Farmakoterapie ADHD

Hyperkinetické poruchy jsou diagnostickou kategorií F 90 podle MKN-10 a ADHD podle DSM-IV, která se objevuje ve všech věkových skupinách – od dětství do dospělosti. Psychofarmaka pozitivním ovlivněním příznaků (hyperaktivita, impulzivita, nesoustředivost) zlepšují kognitivní funkce a psychosociální adaptaci pacientů. Zároveň se včasnou terapií, v ČR metylfenidátem a atomoxetinem, předchází negativním sociálním důsledkům jak v dětství, tak při perzistenci poruchy v dospělosti. V článku je podán rozbor mechanismu působení, indikací, dávkování, interakcí, nežádoucích účinků a benefitů obou psychofarmak.

Summary

Malá, E. Pharmacotherapy ADHD

Hyperkinetic disorders classified under F 90 according to ICD-10 (referred to as ADHD in DSM-IV) affect all age groups from childhood to adulthood. Psychoactive drugs improve cognitive functions and promote psychosocial adaptation of patients by palliating the symptoms. Early treatment, in the Czech Republic namely by methylphenidate and atomoxetine, prevents negative impact on the patient´s personal life, both in children and in adults (if the disorder persists). The paper analyzes pharmacological mechanism of action, indications, dosage, interactions, undesirable side effects and benefits of psychoactive drugs.

Charakteristika ADHD

Podle MKN-10 jsou hyperkinetické poruchy rozděleny do dvou jednotek – porucha aktivity a pozornosti a hyperkinetická porucha chování. V DSM-IV je používán název ADHD (Attention Deficit Hyperactivity Disorder) a poruchy jsou roztříděny do tří skupin (1. ADHD převážně s poruchou pozornosti, 2. ADHD převážně s impulzivitou a hyperaktivitou, 3. ADHD – kombinovaný typ), přičemž skupina hyperkinetická porucha chování přítomna. Poruchy chování jsou v americké klasifikaci nemocí brány jako komorbidní. Porucha aktivity a pozornosti ADHD (celosvětově přijatá zkratka) je neurovývojová a neurobehaviorální porucha, kde vývojové opoždění s výraznou genetickou komponentou, s kumulací zevních stresů a častým minimálním organickým poškozením vede k maladaptivnímu chování. Porucha aktivity a pozornosti ADHD je charakterizována poruchou motorického, percepčního, kognitivního a behaviorálního vývoje, má vysokou psychiatrickou komorbiditu a významné negativní edukativně-sociální důsledky. Je zároveň vývojově citlivou poruchou, symptomy se mění během vývoje a pokračují do dospělosti.

Velmi stručné shrnutí toho, co ADHD víme:

* Prevalence v Evropě(1) se pohybuje v rozmezí 3–9 %, je sice rozdíl mezi severní a jižní polokoulí, přesto globální celosvětová prevalence byla vypočtena na 5,3 %.(2)

* Etiologie – na vzniku poruchy se podílejí faktory genetické, epigenetické a neurobiologický substrát (Obr. 1). Mezi zevní epigenetické faktory patří pre- a perinatální komplikace, asfyxie, infekce v těhotenství, kouření, zneužívání návykových látek atd., po narození zřejmá deprivace, úrazy hlavy, epilepsie, ale i vlivy ekologické – např. zvýšený spad těžkých kovů a radioaktivita. ADHD je polygenetická porucha vytvářená mutací více genů. Riziko vzniku poruchy u jednovaječných dvojčat je 11–18krát větší než u dvojvaječných. Neurobiologické vývojové opoždění u ADHD se projevuje již během fetálního vývoje, kdy je oddálené dozrávání CNS (pozdější komunikace mezi neurony) a nedochází k asymetrii hemisfér. Ke zlepšování prognózy ve třetím decenniu dochází díky dokončování maturace. Změny lze detekovat na EEG, kde je neurology popisován nematurovaný graf. Děti – ale i adolescenti – aktivují více pravou hemisféru a subkortikální oblasti vpravo. Odlišný vývoj CNS u ADHD způsobuje, že symptomy se mění tak, jak probíhá odlišná maturace v prefrontální oblasti, v bazálních gangliích a v mozečku.(3)

Obr. 1 Příčina, následek nebo souvztažnost. Jiné výstupy znamenají diagnostické jednotky, kde jsou také přítomny kognitivní deficity a symptomy ADHD. Podle D. Daley, 2011.

