Farmakologická léčba schizofrenie

Přes pokroky ve farmakologii jsme až příliš často svědky neuspokojivých výsledků a tak terapie schizofrenie zůstává stále výzvou. I když jako cíle léčby byly definovány dobrá odezva na léčbu, remise a úzdrava, stále nemáme k dispozici nástroj pro měření funkčních výsledků, který by odrážel skutečnou efektivitu léčby. Stále pokračuje diskuse o tom, kdy a která antipsychotika první nebo druhé generace používat. Léčba schizofrenie vyžaduje individuální přístup, kdy je třeba zvážit aktuálně přítomné příznaky, komorbidní poruchy, šance na terapeutickou odpověď, ale i přání a očekávání pacienta. Navíc by měly být v rovnováze účinky léčby akutní i dlouhodobé.

Souhrn

Zatímco akutní reakce na přiměřenou dávku antipsychotika první generace se nemusí příliš lišit od odezvy na antipsychotikum druhé generace, nižší riziko výskytu extrapyramidového nežádoucího účinku – tardivní dyskineze – může posílit volbu ve prospěch antipsychotika druhé generace. Na druhé straně nemůžeme přijmout zjednodušené dělení na antipsychotika první nebo druhé generace, protože obě skupiny jsou vnitřně heterogenní. Při výběru antipsychotika podle jednotlivých profilů nežádoucích účinků je potřeba diferencovanější pohled. Do dnešních dní zůstává klozapin jediným antipsychotikem, které má na základě důkazů ověřen účinek i u refrakterních pacientů, role kombinace antipsychotik či případná augmentace dalšími látkami v nejlepším případě zůstáva nejasná. Mají-li být zlepšeny výsledky léčby schizofrenie, bude potřeba znát její biomarkery i biomarkery odpovědi na léčbu. Kromě toho je potřeba se zaměřit i na jiné než dopaminergní cíle, které mají také vztah k redukci symptomů a prevenci relapsu, posílení účinnosti u nonresponderů a snížení nežádoucích účinků. Užívání medikace jak v akutní fázi, tak dlouhodobě zůstává v léčbě schizofrenie základní a nenahraditelnou strategií.

Summary

Látalová, K. Pharmacological treatment of schizophrenia

Despite advances in pharmacology, the treatment of schizophrenia remains a challenge, and suboptimal outcomes are still all too frequent. Although treatment goals of response, remission, and recovery have been defined more uniformly, a good “effectiveness” measure mapping onto functional outcomes is still lacking. There is an ongoing debate whether, and which, first- or second-generation antipsychotics should be used. However, an individualized treatment approach needs to consider current symptoms, comorbid conditions, past therapeutic response and adverse effects, as well as patient’s choices and expectations. Moreover, acute and long-term goals and effects of medication treatment need to be balanced. While the acute response to appropriately dosed first-generation antipsychotics may not differ much from second-generation antipsychotics, advantages of lower rates of extrapyramidal side effects, tardive dyskinesia, and, possibly, relapse may favour second-generation antipsychotics.

On the other hand, we cannot accept the simple division between the first and second generations of antipsychotics, because both groups are internally heterogeneous. When selecting antipsychotics according to individual profiles of adverse effects, a more differentiated and nuanced view is needed. To date, clozapine is the only treatment for refractory patients backed by substantial evidence, and the role of antipsychotic polypharmacy and other augmentation strategies remains unclear, at best. To improve the therapeutic results in schizophrenia, research effort is needed to elucidate the biomarkers of the illness and its responses to treatment. Moreover, new treatment options are needed that don’t focus only on nondopaminergic goals, that would be relevant for symptom reduction, relapse prevention, enhanced efficacy for nonresponders, and reduced key adverse effects. The use of medication in both the acute phase and long-term treatment of schizophrenia remains a fundamental and irreplaceable strategy.

Od konce 80. let minulého století se opakovaně rozsáhlými studiemi prokázalo, že – ve srovnání s placebem – dlouhodobé užívání antipsychotik redukuje riziko relapsu psychózy a riziko nutnosti hospitalizace.(1) V poslední dekádě se výzkum zaměřoval na srovnávání relativních výhod léčby antipsychotiky první generace (A1G) s antipsychotiky druhé generace (A2G). Obecně lze říci, že incizívní A1G jsou účinná a spolehlivá v redukci pozitivních příznaků. Sedativní A1G lze užít tam, kde očekáváme tlumící, pacifikující efekt. A1G téměř vůbec nekorigují depresivní příznaky schizofrenie. Korekce negativních příznaků a vliv na kognitivní funkce jsou stále předmětem diskuse. V metodologicky dobře vedených studiích srovnávajících úpravu kognitivních funkcí při léčbě A1G a A2G se ukazuje jen velmi malý rozdíl ve prospěch A2G (terapeutické okno A1G je velmi úzké).

