliferace (64).

Familiární výskyt chronické lymfatické leukémie je vzácný. Přímí příbuzní pacientů s B-CLL mají oproti průměrné populaci třikrát vyšší pravděpodobnost získat tuto chorobu nebo jiné lymfoproliferativní onemocnění. Autoimunní nemoci jsou také častější u příbuzných pacientů s B-CLL než v průměrné populaci (23).

1.3. Klinický obraz a průběh nemoci

 

Choroba má dlouhé, roky až desetiletí trvající, bezpříznakové období, kdy jediným znakem nemoci je lymfocytóza jak v periferním krevním obraze, tak i v kostní dřeni. Ojediněle byly popsány i dlouhodobé spontánní remise. Diagnóza je u velké části nemocných, ne-li u nadpoloviční většiny, stanovena při náhodném zjištění lymfocytózy při vyšetření krevního obrazu (64).

 

1.3.1. Lymfadenopatie

Pro B-CLL je typické generalizované zvětšení uzlin a sleziny, v pokročilých stadiích pak infiltrace nelymfatických orgánů (prostaty, jater, pohrudnice). Lymfadenopatie je obvykle již zpočátku generalizovaná, postihuje uzliny krku, axily i uzliny v třísle. Jejich velikost však nebývá zpočátku nijak extrémní, pohybuje se kolem 2-3 cm, nápadná je však jejich mnohočetnost. Výrazná lymfadenopatie v mediastinu není pro B-CLL typická, stejně není pro počáteční formu B-CLL typická velká abdominální lymfadenopatie, ačkoli postižení retroperitoneálních uzlin je prokazatelné u 50 % pacientů (64).

Masivní izolované zvětšení uzlin kterékoli lokalizace je vždy podezřelé z transformace v maligní lymfom vyššího stupně malignity (Richterův syndrom).

1.3.2. Splenomegalie a hepatosplenomegalie

Někteří pacienti mají splenomegalickou formu, u níž je nápadná velmi zvětšená slezina při žádném nebo jen nepatrném zvětšení uzlin. Mírně zvětšená slezina je však již v počátku nemoci nacházena minimálně u 50 % nemocných. Splenomegalie může někdy vyvolávat abdominální dyskomfort, pocit sytosti po malé porci jídla a může vyústit v hypersplenizmus a tak přispívat k anémii. Hepatomegalie je méně častá (12).

1.3.3. Infiltrace mimouzlinových tkání

Extranodální infiltrace může být odhalena histologickým vyšetřením tkání, málokdy však vyvolává symptomy. Nejčastější je infiltrace prostaty s typickými močovými příznaky. Byla popsána i infiltrace ledvin, která však nemívá souvislost s nefrotickým syndromem pozorovaným u některých pacientů. Infiltrace gastrointestinálního traktu nebo kůže je výjimečná. U některých pacientů s B-CLL byla však pozorována exfoliativní dermatitida nejasného původu (12).

1.3.4. Celkové klinické příznaky

Celkové klinické příznaky se objevují až při pokročilém onemocnění, při větší mase maligních buněk. Jsou způsobeny cytokiny, produkovanými buňkami B-CLL nebo autoimunitním mechanizmem. Typickými příznaky jsou: teploty neinfekčního původu, zvýšené (noční) pocení, úbytek na váze až kachektizace, anémie a trombocytopenie s krvácivými příznaky. Pokud neinfekční teplota přesahuje 38° C nebo je výrazné noční pocení s nutností výměny prádla a případný váhový úbytek přesáhl za 6 měsíců 10 % původní váhy, označujeme tyto projevy jako B-příznaky, podobně jako u Hodgkinovy nemoci. Pacienti s B-CLL mají dále zvýšenou náchylnost k infekcím, obzvláště k infekcím plic (2, 58).

U pacientů s B-CLL často vzniká hemolytická anémie, méně často autoimunní trombocytopenie. Údaje o prevalenci hemolytické anémie kolísají od 2 do 35 % (64). Ikterus je tedy nejčastěji projevem autoimunní hemolytické anémie, druhou nejčastější příčinou ikteru je hepatitida. Výjimečně může být ikterus způsoben zvětšenými uzlinami v porta hepatis.

V literatuře lze nalézt zprávy o současném výskytu B-CLL a systémového lupusu, revmatoidní artritidy, Sjögrenova syndromu, ulcerózní kolitidy, alergické vaskulitidy, perniciózní anémie a bulózního pemfigoidu. Výskyt těchto komplikujících autoimunitních nemocí se na rozdíl od hemolytické anémie, která s touto nemocí souvisí, považuje za čistě náhodný (37).

Nejčastější příčinou smrti nemocných s B-CLL jsou infekce způsobené běžnými, ale i oportunními patogeny (Pneumocystis carinii). Velmi častou infekcí je pásový opar (12).

1.4. Diagnostická kritéria B-CLL

1.4.1. Stanovení diagnózy B-CLL na základě diferenciálního krevního obrazu

Stanovení diagnózy dle kritérií International Workshop on CLL (IW CLL) v periferní krvi vyžaduje absolutní počet lymfocytů vyšší než 10 x 109/l, přetrvávající po dobu jednoho měsíce. Lymfocyty musí v kostní dřeni tvořit více než 30 % všech jaderných buněk (41, 42). Poslední, přepracovaná kritéria pro stanovení diagnózy B-CLL publikoval americký National Cancer Institute v roce 1996. Pro stanovení diagnózy B-CLL je v periferní krvi požadováno nejméně 5 x 109/l lymfocytů uniformní morfologie malých vyzrálých lymfocytů. Pokud se imunofenotyp a morfologie těchto lymfocytů shoduje s diagnózou B-CLL, není pro potvrzení diagnózy nutné vyšetření kostní dřeně (40). Jak již bylo uvedeno, podle starších kritérií IW CLL byl podmínkou opakovaný nález zvýšeného počtu lymfocytů v periferní krvi v intervalu jednoho měsíce. Možnost imunofenotypického potvrzení diagnózy však činí tuto podmínku zbytečnou.

Je běžné, že část lymfocytů bývá atypických, větších, s naštípnutým jádrem, a dále lymfocytů morfologie prolymfocytů. Počet typických lymfocytů však musí být vyšší než 55 %. Přítomnost více než 55 % prolymfocytů nebo absolutní počet prolymfocytů vyšší než 15 x 109/l je již kritériem prolymfocytární leukémie (PL). Na základě poměru typických a atypických buněk rozdělují někteří autoři B-CLL na subtypy: 1) typická B-CLL ( V diferenciální diagnóze je nutno odlišit jiné typy leukémií lymfomů s lymfocytózou (Tab. 2), což lze především metodou průtokové cytometrie (19).

Pro buňky B-CLL je typická přítomnost povrchového imuno-globulinu (sIg), intenzita jeho exprese je ale slabá. Nejčastěji jde o sIgM nebo sIgD. Cytoplazmatický imunoglobulin (cIg) bývá nacházen nepravidelně. Pravidelně jsou nacházeny společné znaky B lymfocytární řady: CD19, CD20, CD24, CD37, CD40, CD45RA a znaky II. třídy HLA-systému. Antigen CD10, přítomný během pre-B vývoje a během folikulární fáze, nebývá u B-CLL nacházen, stejně jako antigen CD34, typický pro pluripotentní buňky. Antigen CD9, přítomný na normálních pre-B-lymfocytech a subpopulaci aktivovaných B-buněk, je nacházen jen u méně než 20 % případů. Antigeny plazmatických buněk CD38 a CD138 (Syndekan 1, BB4) se na buňkách B-CLL nenacházejí. Pro buňky B-CLL je typická přítomnost CD5-antigenu, který se fyziologicky nachází jen na T-lymfocytech a na tymocytech. Mimo buňky B-CLL je antigen CD5 nacházen i na buňkách lymfomu plášťové zóny (mantle cell lymphoma). Zcela vzácné jsou formy B-CLL s negativitou CD5.

Druhým typickým znakem buněk B-CLL je přítomnost antigenu CD23, což je nízkoafinitní Fc-IgE receptor. Téměř vždy je přítomen na buňkách B-CLL a jen výjimečně je nacházen na jiných maligních B-lymfocytech. Antigen CD22 se v případě buněk B-CLL nachází převážně intracelulárně a jeho přítomnost na jejich povrchu je slabá nebo žádná. U dalších maligních B-lymfatických chorob se CD22 nachází jak na povrchu, tak v cytoplazmě.