* Zobrazovací metody u ADHD. Důležitý je CSTC kortikostriato-talamo-kortikální okruh, který integruje funkce „já“ (Obr. 2). U ADHD je zobrazovacími metodami zjišťován signifikantně menší (-3,5 %) objem mozku a mozečku, zmenšený objem bazálních ganglií (nc. caudatus, globus pallidus) – hlavně vpravo, zmenšené corpus callosum). Kortikální maturace, zejména prefrontální kortex, je opožděna asi o 2 roky. Zmenšení pozitivně koreluje s tíží hyperkinetické poruchy. Podle Heilmanovy hypotézy(4) je porucha pozornosti spojena s pravostrannou frontální a levostrannou striatální dysfunkcí. Přitom hyperaktivita je dána do vztahu se sníženou perfúzí v pravém frontálním kortexu a v nc. caudatus, impulzivita naopak s hypoperfúzí v levém striatu. Mozeček ve spojení s prefrontálním okruhem hraje roli v poznávání ve smyslu kognitivních funkcí. Cerebelární atrofie u ADHD je popsána v 25 % proti 4 % u kontrol.(5, 6) Důležité zjištění se týká korové tloušťky, která je snížena u dětí s ADHD, ale nejvíce je snížena u jedinců s neléčenou ADHD – to je významné zjištění pro prognózu a kvalitu dalšího života.(7, 8, 9)

Obr. 2 CSTC kortiko-striato-talamo-kortikální okruh. Mozkové struktury a funkční okruhy (včetně okruhu kortiko-striato-talamo-kortikálního CSTC), které jsou aktivovány při remediaci kognitivních funkcí a které jsou tangovány u ADHD.

* Pro ADHD je charakteristická dysregulace noradrenergního a dopaminergního systému. Dopamin je tzv. „přenašeč hluku“, který umožňuje komunikaci mezi neurony (popsáno podrobně Weinbergrem jako „intrauterinní ticho“ např. při schizofrenie(10)). Vývojová inhibice excitačních systémů probíhá paralelně s poklesem dopaminu v mozku. Dopaminová koncentrace v mozkomíšním moku u hyperaktivních chlapců je konstantně vyšší.(11)

* Kognitivní dysfunkce u ADHD přímo souvisí s vývojem kognitivních funkcí, s vývojem řeči, motoriky a orientace jak v sociální, tak emoční oblasti (Obr. 3).
Hyperkinetická porucha narušuje školní výkonnost dětí s normálním intelektovým potenciálem, takže jejich špatné výsledky jsou v rozporu s jejich dobrým intelektem. Podle Soutulla dokonce 32 % nedokončí školu (konference Madrid 2011).

Obr. 3 Kognitivní dysfunkce u ADHD. Každá neurovývojová porucha včetně ADHD má kognitivní dysfunkci. Schopnost řešit mezilidské vztahy, problémy a sociálně se adaptovat je spojena s dobrými kognitivními funkcemi, s dobrou slovní výbavou a schopností adekvátně verbálně komunikovat.

* Otázka pohlaví ovlivňuje výskyt symptomů tak, že dívky s diagnózou ADHD mají vyšší výskyt komorbidních poruch depresivních a úzkostných a 3,6krát vyšší výskyt depresivní fáze.(12) Častěji jsou u nich diagnostikovány poruchy příjmu potravy, poruchy chování a je u nich nacházen signifikantně nižší věk menarche oproti zdravým kontrolám, dále mají mnohem více emočních problémů vztažených k rodičům, jsou více šikanovány a méně šikanují a mají více prosociální chování než chlapci. Diagnostikovaná ADHD u dětí ve věku 4–6 let má v adolescenci, pro obě pohlaví, vysoké riziko zvýšeného výskytu poruch depresivních a anxiózních.(13) Děvčata s ADHD mají vyšší riziko psychosociálních problémů ve srovnání s chlapci s toutéž diagnózou – přitom kognitivní deficit vykazuje u obou skupin velmi podobný profil. Disruptivní chování dívek ve školním věku je predikcí poruch chování v adolescenci(14) a je provázeno daleko menšími komunikačními a sociálními dovednostmi.(15)

* Nejčastějšími komorbidními poruchami u dětí jsou specifické vývojové poruchy motorické funkce a školních dovedností (dyslexie, dysgrafie, dyskalkulie), poruchy chování (porucha opozičního vzdoru až v 50 %, ale i socializované a nesocializované poruchy chování), zneužívání návykových látek, afektivní poruchy, jak BAP a depresivní syndromy, tak dysthymie u adolescentů, tikové poruchy včetně Touretteova syndromu, emoční poruchy hlavně anxiózní, poruchy spánku včetně parasomnií, různé psychosomatické poruchy a epilepsie.(16, 17, 18) Komorbidita ADHD v dětství výrazně zvyšuje výskyt psychiatrických poruch v dospělosti, což bylo zjištěno mnoha longitudinálními studiemi (Obr. 4, 5, 6).