Antipsychotika druhé generace tvoří skupina heterogenních látek, které mají rozdílné farmakologické vlastnosti. V preklinické oblasti A2G v nižší míře indukují katalepsii a povětšinou vykazují selektivní účinek na mezolimbický dopaminergní systém. V klinické praxi spočívá hlavní rozdíl mezi A1G a A2G v nižším výskytu neurologických vedlejších účinků a širším spektru účinku (ovlivnění afektivní symptomatologie, výraznější ovlivnění negativních příznaků a kognitivní dysfunkce). Klozapin je účinný i u farmakorezistentních pacientů. Na druhé straně mohou některá A2G vyvolávat poruchy glycidového nebo lipidového metabolismu, vzestup hmotnosti nebo poruchy srdečního rytmu. K udržovací léčbě se doporučují A2G, a to vzhledem k jejich nízkému potenciálu vyvolávat extrapyramidové příznaky, zejména tardivní (dystonie, dyskineze), a schopnosti částečně redukovat negativní psychotickou symptomatologii.

Neurologické nežádoucí účinky

Antipsychotika mají potenciál vytvářet různorodé neurologické nežádoucí účinky, počínaje akutní dystonií přes akatizi, parkinsonismus až k tardivní dyskinezi. Každý z těchto nežádoucích účinků byl zkoumán z hlediska epidemiologie, léčby, průběhu a prognózy. Tardivní dyskinezi se dostalo zvláštní pozornosti, protože špatně odpovídá na léčbu, je dlouhodobá a vytváří hluboké psychosociální důsledky. Výskyt a rizikové faktory tardivní dyskineze zkoumala řada prospektivních studií.(2, 3, 4) Bylo zjištěno, že kumulativní riziko vzniku tardivní dyskineze je 5 % každý rok, po který je pacient vystaven působení léku. Mezi rizikové faktory vzniku patří vyšší věk a vznik akutní extrapyramidové symtomatologie na počátku léčby. Osoby starší 65 let mají riziko vzniku tardivní dyskineze pětkrát vyšší ve srovnání s mladšími kontrolami.(5) S objevením klozapinu se ukázalo, že dosažení antipsychotického efektu je možné i bez toho, aby vznikaly extrapyramidové nežádoucí účinky. I když trvalo ještě mnoho let, než byl klozapin použit v širokém měřítku pro léčbu farmakorezistentních pacientů,(6) posloužil jako model „atypičnosti“ při vývoji nových farmak.

Se zavedením dalších antipsychotik druhé generace (risperidon, olanzapin, quetiapin atd.) se studie zaměřovaly na vzájemné srovnání tendencí těchto látek vyvolávat extrapyramidový syndrom (EPS) a také na srovnání se skupinou A1G.(7) Celkově byly rozdíly výrazné, ale nejčastěji na základě srovnání s haloperidolem. Ačkoli byl haloperidol jedničkou na trhu a takové srovnání bylo logické, byly vysloveny obavy, že haloperidol i studované látky byly ve studiích použity v dávkách vyšších, než bylo nutné, aby se zdůraznil rozdíl v riziku nežádoucích neurologických účinků. Na druhé straně je možné argumentovat tím, že řádně validované ekvivalenty dávek obecně chybí a že jsou obvykle odvozeny z analýz údajů jiných rozsáhlých studií, které primárně nebyly koncipovány tak, aby řešily tento problém.
Zajímavé výsledky přinesla studie, která srovnávala tři různé dávky haloperidolu a tři různé dávky antipsychotika druhé generace – sertindolu a placeba.(8) I dávky haloperidolu nižší než 4 mg byly spojeny s výrazně vyšším výskytem EPS než placebo a než sertindol. Také nedávná metaanalýza(9) sledovala vliv dávky haloperidolu na relativní spotřebu antiparkinsonik ve srovnání s A2G. Autoři zjistili, že spotřeba antiparkinsonik je při léčbě haloperidolem vyšší, ať už je dávka vyšší či nižší než 12 mg/den. Podobně metaanalýza výskytu tardivních dyskinezí(5) zjistila, že se riziko vzniku tardivních dyskinezí snižuje až pětinásobně při léčbě pomocí A2G.