Antigen FMC7 je výjimečně přítomen na buňkách B-CLL (Histologické vyšetření kostní dřeně přináší diagnostické i prognostické informace, pokud je prováděno erudovaným a specializovaným patologem. Infiltraci kostní dřeně lze u B-CLL histologicky klasifikovat do následujících skupin: 1) intersticiální, 2) nodulární, 3) smíšenou nodulární a intersticiální a 4) difúzní. Intersticiální infiltrace zachovává architekturu kostní dřeně, je přítomna u třetiny pacientů ve stadiu A dle Bineta. Nodulární infiltrace je nacházena u 10 %, smíšená – nodulární a intersticiální – u 30 % pacientů. Při difúzní formě (20 %) hustá infiltrace lymfocyty nahrazuje fyziologickou kostní dřeň (85).

Histologie uzliny infiltrované buňkami B-CLL je shodná s nozologickou jednotkou lymfocytární lymfom. Na B-CLL lze pohlížet také jako na lymfocytární lymfom s vyplavováním do periferní krve (85).

1.4.4. Cytogenetické abnormality

Chronickou lymfatickou leukémii často provázejí cytogenetické odchylky. Nejčastější chromozomální aberací je trizomie 12. chromozómu. Vyskytuje se zhruba u 18 % nemocných. Strukturální změny dlouhého raménka 13. a 14. chromozómu jsou méně časté. Popisovány jsou i další chromozomální aberace (46, 47).

1.5. Diferenciální diagnóza

1.5.1. Reaktivní lymfocytóza

Některé virové infekce mohou způsobit vzestup počtu lymfocytů na hodnoty shodné s počínající formou B-CLL. Lymfocytóza může provázet E-B virózu, infekci cytomegalovirem, HIV, rubeolu, varicelu, adenovirózu, infekční lymfocytózu, hepatitidy a některé bakteriální infekce, brucelózu, černý kašel nebo také infekci Toxoplasma gondii.

1.5.2. Jiné maligní B-lymfoproliferace

Nejen B-CLL, i jiné maligní B-lymfoproliferace mohou přejít do leukemické fáze se zvýšeným počtem patologických lymfocytů v periferní krvi. Jedná se o následující jednotky: prolymfocytární leukémie, vlasatobuněčná leukémie, splenický lymfom s vilózními lymfocyty, folikulární lymfomy, lymfom plášťové zóny (mantle cell lymphoma). Diskutovanou a některými autory zpochybňovanou jednotkou je CD5 negativní B-CLL. Morfologicky se buňkám B-CLL mohou podobat buňky některé formy T-lymfatické leukémie: T-prolymfocytární leukémie, T-vlasatobuněčná leukémie, T-leukémie z velkých granulárních lymfocytů (large granular lymphocytic leukeamia). V diferenciální diagnóze pomůže morfologie s odpovídajícím barvením a hodnocením ve světelném, imunofluorescenčním nebo elektronovém mikroskopu a imunofenotypizační vyšetření, Tab. 2.

1.6. Komplikace nemoci

1.6.1. Anémie

Chudokrevnost je snad nejčastější komplikací chronické lymfatické leukémie. Před zahájením její léčby je nutno pečlivě analyzovat její etiologii.

1.6.1.1. Autoimunní hemolytická anémie

Protilátky proti erytrocytům (pozitivní Coombsův test) se během nemoci objeví u 10 – 25 % pacientů, hemolytická anémie se manifestuje méně často. Standardním lékem jsou zde kortikosteroidy, pokud nepomohou, pak jiné formy imunosuprese (cytostatika, cyklosporin-A). Pokud medikamentózní formy léčby nepomohou, zbývá možnost splenektomie (18).

1.6.1.2. Čistá aplázie červené řady (pure red cell aplasia)

Tato příčina anémie postihuje asi 6 % pacientů s B-CLL. Hematokrit klesá pod 21 %, retikulocyty pod 0,5 %, v periferním krevním obraze je normální počet trombocytů a neutrofilů. V kostní dřeni chybí normoblasty a přitom je normální počet megakaryocytů a myeloidních prekurzorů. Laboratorní zkoušky in vitro prokázaly, že T-lymfocyty těchto pacientů inhibují proliferaci erytroidních prekurzorů CFU-E a BFU-E normální kostní dřeně. Léčebným přístupem u těchto nemocných může být jak cytostatická léčba, redukující i T-lymfocyty, tak monoterapie cyklosporinem-A, zaměřená jen na T-lymfocyty (18, 23).

1.6.1.3. Anémie způsobená infekcí parvovirem B19

Anémie způsobená parvovirem je vzácnější než pure red cell aplasia. Klinické a laboratorní příznaky v periferní krvi i kostní dřeni jsou shodné s výše uvedenou diagnózou. Diagnózu lze určit jedině detekcí parvoviru B19 metodou polymerázové řetězové reakce. Léčí se vyššími dávkami gamaglobulinů podávanými po dobu 5 – 10 dní (23).

1.6.1.4. Anémie jako projev pokročilého onemocnění

Anémie může být také projevem pokročilé choroby. Je způsobena jak cytokiny produkovanými maligními buňkami B-CLL, tak i mechanickým útlakem kostní dřeně maligními buňkami. Přispívá k ní i redukce kmenových krvetvorných buněk předchozí léčbou. U těchto nemocných je obvykle absolutně či relativně nedostatečná tvorba endogenního erytropoetinu. Běžná terapeutická dávka erytropoetinu pro tyto nemocné je 3 x týdně 10 000 IU s.c.

1.6.2. Trombocytopenie

Etiologie trombocytopenie kopíruje etiologii anémie. V podstatě je nutno rozlišit: 1) autoimunní trombocytopenii s protilátkami proti trombocytům a s dostatečným počtem megakaryocytů v kostní dřeni, 2) trombocytopenii způsobenou tlumivým vlivem masivní lymfocytární infiltrace kostní dřeně na tvorbu trombocytů s velmi malým počtem megakaryocytů v kostní dřeni. Incidence autoimunní trombocytopenie u B-CLL se pohybuje kolem 2 % (18).

Pokud jsou přítomny protilátky proti trombocytům, jsou lékem volby opět steroidy či cytostatika – při neúspěchu – splenektomie. V druhém případě lze zkusit opět cytostatika a steroidy k redukci choroby. Jediný rozdíl je v tom, že v případě autoimunitní etiologie se podávají steroidy kontinuálně, v případě trombocytopenie způsobené útlakem fyziologické krvetvorby masou patologických lymfocytů se steroidy podávají jen nárazově (18).

1.6.3. Imunosuprese

1.6.3.1. Pokles aktivity protilátkové imunity – hypogama-globulinémie

Buňky B-CLL produkují cytokin TGF ß (tumour growth factor beta), který inhibuje proliferaci fyziologických B-lymfocytů. Proto pro nemocné s pokročilou chorobou je v klasickém elektroforetickém vyšetření typická nízká frakce gamaglobulinů a při kvantitativním vyšetření nízká koncentrace jednotlivých imunoglobulinů. První klesá koncentrace imunoglobulinu (Ig) A, následně pak IgM a IgG. Nízká koncentrace imunoglobulinů souvisí s nízkými hodnotami sedimentace erytrocytů. Plazmatická hladina imunoglobulinů odráží vývoj nemoci a je východiskem pro rozhodování o jejich léčebném podání při infekci (2).

1.6.3.2. Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu

Monoklonální imunoglobulin (M-Ig) bývá nacházen asi u 5 až 10 % pacientů s B-CLL. Četnost jeho záchytu závisí na citlivosti metody. Přítomný M-Ig může poškozovat organizmus. Například může vyvolat glomerulonefritidu a nefrotický syndrom či rušivě zasahovat do koagulační kaskády a do funkce trombocytů.

1.6.3.3. Pokles aktivity T-buněčné imunity

Pacienti s B-CLL mají i při počátečním dostatečném počtu cirkulujících T-lymfocytů deficit T-buněčné imunity, neboť funkce všech T-lymfocytů je porušena. Je snížena aktivita NK (natural killer) buněk, LAK (lymphokine activated killer) buněk a je také snížena cytotoxická aktivita závislá na protilátkách (2). Pokles buněčné aktivity je příčinou častých virových chorob. Incidence manifestního onemocnění viry herpes simplex a herpes zoster dosahuje u těchto pacientů 30 %. Je důležité informovat pacienty o nutnosti okamžitého podání protivirových léků již při prvních známkách infekce (2).

1.6.3.4. Snížený absolutní počet neutrofilů

Při progresi nemoci klesá absolutní počet neutrofilů, což spolu s hypogamaglobulinémií snižuje obranyschopnost proti bakteriálním infekcím (2).