Obr. 4 Celkový podíl komorbidit u ADHD

Obr. 5 Komorbidní poruchy u ADHD – % vyjádření dle Jensena

Obr. 6 Komorbidní poruchy a ADHD – vývoj symptomů – časová osa od kojeneckého období do puberty

* Longitudinálním sledováním bylo prokázáno, že u více než poloviny pacientů s ADHD modifikované symptomy přecházejí do ADHD v dospělosti. Mizí hyperkinetičnost a narůstá deficit pozornosti, někdy i impulzivita, výkonné exekutivní funkce se společně s komorbidními poruchami. Nejnižší odhady prevalence u dospělé populace jsou 1–6 %,(19) avšak výzkumy naznačují, že až 2/3 dětí s ADHD mají významné příznaky po celý život (chaotičnost, neplánovitost, změny aktivit, zaměstnání, obtíže v partnerství, neschopnost hospodařit s penězi, časem atd.). Jen u menší části pacientů v dospělosti symptomy ztrácí klinickou závažnost a terapie může být skončena.(20)

* Nepříznivá prognóza je dána – více než samotnou diagnostickou jednotkou – vysokou psychiatrickou komorbiditou a trváním do dospělosti. Takzvaná vývojová funkční frontalizace vede pravděpodobně k postadolescentní maturaci frontálních laloků a k transformaci symptomů ADHD. Přesto je mnoho studií dokazujících, že jen málo z dětí s diagnózou ADHD dokončí střední školu, až v 70–80 % nastupují na horší práci, více než 60 % nemá kamarády, v adolescenci více a dříve kouří, pijí alkohol, experimentují s drogami, jsou původci těžkých automobilových havárií a často provozují antisociální aktivity.(21) Dánské a švédské studie ukázaly, že více než 40 % vězeňské populace má závažné symptomy ADHD, více komorbidních poruch a sociálních maladaptací.(22, 23) Zprávu o pozitivním účinku léčby metylfenidátem ve věznicích publikuje Ginsberg a Lindefors. Další významná studie, která shrnuje 15 forenzních prací z Kanady, UK a USA, je z roku 2010/11 a pochází ze Švédska.(24) Autoři studií jsou přesvědčeni, že léčení je levnější než cena vydaná za vyšetřování kriminálních činů, soudy a výdaje za vězení, nehledě na morální a etickou stránku problému. Hlavně však – terapie psychostimulancii a antidepresivy je významná pro prevencí další kriminality.(25)

* Autoři publikující jak základní, tak nové poznatky o problematice ADHD v ČR: Drtílková, Goetz, Hodková, Hrdlička, Dudová, Malá, Matýs, Paclt, Theiner, Uhlíková. Vyšly dvě základní monografie věnované problematice ADHD – jedna od Drtílkové, druhá od Paclta – a dále populární příručka od Goetze a Uhlíkové.

Terapie

Co je u ADHD z hlediska léčení nejdůležitější?

Dlouhodobá, komplexní, multidisciplinární léčba a terapeutická péče, jejíž účinek byl prokázán randomizovanými a kontrolovanými studiemi i statistickými postupy a EBM (evidence based medicine). Prioritou by mělo být co nejpřesnější stanovení jak samotné poruchy, tak poruch komorbidních. Od přesné diagnózy se odvíjejí léčebné strategie, „lege artis“, kde farmakoterapie může být doplňována hloubkovou mozkovou stimulací, biofeedbackem, psychoterapií (v nejširším slova smyslu), včetně rehabilitačních a socioterapeutických opatření. V roce 2006 byly vytvořeny první české postupy pro léčbu hyperkinetických poruch – jak ADHD, tak hyperkinetické poruchy chování a i terapie nejčastějších komorbidních poruch. Na vypracování těchto guidelines, vycházejících z analýzy dostupných světových doporučení, se podíleli Drtílková, Hrdlička a Paclt. Jejich práce byla vydána pod názvem „Klinická vodítka léčby hyperkinetické poruchy u dětí“, jak farmako-, tak psychoterapeutická doporučení jsou velmi podrobně probrána a tvoří ucelený algoritmus léčby hyperkinetických poruch.(26)

Doporučení jsou v souladu s celosvětovými trendy. Bylo provedeno kolem 2000 různě koncipovaných studií, kde byl jasně prokázán terapeutický efekt jak atomoxetinu, tak metyfenidátu. Ze všech těchto studií, které vznikaly koncem minulého století a kterých ve 3. tisíciletí neustále přibývá, je jasné, že úspěšnost léčby – jak metylfenidátem, tak atomoxetinem – je 60–75 % a účinnost obou preparátů je přibližně stejná (Obr. 7). Těmito preparáty, které jsou v mnoha zemích podle doporučených postupů léky první volby, a speciálním režimem lze symptomy ADHD výrazně ovlivnit a zmírnit negativní dopady na pozdější kvalitu života. Přitom mnoho dětí s diagnózou hyperkinetická porucha není léčeno nebo je léčeno neadekvátně. Ti, kteří jsou proti medikaci dětí s diagnózou ADHD, tvrdí, že porucha je jen behaviorální problém vyvolaný nevhodnou výchovou, nadměrným hraním počítačových her, špatnou stravou nebo nedostatkem lásky rodičů a malou tolerancí učitelů… atd.