Metabolické nežádoucí účinky

Ve stejné době, kdy pacienti a jejich lékaři užívali výhod snížení rizika nežádoucích neurologických příznaků, se ukázalo, že některé léky ze skupiny A2G mají silný sklon přispívat ke zvyšování hmotnosti a dalším metabolickým účinkům, jako jsou inzulínová rezistence a dyslipidémie.(10) Objasnění tohoho rizika trvalo několik let, stejně jako zjištění, do jaké míry jednotlivá antipsychotika k tomuto relativnímu riziku přispívají. Kromě toho se ukázalo, že pacienti dosud antipsychotikem neléčení (antipsychoticky naivní) mají větší pravděpodobnost, že se u nich nežádoucí účinek rozvine (a to u antipsychotik, u nichž je toto riziko nízké), než pacienti, kteří jsou léčeni antipsychotiky dlouhodobě – chronicky. (11) Stále se množí důkazy o tom, že pacienti se schizofrenií mají podstatně kratší průměrnou délku života,(12) a proto nabývají na významu sledování kardiometabolických účinků antipsychotik a jejich prevence. Vzhledem k problémům, kterým čelíme u pacientů s chronickými psychickými poruchami, zejména pokud jde o stravu, kouření, nedostatek pohybu, abúzus psychoaktivních látek, nezdravý životní styl apod., má současný systém péče o tyto pacienty značné rezervy.(13)

Relativní účinnost

Několik metanalýz publikovaných v posledních letech se snažilo zjistit, do jaké míry se různá antipsychotika a různé skupiny antipsychotik liší ve své účinnosti.(9, 14, 15) Zdá se, že u pacientů s první epizodou nebo při nedávno vzniklém onemocnění nejsou při akutní léčbě významnější rozdíly v celkové odezvě psychotických příznaků na různá antipsychotika či jejich skupiny.(16, 17, 18, 19) Obecně platí, že odezva na léčbu je u těchto pacientů vysoká. Nicméně v udržovací léčbě se u pacientů s první epizodou začínají objevovat rozdíly, účinější jsou antipsychotika druhé generace, včetně olanzapinu a risperidonu,(19, 20, 21, 22) amisulpridu, quetiapinu a ziprasidonu.(19) Při léčbě pacientů s anamnézou mnoha epizod je situace komplikovanější. Nadšení, s nímž byla přijata A2G, bylo živeno dlouhým obdobím bez nových antipsychotik, intenzívním marketingem a přáním získat lepší nástroje pro léčbu pacientů.

Postupně, jak stoupaly náklady na léky, rostla debata o přednostech různých antipsychotik a různých skupin antipsychotik. Rozsáhlé studie účinnosti, jako jsou CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness),(17) CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia)(23, 24) a EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial),(19) přispěly do jisté míry k objasnění této problematiky. Při srovnání A1G s A2G Leucht et al.(9) objevil, že čtyři A2G (amisulprid, klozapin, olanzapin a risperidon) jsou účinnější než A1G, přičemž „effect size“ byl malý až střední (0,13 pro risperidon a 0,52 pro klozapin). Leucht et al. zdůraznili, že antipsychotika druhé generace, která byla účinnější, prokázala svoji účinnost jak v oblasti pozitivních, tak v oblasti negativních příznaků. Účinek na redukci negativních příznaků představuje tedy jádrový příznak „atypičnosti“.

Jak již bylo výše řečeno, všechna antipsychotika druhé generace vyvolávala méně EPS než haloperidol, i když ten byl použit v dávkách nižších než 7,5 mg/den.(9) Leuchtovy závěry(9) potvrzují i výsledky dalších metanaanalýz.(25, 26, 27) Když Leucht et al.(14) provedli head to head srovnání jednotlivých antipsychotik druhé generace, dospěli k podobným závěrům. Co se týká změny celkového skóre na stupnici PANSS (Positive and Negative Symptoms Scale), byl olanzapin účinnější než aripiprazol, quetiapin, risperidon a ziprasidon; risperidon byl účinnější než quetiapin a ziprasidon; u amisulpridu nebyl statisticky významnější rozdíl proti olanzapinu a risperidonu. Nicméně pokud šlo o přerušení léčby z důvodu nedostatečné účinnosti, olanzapin byl lepší než quetiapin a ziprasidon a amisulprid byl účinější než ziprasidon.