1.6.4. Zvýšení viskozity krve vlivem lymfocytů

Počet lymfocytů má vliv na viskozitu krve. Poruchy prokrvení se však objevují až při značně vysokých počtech lymfocytů (500 – 1000 x 109/l), zatímco například u chronické myeloidní leukémie se díky větší velikosti krvinek klinické příznaky zvýšené viskozity objeví již při počtu leukocytů přesahujícím 100 x 109/l (6).

1.6.5. Transformace v lymfoproliferativní onemocnění vyšší malignity

Přibližně u 3 až 5 % nemocných dojde v průběhu nemoci k transformaci v maligní lymfom vyšší malignity, obvykle difúzní velkobuněčný lymfom. Klinickými příznaky této změny jsou: vzestup teplot, vzestup aktivity laktátdehydrogenázy (LDH), asymetrická lymfadenopatie a hyperkalcemie. Pro uvedenou transformaci se někdy používá název Richterův syndrom.

Možná je i transformace v prolymfocytární leukémii se změnou morfologie lymfocytů a agresivnějším průběhem choroby (23).

1.6.6. Sekundární maligní onemocnění

Při srovnání pacientů s B-CLL se stejně starou skupinou lidí bez B-CLL bylo konstatováno, že u pacientů s B-CLL jsou častěji diagnostikovány solidní karcinomy, například melanom a bronchogenní karcinom, ale i jiné krevní choroby, například myelodysplastický syndrom, myelom nebo jiný typ leukémie (23).

1.7. Prognostické faktory

Prognóza pacienta závisí na:

1) tumorózní mase,

2) rychlosti progrese,

3) senzitivitě na chemoterapii.

1.7.1. Klinické stadium neboli velikost masy maligních buněk

Pro klasifikaci stupně pokročilosti choroby a velikosti masy maligních buněk se používají kritéria, která definovali Rai a Binet (5, 76). Stanovení klinického stadia dle uvedených kritérií má prognostický význam – Tab. 4 a 5 (64, 67).

1.7.2. Zdvojovací čas lymfocytů

Prognostický význam má dynamika zvyšování počtu lymfocytů (lymphocyte doubling time) v krevním obraze. Ti nemocní, u nichž zdvojovací čas počtu lymfocytů je delší než 12 mě-síců, mají velmi dlouhé přežití (64).

1.7.3. Počet lymfocytů v periferní krvi

Počet lymfocytů odráží masu tumoru. Proto průměrné přežití pacientů s počtem lymfocytů nad 50 x 109/l je kratší (3 – 4 roky) než u pacientů s počtem lymfocytů pod 50 x 109/l / (6 a více let) (64, 67).

1.7.4. Poruchy karyotypu

Pacienti v počátečním stadiu s normálním karyotypem nemoci žijí mnohem déle (15 let) než pacienti s abnormalitami karyotypu (7,7 let). Špatnou prognózu ohlašují abnormality chromozómu 12 a dále abnormality 13q a 14q (45, 46).

1.7.5. Histologie kostní dřeně

Difúzní postižení kostní dřeně má horší prognózu (3 – 5 let) než ne-difúzní infiltrace (10 let) (63, 64, 85).

1.7.6. Morfologie lymfocytů v periferní krvi

Počet prolymfocytů vyšší než 5 % zhoršuje prognózu (64).

Imunofenotypické znaky

Klasická B-CLL je téměř vždy CD5+ a CD23+. Případná CD23při CD19+CD5+ obvykle znamená agresivní chorobu s nevelkou odpovědí na klasickou chemoterapii. Nepříznivou prognózu znamená také exprese znaku CD44 a bez exprese znaku CD11c (20, 63).

1.7.7. Další prediktivní informace

Beta-2-mikroglobulin, běžný prognostický marker u myelomu i lymfomů, má prognostickou výpověď i u B-CLL. Méně známé prognostické faktory jsou solubilní CD23 a sérová aktivita tymidinkinázy (63).

1.7.8. Doutnající B-CLL

Někteří autoři definují doutnající (smoldering) B-CLL. Prognóza pacientů s touto formou nemoci je shodná s prognózou ostatní stejně staré populace. Kritériem doutnající B-CLL je: zdvojovací čas počtu lymfocytů delší než 12 měsíců, infiltrace kostní dřeně ne-difúzní, absolutní počet leukocytů v periferní krvi do 30 x 109/l a koncentrace hemoglobinu vyšší než 120 g/l (23, 68).

1.8. Terapie

1.8.1. Hodnocení léčby dle kritérií National Cancer Institute (NCI)

Kritéria léčebných odpovědí a progrese jsou uvedeny v Tab. X a Tab. X+1.

1.8.1.1. Kompletní remise (CR)

Definice CR vyžaduje nepřítomnost lymfadenopatie a hepatosplenomegalie a nepřítomnost B-příznaků po dobu dvou měsíců. Při opakovaném vyšetření v průběhu dvouměsíčního intervalu musí být počet polymorfonukleárů >1,5 x 109/l a počet trombocytů ł 100 x 109/l, koncentrace hemoglobinu nad 110 g/l a počet lymfocytů Definice parciální remise vyžaduje zmenšení velikosti sleziny a uzlin nejméně o 50 %. V krevním obraze musí poklesnout počet lymfocytů pod 50 % výchozí hodnoty. Počet polymorfonukleárů musí být vyšší než 1,5 x 109/l nebo alespoň se jejich počet musí zvýšit o 50 % proti výchozí hodnotě. Počet trombocytů musí být alespoň 100 x 109/l, koncentrace hemoglobinu 110 g/l, anebo musí dojít k vzestupu obou hodnot, tedy počtu trombocytů a koncentrace hemoglobinu o 50 % hodnot koncentrace před léčbou (40).

1.8.1.3. Progrese nemoci (PD)

Při progresi dochází alespoň k jedné z uvedených změn: 1) ke zvětšení dvou nebo více uzlin o více než 50 % původního průměru, 2) k objevení nové hmatné uzliny, 3) k více než 50 % zvětšení jednoho z měřitelných rozměrů sleziny nebo jater, 4) k progresi do agresivnějšího histologického typu, 4) k vyššímu než 50 % zvýšení absolutního počtu lymfocytů (40).

1.8.2. Indikace k zahájení léčby

Chemoterapie má paliativní charakter podobně jako u všech nízce maligních lymfomů. Časná aplikace cytostatik v počátečním stadiu s cílem oddálit progresi nepřinesla nemocným žádný užitek, někdy byla dokonce spojena s vyšším výskytem sekundárních malignit a s kratší dobou přežití. U pacientů bez klinických příznaků nemoci, tedy v klinickém stadiu A dle Bineta nebo 0 a I dle Raie, se doporučuje jen sledování nemocných (30, 32). Naopak neodkladně se doporučuje zahájit chemoterapii u pacientů s pokročilou chorobou, tedy v klinickém stadiu Rai III a IV, nebo Binet C.

U pacientů v klinickém stadiu Binet B nebo Rai II, III se doporučuje zahájit léčbu jen tehdy, pokud nemoc výrazně progreduje anebo pokud jsou přítomné B-symptomy: horečka, (noční) pocení, úbytek hmotnosti vyšší než 10 % za půl roku. Dalším důvodem k zahájení léčby jsou velké uzliny nebo hepatosplenomegalie vytvářející mechanické potíže. Indikací k léčbě je také klesající počet erytrocytů a trombocytů. Absolutní počet lymfocytů může být indikací k zahájení léčby jen pokud se blíží k hranici vzniku hyperleukocytárního hyperviskózního syndromu, tedy nález 200 až 300 x 109/l leukocytů v krevním obraze. Indikací k zahájení léčby je dynamika vzestupu počtu leukocytů, jak ukazuje Tab. 6.

1.8.3. Léčebná strategie

Klasickými léky byly a stále zůstávají chlorambucil a glukokortikoidy nebo polychemoterapeutické režimy s doxorubicinem. Purinová analoga, která dosahují většího počtu léčebných odpovědí a delších remisí, jsou indikována až při prvních známkách rezistence nemoci na alkylační cytostatika. Do začátku roku 2000 nebylo prokázáno, že aplikace purinových analog jako léku první linie statisticky významně prodlouží přežití.

U pacientů mladších 60 let by se mělo zvážit zařazení do klinické studie testující agresivnější postupy s kurativním cílem. Tyto postupy zahrnují obvykle léčbu purinovými analogy, monoklonálními protilátkami a vysokodávkovanou chemoterapií s transplantací krvetvorné tkáně ať již autologní, nebo alogenní.