Obr. 7 Srovnání účinnosti ATX a MPH. Oba léky jsou přibližně stejně účinné v celkovém skóre, ale v ovlivnění jednotlivých symptomů jsou signifikantní rozdíly. Kratochvil, CJ., et al., J Am Acad Child Adoles Psychiatry, 2002, 41, p. 776–884
ATX – atomoxetin, MPH – metylfenidát

Je nutné vyvrátit tradovaná eufemistická tvrzení, že ve 12 letech („jakmile dozzhoršují, raje mozek“) porucha sama vymizí a že léčba adekvátními psychofarmaky vyvolá závislost, že porucha nepokračuje do adolescence a že nemá negativní dopad na kvalitu života v rané dospělosti i ve středním věku. U všech tvrzení opak jest pravdou – ADHD je neurovývojovou behaviorální poruchou, která má dalekosáhlé celoživotní negativní dopady.(21) Přistoupí-li lékař k léčbě, lze obecně říci, že terapeutický program musí být komplexní – s edukací všech zúčastněných složek, zaměřený na dítě, na rodinu, na školu a společnost – na všechny instituce jak zdravotnické, tak psychologicko-pedagogické a na různá odborná i zájmová společenství. Informace a edukace rodičů, pedagogů a všech spolupracujících zúčastněných, snažících se zlepšit kvalitu života jak dítěte, tak rodiny, je základní podmínkou úspěšné terapie.(27)

Mnohé děti s diagnózou hyperkinetické poruchy nejsou léčeny také díky tomu, že širokou veřejností a dokonce i některými odborníky je porucha brána jako mýtus.

Výmysl, protože neexistuje, je to pouze behaviorální projev nevhodných zevních vlivů. Ano, odlišný projev chování je behaviorálním projevem, jde však o vyjádření odchylného uspořádání neuronálních mozkových „sítí“, neuronálního propojení, určité genetické dispozice (včetně poruchy dopaminergních genů) a minimálního organického postižení. Je reakcí mozku na podněty z okolí, projevující se odlišnou excitací a inhibicí jiných struktur a jinou neurotransmiterovou aktivitou, než je reakce zdravých dětí.(28) ADHD není mýtus, ale neurovývojová porucha, která má na další život pacientů dalekosáhlé negativní dopady. Projevuje se sociální maladaptací, zhoršeným prospěchem ve škole a horším profesním uplatněním, vede k rodinné dysfunkci, neschopnosti sebekontroly, k problémům s pravidly, řádem a zákonem. Neléčená ADHD je z ekonomického hlediska drahou poruchou. Vyžaduje speciální přístup ve škole, asistenční služby, specializované psychologické intervence a často psychoterapeutické vedení nejen pacienta, ale i celé rodiny.

Kvůli impulzivitě je několikanásobně zvýšena úrazovost, vyžadující lékařské ošetření a často i chirurgická řešení. Děti s touto diagnózou mají 2–4krát více úrazů, 3krát více otrav a více hospitalizací, o 13 % vyšší počet přijetí do nemocnice pro mnohočetná zranění než děti kontrolní. Počítáme-li zvlášť úrazy hlavy, je to více o 15 %. Dále neléčená těžká zranění jsou 2krát častější, protože rodiče a vychovatelé zranění pro častou úrazovost těchto dětí bagatelizují.(3) Málokterá psychiatrická diagnóza prodělala tolik změn názvu v čase jako hyperkinetický syndrom. Poprvé popsal symptomy ADHD v roce 1798 skotský lékař Crichton a nazval je poruchou s „mentálním neklidem“.(29) Ve 40. letech, kdy byl důraz kladen na organické postižení a diagnóza zněla syndromy duševních poruch mozku, zahrnovala chybný vývoj zapříčiněný strukturální poruchou, aktuálním poškozením CNS (traumatem, infekcí, hypoxií atd.) nebo chybnou funkcí, tj. nedostatečnou nebo nadměrnou stimulací. Still popisuje děti se symptomy odpovídajícími dnes ADHD a zdůrazňuje u nich „defekt v morální kontrole“.(30)