Některé výsledky studie CATIE jsou konzistentní s výsledky studie CUtLASS. V CATIE(17) byl olanzapin lepší v poměru vysazení léčby z důvodu nedostatečné účinnosti a měl nejdelší dobu setrvání v léčbě, klozapin byl lepší než ostatní antipsychotika druhé generace ve fázi 2.(28) Ve studii CUtLASS(24) byl také klozapin lepší než ostatní antipsychotika druhé generace. Obě studie se lišily ve výběru primárního výsledku měření, kterým nebyla pouze účinnost, ale také snášenlivost, adherence a fungování pacienta. Ve studii CATIE(17) nebyl nalezen signifikantní rozdíl mezi A2G a antipsychotikem první generace – perfenazinem, tak jako ve studii CUtLASS(23) mezi A2G a antipsychotikem první generace sulpiridem, který je ovšem některými řazen do skupiny druhé generace. Rozsáhlé studie účinnosti antipsychotik je vždy potřeba hodnotit z pohledu jejich uspořádání, zvláště je-li hodnoceno více výstupů než pouhé srovnání efektivity. Každý lék má své vlastní výhody a rizika a lékař by se při jejich výběru měl rozhodovat individuálně, zvážit nežádoucí účinky, rizika, preference, snášenlivost i očekávání pacienta.(29)

Léčebné výsledky

Klinická odezva

Odezvou na léčbu se obecně rozumí významné zlepšení „hlavních potíží“ nebo psychopatologie spojené s tímto stavem. Jak se má ale lékař rozhodnout, zda je zlepšení dostatečné, nebo by měla být léčba změněna? V klinické praxi je potřeba zhodnotit dávku léku, délku léčby, její dodržování, eventuálně metabolismus pacienta apod. Klinické studie využívají k tomuto hodnocení procentuální vymizení příznaků ve srovnání s výchozím stavem (akceptovaná response je 50% zmírnění příznaků, parciální 25% zmírnění příznaků apod.). V konečném důsledku nás ale stejně zajímá míra zbytkové (reziduální) symptomatologie a její dopad na fungování pacienta. Proto bude zřejmě i v budoucnu přítomnost zbytkových příznaků rozhodujícím faktorem při volbě další léčby.

Remise

Z tohoto pohledu jsou kritéria pro remisi(30) dobrým hodnotícím nástrojem. Ačkoli někteří lékaři předpokládají, že je nerealistické očekávat dosažení remise během relativně krátké doby, data z velkých metaanalýz(31) naznačují, že dosažení remise je podstatného podílu pacientů možné během už 4 až 6 týdnů. Kritéria pro remisi(30) se zaměřují na sedm příznaků charakteristických pro diagnózu schizofrenie, čemuž odpovídají položky na ověřených hodnotících škálách, jako jsou PANSS (Positive And Negative Symptoms Scale),(32) nebo stupnice pro hodnocení pozitivních příznaků SAPS (Scale for the Assessment of Positive Symptoms)(33) a stupnice pro hodnocení negativních příznaků SANS (Scale for the Assessment of Negative Symptoms).(34) Podle kritérií je pacient v remisi, pokud je osm PANSS položek hodnoceno v míře ne větší než mírné, a to po dobu nejméně 6 měsíců. Jestliže pacient remise nedosáhne, pak je nutno zhodnotit možné důvody, např. diagnostickou chybu, nonadherenci, nedostatečné dávkování, nedostatečnou krevní hladinu a také přidružené příčiny – zneužívání návykových látek, lékové interakce, neúčinnost léku apod. Za předpokladu, že jediným rozumným vysvětlením zůstává neúčinnost léku u konkrétního pacienta, pak je možno přidat další lék nebo provést kompletní přechod na lék jiný.