Choroba, která se stane rezistentní na alkylační cytostatika, antracykliny a purinová analoga, je špatně řešitelným problémem. Tyto pacienty je možno paliativně léčit lokální radioterapií, opakovanými leukaferézami, vysokými dávkami glukokortikoidů anebo experimentálními léčebnými protokoly a monoklonálními protilátkami.

1.8.4. Význam glukokortikoidů

Glukokortikoidy indukují v jádře některých fyziologických, ale i patologických lymfocytů apoptotickou smrt buňky. Avšak u B-CLL je účinnost glukokortikoidů omezena. Monoterapie glukokortikoidy dosahuje jen 10 % remisí, což je podstatně slabší léčebný účinek, než mají například u mnohočetného myelomu anebo akutní lymfatické leukémie. Prednizon přidaný k monoterapii alkylačními cytostatiky zvýší počet léčebných odpovědí, neprodlouží však přežití. Obvykle se proto při základní léčbě chlorambucilem podává prednizon v dávce 1 až 2 mg/kg váhy po dobu jednoho týdne v měsíčních intervalech.

Vysoké dávky glukokortikoidů jsou používány v terminálních fázích nemoci, kdy je fyziologická krvetvorba značně utlačena lymfoidní infiltrací. Omezená krvetvorná kapacita limituje další chemoterapii a vysoké dávky glukokortikoidů zde představují alternativu léčby, která nepoškodí zbývající krvetvorbu a která může redukovat počet patologických lymfocytů. Používají se vysoké dávky metylprednizolonu (250 mg/m2 po 5 dní ve 14 až 30denních intervalech), nebo dexametazonu (40 mg/den, 1. – 4., 10. – 13. a 20. – 23. den v 28 až 30denních cyklech) (7).

Léčba autoimunní cytopenie

Kontinuální dlouhodobé podávání prednizonu je oprávněné pouze u nemocných s hemolytickou anémií. Zde má tato léčba za cíl nejen brzdit rozvoj chronické lymfatické leukémie a tvorbu protilátek, ale také inhibovat destrukci erytrocytů (potažených protilátkou) buňkami retikuloendoteliálního systému. V této indikaci se obvykle používá prednizon, 40 mg/m2 po dobu 14 dní a dávka se pak postupně snižuje a hledá se nejnižší, dostatečně účinná dávka pro dlouhodobou léčbu. Při neúspěchu se prednizon kombinuje s cyklofosfamidem nebo azatioprinem. Lze zkusit i velké dávky gamaglobulinů 0,4 g/kg/den po dobu 5 dnů. Při neúčinnosti medikamentózní léčby přichází na řadu splenektomie.

1.8.5. Alkylační cytostatika

Klasickým a již po léta používaným lékem pro chronickou lymfatickou leukémii je chlorambucil. V perorální formě je dobře tolerován a nezpůsobuje alopecii anebo zažívací potíže. Doporučuje se upřednostnit jeho intermitentní podávání před dlouhodobou léčbou, například 0,4 až 0,8 mg/kg ideální tělesné váhy vždy 1 x za 14 dní. Obvykle se začíná dávkou 0,4 mg/kg a každý cyklus se dávka o 0,1 mg/kg zvýší dle tolerance až do maximální dávky 0,8 mg/kg. Jinou alternativu představuje podávání chlorambucilu v dávce 0,7 mg/kg po 4 dny jednou za měsíc. Dříve bylo běžné podávání chlorambucilu v dávce 0,1 mg/kg po dobu 10 a více dní, dle kontrol krevního obrazu (37). Kontinuální podávání chlorambucilu způsobuje myelodysplazický syndrom častěji než intermitentní aplikace (78).

Uvedené léčebné cykly se opakují až do dosažení maximální léčebné odpovědi, obvykle 8 až 12 měsíců. Remise bývá dosaženo u 40 až 70 % pacientů, málokdy je však remise kompletní.

Méně používané je vysokodávkové schéma léčby – jednorázové podání 75 mg chlorambucilu jednou za měsíc s dlouhodobým podáváním prednizonu. Tato léčba způsobuje četnější nežádoucí účinky, ale počet kompletních remisí je vyšší než při kontinuálním podávání, a dokonce bylo popsáno i delší přežití při této agresivní léčbě (6 versus 3 roky) (43).

Dalším srovnatelně účinným lékem je cyklofosfamid, používaný ať již v monoterapii, či jako součást kombinace COP (cyklofosfamid, vinkristin a prednizon).

Kombinace COP má mnoho variant, za klasickou lze považovat podání cyklofosfamidu 400 mg/m2 p.o. 1. až 5. den, vinkristinu 1,4 mg/m2 i.v. nebo v celkové dávce 2 mg i.v. 1. den a prednizonu 100 mg/m2 p.o. 1. až 5. den. Často používanou variantou uvedené kombinace COP je i.v. aplikace cyklofosfamidu 1. až 5. den v celkové denní dávce 400 mg, případně v dávce vyšší, 400 mg/m2. Jinou variantou je jednorázová aplikace cyklofosfamidu 1. den v dávce 800 mg/m2.

V monoterapii se cyklofosfamid podává per os v dávce 1 až 5 mg/kg po dobu jednoho týdne se 14denní pauzou, nebo jednorázově 10 až 15 mg/kg i.v. ve 14denních intervalech. Kombinace COP je u pacientů s B-CLL stejně účinná jako léčba chlorambucilem (31).

Podobně nedosáhl lepších výsledků než monoterapie chlorambucilem ani polychemoterapeutický protokol M2 (cyklofosfamid, BCNU, melfalan a prednizon) (10).

1.8.6. Polychemoterapeutické režimy s adriamycinem

Léčebná kombinace CHOP (cyklofosfamid 750 mg/m2 i.v. 1. den, adriamycin 50 mg/m2 i.v. 1. den, vinkristin 1,4 mg/m2 i.v. 1. den a prednizon 100 mg, případně až 100 mg/m2 p.o. 1. až 5. den) dosahuje léčebné odpovědi rychleji a také počet léčebných odpovědí je při této léčbě vyšší, než dosahuje léčba chlorambucilem. Přesto je průměrné přežití pacientů léčených polychemoterapií CHOP opět stejné jako průměrné přežití pacientů léčených kombinací chlorambucilu a prednizonu (25, 27, 28, 29, 36, 38, 58).

U pokročilých stadií nemoci se velmi osvědčil režim VAD (vinkristin, adriamycin a dexametazon) založený na nízké dávce cytostatik a vysoké dávce kortikoidů (33).

1.8.7. Radioterapie

Část nemocných má potíže způsobené splenomegalií, které jsou buď mechanického (útlak okolních orgánů), nebo funkčního rázu (pancytopenie). Standardním postupem vedoucím k odstranění těchto potíží je cílená radioterapie na slezinu v dávce 20 – 30 Gy.

Cílené ozáření lze použít i na oblasti značně zvětšených lymfatických uzlin, které svému nositeli činí potíže. Obvyklá dávka je 5x týdně 2 Gy do celkové dávky 24 Gy.

1.8.8. Splenektomie

Méně často používanou alternativou ozařování sleziny je splenektomie. Za indikovanou se považuje u medikamentózně obtížně zvládnutelné hemolytické anémie anebo u auto-imunní trombocytopenie, dále při hypersplenizmu a také při recidivujících bolestivých infarktech sleziny (37).

Při hypersplenizmu (u pacientů s cytopenií v periferní krvi a se zvýšenou aktivitou erytropoezy a trombopoezy v kostní dřeni) splenektomie zlepší situaci u 70 % operovaných. Operační mortalita se udává kolem 4 % (16).

1.8.9. Adenozinová analoga, fludarabin a kladribin

Novými léky pro léčbu chronické lymfatické leukémie jsou purinové neboli též adenozinové antimetabolity. V současnosti je u B-CLL více používán fludarabin než kladribin, i když v účinnosti obou léků není zásadního rozdílu. Fludarabin se podává v dávce 25 mg/m2 v krátké nitrožilní infúzi po dobu 5 dní v 28 denních intervalech. Kladribin se podává nitrožilně bolusově, anebo v kontinuální infúzi v dávce 0,1 mg/kg/den po 7 dní, anebo v dávce 0,12 až 0,15 mg/kg/den po 5 dní opět v 28denních intervalech. Oba léky se podávají do dosažení maximální léčebné odpovědi, obvykle však ne více než 6 cyklů.