V naší literatuře Heveroch svým článkem „Dítě neposeda“ popsal v roce 1905 ADHD s komorbiditou dyslexie. V roce 1961 Kučera uveřejnil studii a později monografii „Psychologické projevy při lehkých dětských encefalopatiích“ a hned poté se u nás velmi rychle vžila zkratka LDE, kterou používali pediatři, psychiatři, neurologové, psychologové i pedagogové. V cizině tato diagnóza plula pod vlajkou „brain damage syndrom“ (Strauss a Lehtinen, 1949), „minimal brain damage“ podle Amatrudy a Gesella (1962),,,minimal brain dysfunction“ (MBD, Clements a Peters). V 60. letech bylo zjištěno, že tento je často spojen se specifickými vývojovými poruchami školních dovedností, které souvisí s dysfunkcí převodu mezi hemisférami. Denhoff a Laufer popisují „cerebral dysfunctions“, u nás Třesohlavá lehkou mozkovou dysfunkci (LMD), jiní minimální mozkovou dysfunkci (MMD). V 70.–80. letech byl kladen důraz na nejrušivější symptom – neklid – a diagnóza zněla hyperkinetický syndrom.

V 80. letech byla před tento symptom předsunuta porucha pozornosti s označením ADD (Attention-Deficit Disorder) a spojení s hyperaktivitou bylo označováno jako ADHD (Attention-Deficit Hyperactivity Disorder). Hyperkinetické poruchy jsou posledním označením dle MKN-10, pod kódem F 90. Dřívější diagnózy se snažily postihnout etiologii, označení hyperkinetické poruchy vyzvedává jejich behaviorální expresi.(3) Farmakoterapie ADHD Zatímco sjednocování názvu poruchy trvalo skoro jedno století, v terapii byla navržena hned od počátku stimulancia. Bradley v roce 1937 podal amfetamin 30 dětem s problémovým chováním – u 1 dětí se zlepšila školní výkonnost a u většiny pacientů došlo k emočnímu vyrovnání a celkovému zklidnění.(31, 32) V roce 1957 byl jako lék účinný v léčbě hyperaktivity představen metylfenidát. Podle klinických vodítek (doporučených postupů nebo guidelines of treatment, eventuálně algoritmů léčby) jsou k léčbě hyperkinetických poruch v EU a USA za léky první volby určena stimulancia nebo atomoxetin.

Stimulancia

Při vyslovení názvu této farmakologické skupiny se rodičům zatají dech a jejich obavy, již tak dosti velké díky problémům s dítětem, se stupňují. Při hledání na internetu dostávají protichůdné informace, informace o nebezpečí až úmrtí, které ještě mnohonásobně zvyšují jejich strach. Důležité je, že v roce 2006 pediatrická rada FDA (Food and Drug Administration) rozhodla o vyřazení metylfenidátu z tzv. „black box warning“, protože jeho užívání v indikovaných případech pro „normální“ děti neznamená riziko a jde o lék první volby u nejčastější poruchy v dětské psychiatrii – ADHD. Stimulancia jsou vysoce účinná u 75 % dětí. Nejpříznivější efekt vykazují na prostou poruchu pozornosti (ADD – Attention-Deficit Disorder). Amfetamin je prototypem stimulační látky používané od 30. let k léčbě narkolepsie, od 50 let je znám jako „lék na hubnutí“ a tvoří hlavní složku anorektik a od 60. let začalo jeho téměř masové zneužívání na „house party“ a diskotékách (jako ice, crack speeds a u nás nejrozšířenější pervitin).

Všechna psychostimulancia obecně blokují zpětné vychytávání dopaminu (DA) a noradrenalinu (NA) na presynaptických neuronech, tím zvyšují jejich koncentraci v synaptické štěrbině. Konečným efektem podání stimulancií je zvýšení těchto neurotransmiterů v mozku. Dopamin hraje rozhodující roli v řízení motorických funkcí mozku, dále v přenášení a zpracování informací. Je spojován s pocitem příjemných vjemů a s motivací k různým pozitivním aktivitám (např. potrava, sex, fyzická aktivita, ale také s „bažením“ po drogách). Současný výzkum naznačuje, že význam dopaminu je dán jeho spojením s předvídáním odměny – tj. spíše s touhou než s „bažením“. Zároveň je nutné poznamenat, že dopamin je také zodpovědný za agresivitu – hlavně heteroagresivitu a potřebu násilí. Lidé vyhledávající násilí si v konfrontačních situacích stimulují svůj odměňovací systém v mozku (čili dopamin). Z vývojového hlediska se dopaminergní transmise v průběhu adolescence snižuje a adrenergní se zvyšuje. Hyperaktivní děti (ale i dospělí) mají insuficientní spojení mezi mozkovými centry – pro slabý DA signál – a stimulancia dodáním neurotransmiteru obnoví signalizaci mezi příslušnými regiony, tím sníží hyperaktivitu a impulzivitu.