Úzdrava

Hlavním cílem léčebné intervence u schizofrenie je získání funkčních výsledků – dovedností, více než pouhá redukce symptomů. V této souvislosti Liberman a Kopelewitz(35) navrhli definici úzdravy, která mohla být široce akceptovatelná, zahrnuje 4 domény s kritérii, které by měly být splněny po dobu nejméně dvou let. Kromě symptomatické remise, která byla popsána výše, zahrnuje úzdrava alespoň minimální schopnost edukace, schopnost vykonávat nároky běžného dne bez dohledu jiné osoby, alespoň minimální úroveň sociální interakce (alespoň jeden kontakt s člověkem, který není součastí rodiny). Bohužel se ukázalo, že v průběhu pilotního pětiletého sledování bylo schopno splnit alespoň jednou kritérium úzdravy pouze 13,7 % pacientů.(36) Údaje pocházející ze stejného sledování uvádějí, že primárním důvodem symptomatického relapsu bylo vysazení medikace,(37) to znamená, že kromě kromě farmakologické léčby je nutné zvýšení adherence, která je zásadním předpokladem dosažení remise a úzdravy.

Časový průběh antipsychotického účinku

Vezmeme-li v úvahu, že reakce na farmaka je u každého individuální, zůstává jednou z nejvíce nejasných otázek, po jak dlouhé době podávání antipsychotika by měla být hodnocena jeho účinnost. Podle nedávného šetření prováděného mezi klinickými psychiatry(38) se odpovědi pohybovaly od 2,6 do 5,5 týdne. Všeobecně se uvádí, že zhodnocení klinického účinku by mělo nastat ne po několika dnech, ale s odstupem několika týdnů.(39) Na druhé straně metaanalýza(40) 42 studií, která zahrnovala 7450 pacientů, zjistila, že k největšímu podílu zlepšení psychotických příznaků došlo v prvním týdnu podávání. Závěry Leuchtovy studie(41) tyto výsledky potvrdily, navíc byly k dispozici výsledky podskupiny pacientů sledovaných jeden rok, které ukázaly, že většina účinků léku, která byla pozorována po jednom roce podávání, byla patrná již ve 4. týdnu léčby. Následující post hoc analýza(42) zjistila signifikantní rozdíl v účinku mezi placebem a aktivní látkou již po 24 hodinách sledování.

Tyto údaje posílily snahu využít rychlou odezvu/absenci odezvy jako prediktor další odpovědi.(43, 44) Correll et al.(45) se jako první pokoušeli předvídat nonresponsi ve čtvrtém týdnu léčby pomocí analýzy senzitivity a specificity změn symptomů v prvním týdnu léčby u 131 pacientů léčených flufenazinem. Leuchtova analýza(47) ukázala, že zlepšení v BPRS (Brief Psychiatric Rating Scale) v pvním týdnu menší než 20 % ukazuje na malou odpově´d ve čtvrtém týdnu léčby. Chang et al.(48) potvrdil podobné výsledky u 123 pacientů léčených risperidonem i u pacientů léčených olanzapinem.(49) Výsledky byly replikovány dalšími autory.(50, 51) Jiná studie(52) ukázala, že slabí respondeři na risperidon (2–6 mg/ den) ve druhém týdnu léčby mají pouze mírný užitek z převedení na olanzapin (10–20 mg/den), což autoři překvapivě interpretují jako „užitek z převedení“, nikoliv jako užitek z účinnějšího psychofarmaka. I když hranice minimální odezvy a konečné odpovědi jsou sporné, jsou výsledky obecně v souladu s tím, že chybí-li odpověď po dvou týdnech léčby, jedná se o silný prediktor budoucí nonresponse. Jistě by bylo užitečné zjistit, jaké léčebné alternativy by měly naději na úspěch.

Léčba při částečné nebo nedostatečné odpovědi

Randomizovaných, kontrolovaných studií, které by zkoumaly u pacientů špatnou nebo žádnou odezvu na léčbu, existuje překvapivě málo. Uspořádání studií by vyžadovalo sledovat pacienty zůstávající na původní léčbě, pacienty na zvýšené dávce původní léčby, pacienty na kombinaci s dalším lékem a pacienty se zcela jiným lékem. Kinon et al.(53) provedli sledování 115 nově přijatých pacientů se schizofrenií léčených nově po čtyři týdny flufenazinem v dávce 20 mg denně. Ti, kteří nedosáhli předem definované úrovně snížení pozitivních příznaků, byli randomizováni do skupiny s původní léčbou, do skupiny se čtyřnásobnou dávkou flufenazinu nebo do skupiny léčené 20 mg haloperidolu denně. Sledování pokračovalo další 4 týdny. Mezi jednotlivými skupinami nebyl nalezen žádný signifikantní rozdíl. Podobné uspořádání studie by bylo užitečné i pro pacienty na kombinaci antipsychotik a s klozapinem jako komparátorem. Obecně má asi největší smysl zaměňovat jedno antipsychotikum za jiné, pokud má nové antipsychotikum odlišný receptorový profil. V post hoc analýze studie CATIE(54) Stroup et al. uvádí, že u 114 pacientů, kteří byli neuspěšně léčeni perfenazinem, byl převod na olanzapin nebo quetiapin úspěšnější než převod na risperidon, který je blokádou D2 receptorů bližší perfenazinu.