1.8.9.1. Podání adenozinových analog nemocným rezistentním na alkylační cytostatika

Fludarabin i kladribin mají schopnost navodit remisi u nemocných B-CLL s rezistencí na alkylační cytostatika. V této indikaci dosahují v průměru 40 % léčebných odpovědí (PR nebo CR). Podmínkou úspěšnosti těchto léků je však časná změna léčebné strategie již při prvních známkách rezistence na alkylační cytostatika. V opačném případě dlouhodobá léčba alkylačními cytostatiky může poškodit zbývající funkční kmenové hemopoetické buňky. Aplikace fludarabinu či kladribinu v těchto případech již nevede k obnově fyziologické krvetvorby a pouhé zmenšení počtu lymfocytů pacientovi nepřinese užitek (74).

Purinová (adezinová) analoga jsou tedy indikována při časných známkách rezistence, při chybění léčebné odpovědi po 2 měsících léčby standardní chemoterapií anebo při relapsu v intervalu kratším než 12 měsíců od ukončení předchozí standardní chemoterapie.

1.8.9.2. Podání adenozinových analog dříve neléčeným nemocným

Podání fludarabinu nebo kladribinu v první léčebné linii není pro krátkou dobu sledování definitivně zhodnoceno. Ve velké multicentrické evropské studii byly srovnávány tři léčebné postupy: chemoterapie CAP (chlorambucil, doxorubicin a prednizon), CHOP a monoterapie fludarabinem. Lze konstatovat, že fludarabin dosahoval celkově nejvyšší počet léčebných odpovědí a nejdelší remise. Mezi třemi uvedenými skupinami s odlišnou iniciální léčbou však nebylo zjištěno statisticky významného rozdílu v délce přežití (26, 52). Podobně dopadlo srovnání kladribinu a chlorambucilu u dříve neléčených pacientů s B-CLL. Také byl vyšší počet CR a delší remise ve skupině léčené kladribinem, ale bez signifikantního rozdílu v délce přežití (75, 77).

Adenozinová analoga tedy statisticky významně prodlužují trvání remise a zvyšují počet kompletních remisí. Zatím však žádná studie neprokázala, že díky této výraznější účinnosti bude i přežití delší. Nutno však říci, že i samotný vyšší počet léčebných kompletních remisí a delší trvání remise může být cenným přínosem zvláště pro mladší pacienty.

U pacientů, jejichž choroba relabovala po iniciální léčbě fludarabinem, lze další aplikací fludarabinu dosáhnout druhé remise. Opakované podání fludarabinu pacientům s chorobou rezistentní na alkylační cytostatika, u nichž fludarabin jednou dosáhl remise, obvykle již nevede k dalšímu léčebnému úspěchu (47).

Kombinace fludarabinu s chlorambucilem anebo s doxorubicinem nezvětšily počet léčebných odpovědí (22, 79). Kombinace fludarabinu (30 mg/m2 1. až 3. den cyklu) a cyklofosfamidu (300 mg/m2 1. až 3. den) je hodnocena jako účinná, nebyla však srovnávána s monoterapií fludarabinem (81). Kombinace fludarabinu s prednizonem nezvýšila počet léčebných odpovědí ani neprodloužila přežití, zvýšila však počet oportunních infekcí (15, 71).

1.8.10. Monoklonální protilátky

Uznanou indikací protilátky proti antigenu CD20 – rituximabu, jsou folikulární lymfomy. S uvedenou protilátkou u B-CLL je méně zkušeností. Klinické studie fáze I a II prokázaly aktivitu rituximabu u B-CLL. Počet léčebných odpovědí je 35 až 40 % (72). Nižší počet odpovědí souvisí s nižší četností znaku CD20 na povrchu buněk B-CLL, než je tomu u folikulárních lymfomů, na fyziologických lymfocytech nebo jiných histologických subtypech chronických lymfatických leukémií, jako jsou prolymfocytární leukémie, splenický lymfom s vilózními lymfocyty či vlasatobuněčná leukémie (35, 39).

Další testovanou protilátkou je CAMPATH-1H, což je protilátka proti antigenu CD52 exprimovanému na četných lymfatických buňkách. Publikované výsledky ukazují, že protilátka CAMPATH-1H bude mít u B-CLL vyšší účinnost než rituximab, neboť u dříve neléčených pacientů navodila více než 75 % léčebných odpovědí a u pacientů rezistentních k chemoterapii se počet odpovědí pohyboval kolem 40 %. Protilátka CAMPATH-1H je však připravována farmaceutickou firmou pouze pro klinické studie, a ne pro běžnou léčbu (9, 21, 72).

1.8.11. Interferon alfa

Interferon alfa je schopen snížit počet lymfocytů v I. stadiu B-CLL, kdy ještě choroba nevyžaduje léčbu. Na rozdíl od folikulárních lymfomů jeho aplikace v remisi choroby neprodloužila její trvání. Interferon alfa se k léčbě B-CLL běžně nepoužívá (23).

1.8.12. Vysokodávkovaná chemoterapie následovaná autologní nebo alogenní transplantací krvetvorné tkáně

Alogenní a autologní transplantace se dnes považují za vhodné pro mladé pacienty s B-CLL, mající několik nepříznivých prognostických faktorů. Přínos těchto postupů není jednoznačně zhodnocen pro krátký čas sledování a nevelké počty pacientů. V roce 1999 evidovali v Evropském transplantačním registru 413 transplantací pro B-CLL, z toho bylo 188 alogenních a 225 autologních. Úmrtnost v souvislosti s touto léčbou dosáhla 14 % u autologních transplantací a 49 % u alogenních transplantací (62).

Definitivní soud o přínosu autologních transplantací pro pacienty s B-CLL zatím vynést nemůžeme, neboť srovnávacích studií je málo (8, 24, 49, 84). V největší evropské studii, zveřejněné koncem roku 1999, nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v přežití mezi skupinou pacientů léčených vysokodávkovanou chemoterapií s autologní transplantací a skupinou pacientů léčených klasickou chemoterapií (65).

Alogenní transplantace krvetvorné tkáně představuje jedinou cestu k odstranění nemoci, je však limitována poměrně vysokou mortalitou související s transplantační léčbou.

Nadějnou formou je takzvaná minialogenní transplantace, neboli alogenní transplantace po nemyeloablativním režimu.

Vzhledem k tomu, že přínos vysokodávkované chemoterapie s autologní nebo alogenní transplantací krvetvorné tkáně pro pacienty s B-CLL není doložen klinickými studiemi, je tato léčba stále experimentálním postupem a měla by být prováděna pouze v rámci klinických výzkumných studií, a nikoliv jako standardní léčba (65, 66).

1.8.13. Podpůrná léčba

K podpůrné léčbě patří přesná diagnostika a aktivní léčení infekčních komplikací antibiotiky, antimykotiky a antivirotiky. Pacienti s B-CLL mají často různé plicní infekce. Určení původce infekce vyžaduje často bronchoalveolární laváž. Intenzita následné léčby musí odpovídat imunodeficitu pacienta (59, 60, 61, 69, 80).

Aplikace nitrožilních preparátů gamaglobulinů v dávce 0,1 až 0,4 g/kg je proto nutná při vážnějších infekcích (obzvláště u pneumokokových pneumonií) u všech nemocných s nízkou hladinou imunoglobulinů. Pravidelné profylaktické podávání gamaglobulinů snižuje incidenci bakteriálních infekcí, ekonomicky však není uskutečnitelné ani v nejbohatších státech.

Další důležitou součástí podpůrné léčby je nutriční podpora, obzvláště při negativní energetické a dusíkové bilanci (82, 83). Při nechutenství a hubnutí může pomoci hormonální preparát Megace.

Další chronické lymfatické leukémie

2. B-prolymfocytární chronická leukémie

Chronická B-prolymfocytární leukémie byla jako samostatná jednotka poprvé popsána Galtonem v roce 1974 (34).

2.1. Epidemiologie

Prolymfocytární leukémie (PL) postihuje podobně jako B-CLL vyšší věkové skupiny (medián 67 let). Častější je u mužů, podobně jako B-CLL. Údaje o zastoupení prolymfocytární chronické leukémie kolísají od 1 do 10 % všech chronických lymfatických leukémií. Je vzácnější než splenický lymfom z vilózních lymfocytů i než vlasatobuněčná leukémie. V některých případech je diagnostikována jako zcela nové onemocnění, jindy je patrný její vznik z B-CLL. Analýza buněčných CD-znaků prokázala, že 80 % případů BPL je z linie, zbývajících 20 % má původ v T-lymfatické řadě (19).