V ČR je jako lék první volby určen metylfenidát (metylfenidát IR 10 mg v 1 tbl) – jediné stimulans dostupné na našem trhu. Metylfenidát je celosvětově nejčastějším užívaným psychostimulanciem v léčbě ADHD a jeho preskripce podléhá opatřením pro skupinu omamných a psychotropních látek skupiny II (Drug Enforcement Administration – DEA). Metylfenidát má průměrný vylučovací poločas 2,5 hodiny, účinkuje tedy relativně krátkodobě, proto se obvykle podává školákům ráno před odchodem z domova a druhá dávka by měla být podána kolem 11. h. Nejčastější dávkování v běžné ambulantní praxi je 2krát 1 tbl (20 mg/24 h), u nejmladších 2x 1 tbl. Dávka se může výjimečně podle stavu, stáří a hmotnosti dítěte navyšovat až na maximální dávku 60 mg/24h, u dětí do 25 kg na 35 mg/24 h.(26) Stimulancia by neměla být nasazována před 6. rokem života dítěte a bezpečná hranice pro vysazení je v začátku adolescence. Avšak stále více se propaguje léčba do dospělosti a v dospělosti, zvláště tam, kde terapie úspěšně pokračuje z dětských let.

Také přibývá publikací o pozitivním vlivu metylfenidátu na mozkový metabolismus, o kognitivním zlepšení a tato fakta mluví pro podávání metylfenidátu již v předškolním věku. Co se týče pohlavních rozdílů, tak dívky na terapii a léky reagují stejně jako chlapci, ale jsou léčeny v menším procentu a jejich záchyt je nižší, bez ohledu na závažnost poruchy.(33) Sonuga a kol. prokázali, že i když terapeutické zlepšení u obou pohlaví je totožné, u dívek je nutné titrovat dávku metylfenidátu během celého dne, aby bylo dosaženo optimální dávky a žádoucího účinku.(34) Pokrok v léčbě přinesla nová léková forma s prodlouženým a řízeným uvolňováním, vhodná zvláště pro školáky. Jde o metylfenidát OROS fungující na principu osmotické pumpy, kde uvolňování aktivní látky je plynulé po dobu 12 hodin. Tato forma je výhodná proto, že snižuje frekvenci dávkování léku, redukuje výkyvy plazmatické hladiny léčiva, má nižší výskyt nežádoucích účinků, zlepšuje compliance pacienta a díky plynulému, postupnému uvolňování dopaminu v prefrontálním kortexu zmenšuje subjektivní pocity libosti. V roce 2009 byl v ČR registrován metylfenidát s dlouhodobým účinkem (metylfenidát OROS). Preskripce je ve speciálním režimu a podléhá opatřením pro skupinu omamných a psychotropních látek.

Začíná se 18 mg (1 kapsle) a postupně se po týdnu titruje do maximální dávky 54 mg /24 h. Při převádění z metylfenidátu IR na metylfenidát OROS se doporučuje schéma: dávka metylfenidátu IR 10–15 mg/24 h odpovídá nasazení metylfenidátu OROS 18 mg/24 h; metylfenidát IR 20–30 mg, metylfenidát OROS 36 mg; metylfenidát IR 30–45 mg, metylfenidát OROS 54 mg.(26) Mezi relativně časté nežádoucí účinky patří nespavost, snížená chuť k jídlu, bolesti břicha. Dále se mohou se objevit bolesti hlavy, ospalost nebo závratě, mírné zvýšení tlaku a pulsu. V příbalovém letáku jsou podrobně vypsány kontraindikace, ze kterých však u dětí nejčastěji přichází v úvahu pouze epilepsie a Touretteův syndrom. Rozhodně by se však u dětí léčených metylfenidátem měl sledovat vliv medikace na hmotnost, výšku, krevní tlak, dále na změny chuti k jídlu, gastralgie, poruchy spánku, bolesti hlavy a případný výskyt tiků. Metylfenidát je s úspěchem podáván i předškolním dětem s diagnózou ADHD – i když „off label“.(58) U předškolních děti jsou účinné nižší dávky, protože děti metabolizují metylfenidát pomaleji. Navyšování dávky má být velmi opatrné. Je-li léčba metylfenidátem účinná, je doporučeno pokračovat 1 roku. Metylfenidát v transdermální formě není na našem trhu k dispozici.