Kombinace antipsychotik

V klinické praxi je kombinace antipsychotik velice častá.(55) Correl et al.(56) analyzovali 19 randomizovaných studií, zahrnujících 1216 osob. Kombinovaná léčba byla uspěšnější, v případě, kdy byla podána již od počátku léčby, než když ke kombinaci došlo až po detekci malé klinické odezvy.
Jiná situace nastává, když kombinujeme antipsychotika, abychom jedním z nich redukovali nežádoucí účinek druhého (například kombinace aripiprazolu a olanzapinu k redukci zvýšení hmotnosti a úpravě lipidového metabolismu po olanzapinu).(57, 58)

Klozapin

Od té doby, kdy Kane et al.(6) prokázali, že u refrakterních pacientů je klozapin nejúčinnějším antipsychotikem, byla tato skutečnost potvrzena řadou dalších studií(24, 28, 59) a metaanalýz.(60, 61, 62) Nicméně, jak bylo uvedeno výše, nedávná Leuchtova metaanalýza(14) head to head srovnání klozapinu s jinými antipsychotiky druhé generace nedává klozapinu jednoznačnou převahu. Na straně, klozapin byl použit ve velmi nízkých dávkách nebo u pacientů, kteří nebyli skutečnými nonrespondery.

Augmentace jinými látkami

Schopnost potencovat účinky antipsychotik byla zkoumána u řady látek, bohužel se nenašel žádný důkaz, že by takové schopnosti měly benzodiazepiny,(63) lithium,(64) valproát(65) ani karbamazepin(66). Výsledky studií s lamotriginem jsou zatím nekonzistentní.(67, 68) Pozornost byla také zaměřena na možnost ovlivnění negativních příznaků pomocí agonistů NMDA (N-metyl-D-aspartát) receptorů, jako jsou glycin, D-alanin, D-serin. Největší studie s D-cykloserinem byla negativní,(69) naopak výsledky studie adjuvantní léčby inhibitory glycinového transportéru(70) vzbuzují naději. Metaanalýza pěti menších studií adjuvantní léčby antidepresivy(71) dospěla k závěru, že antidepresiva mohou potlačovat negativní příznaky. Na druhou stranu musíme připustit, že deprese samotná může imitovat negativní příznaky a navíc analyzované studie měly pouze 16 a méně pacientů.

Udržovací léčba

Udržovací léčba nastává po léčbě akutní, tedy v době, kdy byla zvládnuta akutní epizoda onemocnění. Cílem udržovací léčby je zachovat zisky z dosaženého terapeutického efektu akutní léčby a předejít relapsům onemocnění. Při udržovací léčbě lze s výhodou využít různé psychosociální a psychoterapeutické intervence, ale pokračování v terapii antipsychotiky je zásadní a nepodkročitelnou podmínkou. U pacientů, kteří prodělali zatím pouze psychotickou ataku, je riziko relapsu do 5 let při neužívání antipsychotik 82 %,(37) vysazení léku je tedy spojeno s pětkrát větším rizikem návratu onemocnění než jeho užívání. Při udržovací terapii zpravidla pokračujeme antisychotikem (či jejich kombinací), které bylo účinné v akutní terapii.

Později, pokud je pacient dlouhodoběji stabilizován, je prozíravější volit lék, který má z dlouhodobého hlediska příznivější profil nežádoucích účinků, tj. například menší riziko vzniku tardivních dyskinezí, nárůstu hmotnosti, diabetes mellitus 2. typu, dyslipidémie apod. Optimání výběr bude možná v budoucnu ulehčen vyšetřením farmakogenetiky u každého jednotlivého pacienta.(72) Pokud si klademe otázku, zda jsou v udržovací terapii výhodnější (mají menší počet relapsů) A1G nebo A2G, může nám pomoc Leuchtova metanalýza(73) studií, které alespoň jeden rok srovnávaly relapsy při léčbě různými antipsychotiky. Průměrná míra recidivy po jednom roce léčby byla u antipsychotik druhé generace 15 % a antipsychotik druhé generace 23 % (p < 0,001). Zcela jasné vysvětlení pro tento rozdíl nemáme, protože se neprokázalo, že by pacienti léčení antipsychotiky druhé generace měli lepší adherenci k léčbě. Jedno z možných vysvětlení je v rozdílném receptorovém profilu obou skupin antipsychotik.