2.2. Klinické příznaky a průběh choroby

B-prolymfocytární chronická leukémie se od B-CLL zásadně liší agresivnějším průběhem a rychlejší progresí. Medián průměrného přežití je obvykle kratší než 3 roky. Proto je v REAL klasifikaci (Revised European – American Lymphoma Clas-sification) B-CLL zařazena do první skupiny nízce agresivních (indolentních) lymfomů, zatímco prolymfatická leukémie je řazena do skupiny středně agresivních lymfoproliferativních chorob.

Charakteristickým znakem je velká splenomegalie. U B-prolymfocytární leukémie nebývá zvětšení uzlin patrné. Počty lymfocytů u pacientů s prolymfocytární leukémií jsou velmi vysoké, obvykle přesahují 100 x 109/l a postupně se mohou vyšplhat až na hodnoty 500 x 109/l, případně 1000 x 109/l. Prolymfocyty tvoří přes 55 % všech bílých krvinek. Zdvojovací čas lymfocytů je krátký, obvykle jen několik měsíců. Anémie a trombocytopenie jsou při stanovení diagnózy zjevné nejméně v 50 % případů. Zřejmě to souvisí s hustou difúzní infiltrací kostní dřeně (12, 55).

Nemoc je poměrně rezistentní k léčbě. Tato rezistence souvisí pravděpodobně s častými chromozomálními aberacemi t (11; 14) (q13; q32), vysokou incidencí mutace genu p53 a častější transformací v agresivnější typy lymfoproliferativních chorob. Cytogenetické abnormality jsou při stanovení diagnózy nacházeny u 60 % pacientů (46).

2.3. Stanovení diagnózy B-prolymfatické leukémie

2.3.1. Morfologické znaky prolymfatické leukémie

Cytologicky se prolymfatická leukémie od B-CLL liší většími lymfocyty s velkým centrálně uloženým kulatým jádrem s centrálním jadérkem. Buňky obsahují dostatek cytoplazmy, která je negranulární a při obvyklém barvení bledá. Buňky T-prolymfocytární leukémie mají odlišný vzhled při barvení na kyselou fosfatázu a alfa neftylacetát esterázu (12).Pro stanovení diagnózy je třeba v diferenciálním rozpočtu nalézt > 55 % prolymfocytárních buněk.

V kostní dřeni a slezině je patrná difúzní infiltrace prolymfocyty. Infiltraci lze nalézt také v játrech, pokud jsou histologicky vyšetřena (12, 55).

2.3.2. Imunofenotypické znaky

B-prolymfocytární leukémie silně exprimuje povrchový imunoglobulin, obvykle IgM nebo IgD, méně často IgA nebo IgG. Jeho denzita je výrazně vyšší než u B-CLL. Buňky B-prolymfocytární leukémie mají na svém povrchu společné B-lymfocytární znaky: CD19, CD20, CD24, CD37. Dále obvykle exprimují CD22 a FMC7. Na rozdíl od B-CLL buňky B-prolymfocytární leukémie zásadně neexprimují CD23 a u většiny pa-cientů nebývá přítomen ani znak CD5. Výjimkou mohou být pacienti, u nichž prolymfocytární leukémie vznikla z B-CLL, u nichž mohou patologické B-prolymfocyty exprimovat CD5 (19). Catovsky (1996) udává přítomnost antigenu CD5 u jedné třetiny pacientů s prolymfocytární leukémií.

2.4. Terapie

2.4.1. Chemoterapie

Pacienti s prolymfocytární leukémií jsou léčeni nejčastěji kombinací CHOP, která dosahuje 50 % léčebných odpovědí. Léčebná odpověď po monoterapii chlorambucilem nebo kombinací COP bývá patrná jen u 20 % pacientů. Remise jsou krátké. Při velké splenomegalii se doporučuje splenektomie anebo ozáření sleziny. Purinová analoga (fludarabin nebo kladribin) jsou u této nemoci podávána také. Po obou lécích byly popsány nejen parciální, ale i kompletní remise, což nebývá po chemoterapii CHOP. Proto jsou adenozinová analoga doporučována některými autory pro léčbu prvé volby (3, 13). Zda tyto léky prodlouží průměrné přežití, není zatím známo.

2.4.2. Splenektomie nebo ozáření sleziny

Catovsky (1996) doporučuje provést splenektomii u pacientů s masivní splenomegalií nereagující na chemoterapii. Po splenektomii se zlepší krevní obraz a kvalita života. Pro pacienty nevhodné ke splenektomii je doporučováno ozáření sleziny.

3. Splenický lymfom s vilózními lymfocyty

 

Současná přítomnost splenomegalie, cirkulujících atypických vlasatých (vilózních) lymfocytů a monoklonálního imunoglobulinu byla poprvé popsána v roce 1979 Neimanem (70). Posléze se pro tuto jednotku objevily četné další názvy. Relativně definitivní termín splenický lymfom z vilózních lymfocytů se v literatuře ustálil až od roku 1987. Tento název byl převzat i do REAL klasifikace (11).

3.1. Epidemiologie

 

Uvedená choroba je diagnostikována nejčastěji u osob kolem 70. roku života, v populaci mladší 50 let je výjimkou. Splenický lymfom s vilózními lymfocyty je mnohem vzácnější než B-CLL, jeho incidence je obdobná jako incidence vlasatobuněčné leukémie (11).

3.2. Klinické příznaky a průběh

Nejčastějším příznakem je celková slabost plynoucí z anémie a dále zažívací potíže způsobené splenomegalií. Slezina nezřídka dosahuje do úrovně pupku. Hepatomegalie je přítomna u 20 až 40 % pacientů. Ke zvětšení lymfatických uzlin u této choroby nedochází. Počet lymfocytů bývá zvýšený, pohybuje se v rozmezí 10 až 50 x 109 /l.

Přibližně 30 % pacientů je anemických a 10 % trombocytopenických. Splenický lymfom s vilózními lymfocyty je choroba s pomalým průběhem (medián přežití 7 až 10 let). Transformace v agresivní lymfom je vzácná (11).

3.3. Stanovení diagnózy

Diagnóza splenického lymfomu s vilózními lymfocyty se stanoví na základě zvýšeného počtu cirkulujících lymfocytů, které jsou obvykle větší než u B-CLL. Jejich cytoplazma je nepravidelná, s vlásky lokalizovanými na jednom pólu buňky. Jádro je umístěno centrálně s výrazným chromatinem a prominujícím nukleolem. V nátěrech bývají také buňky s plazmocytoidními rysy a bazofilní cytoplazmou. Monoklonální imunoglobulin je detekován u 50 až 70 % pacientů, obvykle typu IgM, výjimečně typu IgG, v koncentraci nepřekračující 20 g/l.

Imunofenotypické znaky ukazuje Tab. 2 a 7. Jsou zcela odlišné od B-CLL a klasické formy vlasatobuněčné leukémie, ale překrývají se se znaky prolymfocytární leukémie a znaky va-riantní formy vlasatobuněčné leukémie (56).

Kostní dřeň je obvykle lehce aspirovatelná a vilózní lymfocyty se v ní nacházejí asi u 50 % pacientů. Histologicky tvoří tyto patologické buňky nodulární infiltráty. Histologie sleziny prokáže infiltraci bílé dřeně, občas je však infiltrace přítomna i v červené dřeni sleziny. Histologický obraz sleziny je obvyk-le shodný s nálezem u lymfomu z marginálních buněk.

3.4.Terapie

Léčbou volby je splenektomie. U pacientů, u nichž není z nějakých důvodů možné provést chirurgický zákrok, je vhodné ozáření sleziny. Chemoterapie (alkylační cytostatika a prednizon) je méně účinná než splenektomie. Parciální remise (PR) po chemoterapii je dosaženo u 50 až 70 % případů, průměrné trvání PR je u těchto nemocných 3 roky. U nečetných pacientů byl pozorován úspěch léčby fludarabinem nebo kladribinem (11).

4.T-chronické lymfatické leukémie

T chronická lymfatická leukémie vlastně neexistuje, je to název pro skupinu post-tymických T-lymfoproliferativních chorob, do kterých se zahrnují následující jednotky: leukémie z velkých granulárních lymfocytů, T-prolymfatická leukémie, HTLV-1 T-buněčná leukémie dospělých (HTLV-1-related adult T-cell leukaemia) a Sézaryho syndrom (1). Diferenciálně diagnostické rozdíly imunofenotypizačních znaků uvádí Tab. 8 (19).