Atomoxetin

Atomoxetin je centrální sympatomimetikum působící s vysokou afinitou a selektivitou inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu blokádou presynaptického noradrenalinového transporteru. Pokud atomoxetin zablokuje transporter, noradrenalin se hromadí v synaptické štěrbině, je vychytáván receptory a následně proudí do postsynaptického neuronu. Noradrenalinový transporter je nespecifický, to znamená, že je schopen vracet zpět do presynaptického neuronu jak noradrenalin, tak dopamin. Je-li zpětné vychytávání noradrenalinu sníženo, zvýší se dostupnost dopaminu. Tímto způsobem noradrenergní systém nepřímo moduluje systém dopaminergní.(35) Animálními studiemi bylo zjištěno, že atomoxetin zvyšuje extracelulární hladinu noradrenalinu ve striatu a nc. accumbens, ale nezvyšuje hladinu dopaminu.(36, 37) Zatímco po stimulanciích stoupá dopaminergní aktivita ve striatu, nc. accumbens a v prefrontálním kortexu (Obr. 8), po atomoxetinu ve striatu a nc. accumbens dopaminergní aktivita klesá a naopak stoupá jen v prefrontálním kortexu (Obr. 9).

Obr. 8 Metylfenidát zvyšuje dopamin jak v prefrontálním kortexu, tak ve striatu a nc. accumbens

Obr. 9 Atomoxetin zvyšuje dopamin pouze v prefrontálním kortexu

Jako lék první volby má být podán tam, kde je diagnostikována komorbidita nebo kde není dostatečné psychosociální zázemí pro podávání psychostimulancií.(38) Atomoxetin má kontinuální 24hodinové ovlivnění příznaků ADHD (Obr. 10), nemá efekt jedné dávky. Od psychostimulancií se liší tím, že nepůsobí euforii, nemá návykový potenciál a nezhoršuje tiky ani úzkost. Zlepšuje začátek spánku, velmi zřídka vyvolává insomnii nebo snížení hmotnosti. Tím, jak zlepšuje pozornost, náladu a sociabilitu, snižuje impulzivitu a agresivitu, má pozitivní účinek jak na kognitivní, tak psychosociální funkce. Byl testován ve studiích kontrolovaných placebem, v randomizovaných, dvojitě slepých i otevřených studiích s dětmi, adolescenty i dospělými jedinci. Atomoxetin je podáván v účinné dávce 1,2 mg/kg/24 h. Dávka atomoxetinu se stanoví podle hmotnosti: pro děti a adolescenty do < 70 kg je obvyklá dávka prvních 7 dní 0,5 mg/kg/24 h; pak nastává pomalá vzestupná titrace na dávku 1,2 mg/kg/24 h, která je zároveň dávkou udržovací.

Obr. 10 Celkový dojem rodičů, kteří hodnotili symptomový profil ADHD u svých dětí léčených atomoxetinem a u kontrolní skupiny, které bylo podáváno placebo. Čím vyšší hodnota na stupnici, tím větší zmírnění symptomů ADHD.

Při malém efektu může být dávka zvýšena na 1,5 mg/kg/24 h. Maximální bezpečná denní dávka je 1,8 mg/kg/24 h. Při vyšším dávkování může být atomoxetin podáván 2krát denně. U adolescentů a dospělých nad 70 kg je počáteční dávka 40 mg/24 h, minimální doba podávání 7 dní, pak se titruje na udržovací dávku 80 mg/24 h.(26) Trvání účinku atomoxetinu je až 24 hodin při jednodenním dávkování, u většiny pacientů je podáván ráno. V prvních 4–6 týdnech je dosaženo plného účinku. Zlepšení může být patrné již během titrace. Významné ovlivnění symptomů nastává v 75 %. Dívky a ženy s diagnózou ADHD v dospělosti vykazují výrazné zhoršení emočních reakcí, nárůst anxiózní a depresivní symptomatiky, ale odpovídají na léčbu lépe než muži.(39, 40, 41) Ženy také častěji než muži mají sourozence a vlastní děti s diagnózou ADHD (Tab.).

Tab. Jak sourozenci, tak děti pacientek s ADHD mají signifikantně častěji příznaky ADHD

Jak muži, tak ženy vykazují signifikantní zlepšení po terapii atomoxetinem, ale u žen je větší pozitivní ovlivnění emoční deregulace.(42, 43) Podrobný přehled studií o terapii atomoxetinem u dětí publikují Hrdlička,(44) Malá(50, 64). Z dosavadních studií u dospělých vyplývá, že terapeutická účinnost atomoxetinu jak v akutní léčbě, tak v prevenci relapsu je dostatečná.(45) Tento algoritmus doporučení je vhodný a inspirující, ale je třeba si uvědomit, že postupy terapie založené na důkazech vycházejí ze statistické pravděpodobnosti a že tato statistická úspěšnost léčby neznamená úspěch v každém jednotlivém případě. Standardní postupy přinášejí standardní výsledky, které rovněž nemusejí být vždy uspokojivé.(46) Již v roce 1988 bylo popsáno epidemiologické měření ukazující, kolik pacientů je potřeba léčit, aby jeden z nich dosáhl remise – NNT (number needed to treat). Údaj NNT je vztažen k terapeutické intervenci, není však totožný s mírou účinnosti (ES – effect size).(47) ES u atomoxetinu je vypočítána na 0,7, NNT je 4,2. Výsledky jsou srovnatelné s metylfenidátem, kde je NNT 4,8. Dalším sledovaným údajem je NNH (number needed to harm). Ukazuje, kolik pacientů musí být vystaveno riziku (rizikovým faktorům), které zapříčiní poškození jednoho pacienta.