Strategie záměny za jiné antipsychotikum

Z klinických zkušeností víme, že záměna antipsychotika může mít, byť jen přechodně, na pacienta destabilizující vliv. Je to dáno tzv. rebound fenoménem, ke kterému nejčastěji dochází, jestliže pacienta převádíme na antipsychotikum se zcela odlišným receptorovým profilem, a tudíž se zcela odlišnou afinitou k dopaminergním, histaminergním nebo cholinergním receptorům. Histaminergní rebound fenomén je charakterizován opakem antihistaminového? efektu (anxiolytického, zklidňujícího, sedativního), může vést k oživení, úzkosti nebo neklidu. Podobně cholinergní rebound fenomén představuje neklid, zmatenost, objevení extrapyramidové symptomatologie. Dopaminergní rebound fenomén se může projevit vznikem agresivity, agitovanosti, vznikem psychotických příznaků, mánie, akatize nebo dyskineze. Farmakodynamickému a farmakokinetickému rebound fenoménu se lze vyhnout tzv. „kříženou titrací“, kdy původní antipsychotikum pomalu snižujeme a zároveň nové antipsychotikum pomalu zvyšujeme. Jinou možností, jak snížit rebound fenomén, je použít přídatnou medikaci: benzodiazepiny, antihistaminika, mirtazapin, anticholinergika, gabapentin nebo nebenzodiazepinová anxiolytika.

Závěr

Navzdory pokrokům ve farmakologii zůstává léčba schizofrenie výzvou, a to zejména proto, že nejsme schopni dosáhnout většího zlepšení negativních a kognitivních příznaků. I po úspěšném zvládnutí akutní fáze onemocnění se pacientům nedaří dosáhnout kvalitních funkčních výsledků, což se odráží nejen v neschopnosti soustavné pracovní činnosti, ale i v problematickém zvládání nároků běžného dne. Stále přetrvává debata o tom, kdy a jaká antipsychotika první či druhé generace by měla být u konkrétního pacienta zvolena. Při těchto úvahách je třeba vzít v úvahu řadu proměnných, jako jsou anamnéza pacienta, tělesná kondice, somatická i psychická komorbidita, případně sklon k abúzu psychoaktivních látek, dřívější terapeutickou odezvu, dřívější nežádoucí příznaky a také očekávání pacienta s predikcí jeho pozdější adherence.

Dlouhodobá, udržovací léčba nemusí vždy plně odrážet léčbu, kterou byl pacient léčen v době akutní fáze. Jednak zejména proto, že v době akutní fáze se výsledky léčby antipsychotiky první generace mohou lišit od výsledků antipsychotik generace druhé. Nicméně z dlouhodobého hlediska jsou favorizována antipsychotika druhé generace, zejména pro menší riziko extrapyramidové symptomatologie a vzniku tardivních dyskinezí. Na druhé straně při léčbě antipsychotiky druhé generace je nutno vzít v potaz nepříznivé ovlivnění metabolismu lipidů, zvyšování hmotnosti apod. Klozapin stále zůstává lékem volby u farmakorezistentních pacientů. Pokud se mají zlepšit výsledky v léčbě schizofrenie, je na místě vysledovat biomarkery onemocnění, které by mohly být ukazateli terapeutické odezvy. Nové možnosti léčby budou zřejmě souviset také s ovlivněním nedopaminergních cílů. V neposlední řadě je třeba více propracovat kombinace farmakologických a nefarmakologických kognitivních přístupů, více uplatňovat systémy psychosociální péče a strategie posilující náhled nemoci.

—-

O autorovi: Doc. MUDr. Klára Látalová, Ph. D
Univerzita Palackého v Olomouci, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice, Klinika psychiatrie

e-mail**: klaralat@centrum.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Farmakologická léčba schizofrenie
Ohodnoťte tento článek!