5.T-prolymfocytární leukémie

5.1. Epidemiologie

T-prolymfocytární leukémie tvoří jen 20 % všech prolymfocytárních leukémií, je tedy extrémně vzácná. Postihuje stejnou věkovou skupinu jako B-prolymfocytární leukémie (1).

5.2. Příznaky a klinický průběh

V klinickém nálezu dominuje masivní splenomegalie. U pacientů s T prolymfocytární leukémií bývají u poloviny pacientů patrné zvětšené uzliny a k infiltraci kůže dochází u jedné třetiny pacientů. Tato infiltrace kůže může postihnout trup i končetiny. Kožní biopsie v těchto případech prokáže hustou buněčnou infiltraci kolem cév a kožních adnex (1, 55).

Počty leukocytů jsou stejně vysoké jako u pacientů s B-prolymfocytární leukémií.

Klinický průběh této formy chronické leukémie je velmi agresivní, průměrné přežití se udává kolem 6 měsíců. Po úspěšné léčbě někteří pacienti přežívají jeden rok. V těchto případech je tedy léčba indikována ihned při stanovení diagnózy onemocnění.

5.3. Stanovení diagnózy

Diagnóza se stanoví jednak na základě cytologického nálezu, a jednak imunofenotypizací. Klasickým imunofenotypem je CD2+, CD3+, CD4+, CD5+, CD7+, CD8-. Ve čtvrtině případů je i znak CD8 pozitivní (1, 19).

5.4.Terapie

Pro léčbu této choroby se doporučuje agresivnější polychemoterapie, případně fludarabin nebo kladribin (1).

6. Lymfocytóza a leukémie z velkých granulárních lymfocytů (large granular lymphocytes – LGL)

 

Velké granulární lymfocyty je popisné pojmenování velkých vyzrálých lymfocytů, majících četná jemná azurofilní granula s cytochemickým průkazem kyselé fosfatázy.

Tyto buňky jsou fyziologicky v periferní krvi přítomny přibližně v počtu 220 buněk na 1ml, tvoří 10 až 15 % mononukleárních buněk. Zvýšený počet těchto buněk (nad 2000/ml) může souviset s různými patologickými stavy. Jde o syndrom heterogenní povahy.

Dočasný vzestup jejich počtu se objevuje při virových infekcích, při infarktu myokardu a po transplantaci kostní dřeně. Zvýšený počet těchto buněk může doprovázet různé revmatoidní choroby. Tato reaktivní forma lymfocytózy z velkých granulárních lymfocytů má polyklonální charakter a obvykle trvá méně než půl roku.

Na druhé straně existuje také leukémie z velkých granulárních lymfocytů, která má dlouhodobý, nízce agresivní průběh. Trvalý vzestup počtu těchto buněk představuje klonální proliferaci buď z CD3+, nebo CD3řady T-lymfocytů. Populace CD3+ přestavuje aktivní cytotoxické T-lymfocyty a CD3představuje NK buňky (natural killer cells).

7. Chronická lymfatická leukémie z velkých granulárních lymfocytů – typ CD3+

7.1. Epidemiologie

Tato forma představuje také asi jen 2 % všech chronických leukémií. Medián věku stanovení diagnózy je 55 až 60 let. Nemoc postihuje rovnoměrně obě pohlaví. Medián přežití se pohybuje kolem 161 měsíců.

7.2. Klinické příznaky a průběh

Chronická lymfatická leukémie z velkých granulárních lymfocytů pacientům zpočátku nezpůsobuje vážnější problémy. Pokud ano, tak je to celková slabost a náchylnost k infekcím. Středně velká slezina je nacházena u 20 až 30 % pacientů. Hepatomegalie je vzácnější a lymfadenopatie je zcela výjimečná. U 25 % pacientů však bývají kožní infiltráty. Koincidence této chronické T-lymfatické leukémie se séropozitivní revmatoidní artritidou dosahuje 20 až 30 %. Vysoká je i koincidence s jinými sérologickými abnormalitami, jako jsou antinukleární protilátky nebo protilátky proti neutrofilům (17, 53).

Leukocytóza vůbec není nápadná. Někteří autoři udávají, že počet leukocytů se pohybuje maximálně kolem hodnot 10 až 20 x 109/l. Častěji však je počet leukocytů nezvýšen. Počet lymfocytů přesahuje 4 x 109/l jen u 70 % pacientů. Počet velkých granulárních lymfocytů je přitom obvykle nižší než 25 % z počtu lymfocytů. Medián počtu velkých granulárních lymfocytů činí při stanovení diagnózy 1,5 x 109/l, s rozmezím 0,1 – 10,0 x 109/l (53).

U 80 % pacientů je ihned při stanovení diagnózy nápadná neutropenie, u 40 % pacientů je počet neutrofilů menší než 0,5 x 109/l. Anémie je při stanovení diagnózy přítomna u 50 % a trombocytopenie u 20 % pacientů.

Na rozdíl od B-CLL je infiltrace kostní dřeně méně výrazná, počet lymfocytů v kostní dřeni se pohybuje mezi 20 až 50 % a u některých nemocných se může blížit normálu. U 50 % pacientů provází chorobu polyklonální hypergamaglobulinémie.

Příčina neutropenie není jasná. V některých případech může být autoimunní. Chronická granulární CD3+ lymfocytóza může být příčinou chronické neutropenie při koincidenci s revmatoidní artritidou a také může souviset s cyklickou neutropenií manifestující se v dospělém věku. Závažná anémie může být způsobena tlumivým vlivem velkých CD3+ granulárních lymfocytů na krvetvorbu (17).

7.3. Stanovení diagnózy

Diagnóza se opírá o cytologický obraz, který je uveden výše, o imunofenotypické znaky lymfocytů a také o klinické údaje.

7.3.1. Imunofenotypické znaky

Typickým imunofenotypizačním nálezem je CD1-, CD2+, CD3+, CD4-, CD5-, CD7-, CD8+, CD16+/-, CD57+ a TCR a/b+. Pokud je na velkých granulárních lymfocytech přítomen znak CD56, je průběh nemoci obvykle zhoubnější (17, 19, 44).

7.4. Léčba

Choroba má roky trvající indolentní průběh, takže léčba není nutná. Teprve až komplikace způsobené touto nemocí vyžadují léčbu. Léčba prednizonem, případně jeho kombinací s perorálně podávaným cyklofosfamidem, dosáhne u 70 % pacientů remise. Při monoterapii prednizonem trvá remise obvykle jen 12 měsíců, při kombinované terapii prednizonem a cyklofosfamidem trvá remise obvykle podstatně déle (průměrně 34 měsíců).

Další léčebnou alternativou je použití nízkých dávek metotrexátu (54). Účinný je u této choroby fludarabin a také kombinace cyklosporinu A a leukocytárních růstových faktorů.

Splenektomie nabízí úlevu pacientům s velkou slezinou, k výraznému zlepšení po splenektomii dochází pouze u části z nich (14).

8. Chronická lymfatická leukémie z velkých granulárních lymfocytů, typ CD3-

Tato forma chronické leukémie z velkých granulárních lymfocytů, vycházejících z NK buněk, je v Evropě vzácnější než CD3+ forma. Choroba má obvykle chronický, dlouhodobý průběh. Výrazná neutropenie se objevuje také u této choroby.

Častější je forma CD3leukémie s velkými granulárními lymfocyty u asijské populace, kde se projevuje v mladším věku (39 let). Choroba má agresivnější průběh s hepatosplenomegalií, lymfadenopatií, infiltrací gastrointestinálního traktu i centrálního nervového systému. Počet lymfocytů bývá vyšší než u CD3+ formy. Obvyklý imunofenotyp je CD3-, CD4-, CD8-, CD16+, CD56+, CD57+ (19). Průběh choroby se u jednotlivých pacientů velmi liší, může být pozvolný i rychle progredující (1).

Závěr

Uvedli jsme přehled a popis nejčastějších hematologických nemocí způsobujících lymfocytózu. Nejvíce informací je soustředěno kolem nejčastější příčiny dlouhodobé lymfocytózy – chronické B-lymfocytární leukémie. Jsou zde však uvedena fakta i o dalších nozologických jednotkách dostačující ke stanovení diagnózy i k podání optimální léčby. U každé choroby uvádíme i její prognózu. Podrobnější informace lze pak nalézt v citovaných přehledných článcích o jednotlivých nozologických jednotkách.

Z uvedeného vyplývá, že v případě chronické lymfocytózy je ke stanovení diagnózy nutné pečlivé morfologické a imunofenotypické vyšetření, neboť jednotlivé choroby provázené lymfocytózou v periferní krvi mají velmi rozdílnou míru agresivity, tedy i průběh, a v důsledku toho i léčebný postup.

 

Literatura

 

1. Barlett N. L., et al.: T-small lymphocyte disorders. Review. Semin. Hematol., 36, 1999, 2: 164-170

2. Bartik M. M.: Impairments in immune cell function in B cell chronic lymphocytic leukemia. Semin. Review Oncol., 25, 1998, 1: 27-33

3. Barton K., Larson R. A., O Brien S., et al.: Rapid response of B-cell prolymphocytic leukemia to 2-chlorodeoxyadenosine. J. Clin. Oncol., 1992: 1821-1828

4. Bennet J. M., Catovsky D., Daniel M. T., et al.: Proposal for the classification of chronic (mature) B and T lymphoid leukemias. J. Clin, Pathol., 42, 1989: 567-584

5. Binet J. L., Leprier M., Dighiero G., et al.: A clinical staging system for chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 40, 1977: 855-864

6. Bláha M., Jebavý L., Malý J., et al.: Syndrom leukostázy při chronické lymfadenóze léčené leukoferézou. Vnitřní Lék., 39, 1993, 8: 788-792

7. Bosanquet A. G., McCann S. R., Crotty G. M., et al.: Metylprednisolone in advanced chronic lymphocytic leukaemia. Acta Haematologica, 93, 1995: 73-79

8. Boussiotis V. A.: Bone marrow transplantation for low-grade lymphoma and chronic lymphocytic leukemia. Semin. Hematol., 36, 1999, 2: 209-216

9. Byrd J. C.: Rituximab therapy in patients with CLL. VIII international workshop on CLL 2 – 31 October 1999, Paris, Abstr. S19

10. Case D. C. J., Porensky R. S., Fanning J. P., et al.: Combination chemotherapy with M2 protocol (BCNU, cyclophosphamide, vincristine, melphalan and prednisolone) for chronic lymphocytic leukemia. Oncology, 42, 1985: 350-353

11. Catovsky D., et al.: Splenic lymphoma with circulating villous lymphocytes/splenic marginal zone lymphoma. Review. Semin. Hematol., 36, 1999, 2: 148-154

12. Catovsky D., Foa R.: The lymphoid leukemias. London, Butterworths, 1990, 600 s. London

13. Catovsky D.: Current approach to the biology and treatment of chronic lymphoid malignancies other then CLL. Hematol. Cell. Ther. 38, 1996: 63-66

14. Cooper D. L.: Lymphoproliferative disorder of granular lymphocytes associated with severe neutropenia. Respons to therapy with granulocyte stimulating factor. Cancer, 72, 1993: 1607-1611

15. De Rossi G., Mauro F. R., Caruso R., et al.: Fludarabine and prednisone in pretreated and refractory B-chronic lymphocytic leukemia in advanced stages. Haematologica, 78, 1993: 167-171

16. Delpero J. R., Gastart J. A., Letreut G. P., et al.: The value of splenectomy in chronic lymphocytic leukemia. Cancer, 59, 1987: 340-345

17. Dhodapkar M. V., Li C. Y., Lust J. A., et al.: Clinical spectrum of clonal proliferation of T large granular lymphocytes: T cell clonopathy of undetermined significance? Blood, 84, 1994: 1902-1627

18. Diehl L. F., et al.: Autoimmune disease and chronic lymphocytic leukemia: autoimmune hemolytic anemia, pure red cell aplasia and autoimmune trombocytopenia. Semin. Oncol., 25, 1998, 1: 80-97

19. DiGiuseppe J. A.: Clinical utility of flow cytometry in chronic lymphoid leukemias. Semin. Oncol., 25, 1998, 1: 6-10

20. DiRaimondo F., Albitar M., Huh Y., et al.: The clinical and diagnostic relevance of CD23 expression in chronic lymphoproliferative disease. VIII international workshop on CLL 2-31 October 1999, Paris, Abstr. P049

21. Dyer M. J.: The role of CAMPATH-1 antibodies in the treatment of lymphoid malignancies. Semin. Oncol., 26, 1999, 5, Suppl. 14: 52-57

22. Elias L., Stock-Novock D., Head D. R., et al.: Phase I trial of the combination fludarabine monophosphate and chlorambucil in CLL. Leukemia, 7, 1996: 361-365

23. Flinn I. W., Grever M.: Chronic lymphocytic leukemia Cancer Treatment Reviews, 22, 1996: 1-13

24. Flinn I. W.: Bone marrow transplantation for chronic lymphocytic leukemia. Semin. Oncol., 25, 1998, 1: 60-64

25. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia: Is the CHOP regiment a good treatment for advanced CLL? Results from two randomised trials. Leukemia Lymphoma, 13, 1994: 449-456

26. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukaemia: Multicentre prospective randomised trial of fludarabine versus cyclophosphamide, doxorubicin and prednisolone for treatment of advanced stage chronic lymphocytic leukemia. Lancet, 347, 1996: 1432-1438

27. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Benefit of the CHOP regimen in advanced untreated chronic lymphocytic leukemia. Results of a randomised trial. Lancet, 1986: 1346-1349

28. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: CHOP regiment versus intermittent chlorambucil – prednisone in stage B chronic lymphocytic leukemia. Nouv. Rev. Fr. Hematol., 30, 1988: 449-452

29. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Long-term results of the CHOP regiment in stage C chronic lymphocytic leukemia. Brit. J. Haematol., 73, 1989: 334-340

30. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Natural history of stage A chronic lymphocytic leukaemia untreated patients. Brit. J. Haematol., 76, 1990: 45-57

31. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Randomised clinical trial of chlorambucil versus COP in stage B chronic lymphocytic leukemia. Blood, 75, 1990: 1422-1425

32. French Co-operative Group on Chronic Lymphocytic Leukemia: Therapy of chronic lymphocytic leukemia patients. Results from the French co-operative trials. Nouv. Rev. Fr. Hematol., 30, 1988: 443-448

33. Friedenberg W. R., Anderson J., Wolf B. C., et al.: Modified vincristine, doxorubicin and dexamethason regimen in the treatment of resistant or relapsed chronic lymphocytic leukemia. An Eastern Co-operative Oncology Group study. Cancer, 71, 1993: 2983-2989

34. Galton D. A. G., Goldman J. M., Wiltshaw E., et al.: Prolymphocytic leukaemia. Brit. J. Haematol., 27, 1974: 7-23

35. Ginaldi L., DeMartinis M., Matutes F.: Levels of expression of CD19 and CD20 in chronic B cell leukemias. J. Clin. Pathol., 51, 1998: 364-373

36. Haber J., Klener P., Kolesková E., et al.: Kombinovaná chemoterapie pokročilých stadií chronické lymfatické leukémie. Vnitřní Lék., 33, 1987, 3: 248-252

37. Hallek M., Emmerich B.: Chronische lymphatische leukemie. Bayerische Internist, 17, 1997, 6: 355-365

38. Hansen M. M., Andersen E., Christensen B. E., et al.: CHOP versus prednisolone and chromabucil in chronic lymphocytic leukemia. Nouvelle Revue Francaise dHematologie, 30, 1988: 433-436

39. Harlow S., Johnson S.: Correlation between the density of CD20 and CD52 on the lymphocytes of patients with CLL and the sensitivity of the cells to IDEC-C2B8 and CAMPATH-1H VIII international Workshop on CLL. 29 – 31 October 1999, Paris, France, Abstract P133

40. Cheson B. D., Bennet J. M., Grever M., et al.: National Cancer Institute-sponsored working group guidelines for chronic lymphocytic leukemia: Revised guidelines for diagnosis and treatment. Blood, 87, 1996, 12: 4990-4997

41. Cheson B. D., Bennett J. M., Rai K. R., et al.: Guidelines for clinical protocols for chronic lymphocytic leukemia: Recommendations of the National Cancer Institute Sponsored Working Group. Amer. J. Hematol., 29, 1988: 152-163

42. International Workshop on CLL. Chronic lymphocytic leukemia: Recommendation for diagnosis, staging and response criteria. Ann. Intern. Med., 110, 1989: 236-238

43. Jacksic B., Brugiatelli H.: High dose continuous chroramabucil v.s. intermittent chrorambucil plus prednisolone for the treatment of B CLL. Nouvelle Revue Francaise dHematologie, 30, 1988: 437-442

44. Jaffe E. S.: Classification of natural killer cell and NK-like T-cell malignancies. Blood, 87, 1996: 1207-1210

45. Juli

Chronické lymfatické leukémie
Ohodnoťte tento článek!