NNH je důležitý pro evidence based medicine a pomáhá lékařům určit, kdy kladné výsledky léčby jsou podstatně vyšší než výrazné nežádoucí účinky. Podle Drtílkové by na léčbu atomoxetinem měli být především převedeni nonrespondeři na stimulancia nebo pacienti, u kterých jsou výrazné nežádoucí účinky (insomnie, retardace růstu, abdominální bolesti, dysforie, tiky, agitovanost, behaviorální problémy kolem usínání a ranního vstávání). Nejčastěji se využívá doporučený postup zkříženou formou převodu metylfenidátu na atomoxetin, kdy se titruje dávka atomoxetinu a postupně se snižují dávky metylfenidátu. Tento postup umožňuje optimální kontrolu symptomů ADHD.(48, 49) U dětí s ADHD je obecně preferována a doporučována monoterapie metyl-fenidátem nebo atomoxetinem, avšak vzácně je u některých případů možné zvolit i kombinovanou léčbu atomoxetinu se stimulanciem. Vždy však s informovaným souhlasem rodičů, pečlivou monitorací všech nežádoucích symptomů a odpovědným přístupem pedopsychiatra. Při kombinované léčbě nebyla popsána vyšší frekvence výskytu nežádoucích účinků (hlavně kardiovaskulárních). Je však nutné připomenout, že studie byla prováděna pouze u dospělých pacientů. Abrutivní i pozvolné vysazování atomoxetinu se signifikantně neliší ve výskytu nežádoucích příznaků.(50)

Alternativní farmakoterapie antidepresivy

Podle doporučovaných terapeutických postupů v ČR(26) jsou s výhradami a upozorněním na všechny nežádoucí účinky doporučována jako alternativní terapie antidepresiva (tricyklická, noradrenergní antidepresiva – imipramin a nortriptylin, pak monocyklické antidepresivum s noradrenergním a dopaminergním účinkem – bupropion). Od roku 1995 dle databáze MEDLINE bylo vybráno přes 100 článků, kde autoři hodnotí jak pozitivní efekt bupropionu na symptomy ADHD, tak také sporné podávání (např. léčba bupropionem v těhotenství může být příčinou ADHD dítěte). Ve více studiích, hlavně přednesených na konferencích v letech 2010 a 2011, je bupropion doporučován k léčbě ADHD hlavně u dospělých. Měl by být podáván velmi opatrně tam, kde je nacházena paroxyzmální abnormita na EEG nebo po úrazech hlavy a při epilepsii.(51) Kombinace psychostimulancií s jinými léky je nutné pečlivě zvážit, zvláště když se jedná o podání centrálních analeptik, antiastmatik a tricyklických antidepresiv. Blokátory MAO jsou kontraindikovány.(52) Základní kroky léčby ADHD (včetně hyperkinetické poruchy chování) podle doporučených postupů PS ČLS JEP.(26)

Terapie komorbidit

Při terapii ADHD s komorbidními poruchami je nutné se rozhodnout, zda léčit napřed komorbidní poruchu a k léčbě ADHD se vrátit později, nebo léčit ADHD a teprve, když je terapie neúspěšná pro komorbidní poruchu, léčit jak ADHD, tak komorbiditu.(53) V léčbě poruchy opozičního vzdoru jsou psychostimulancia lékem první volby, přesto by měl být atomoxetin volen jako první – pro výraznější snížení impulzivity a zlepšení sociability ve srovnání s metylfenidátem. Porucha opozičního vzdoru je nejčastější komorbiditou ADHD do 10 let. Barkley uvádí, že se vyskytuje u dětí s ADHD v rozmezí 25–75 % a přetrvávající symptomy přecházejí do poruch chování v adolescenci. Ty zhoršují jak prognózu, tak léčbu, zvláště tam, kde je hyperaktivita spojená s impulzivitou.(54) U této skupiny pacientů je také mnohem vyšší výskyt vedlejších nežádoucích reakcí na farmakoterapii.(55)

Terapie poruch chování je stejná, ale ve většině případů je nutná augmentace léky ovlivňujícími agresivitu a sociální maladaptaci, tj. antipsychotiky a antiepileptiky. V guidelines autoři uvádějí risperidon a jiná antipsychotika podle doporučení sestavených Kutcherem.(26) Poznámka: V MKN-10, podle které se v ČR musíme řídit, je k ADHD přiřazena diagnostická kategorie F 90.1 hyperkinetická porucha chování. Je to vlastně spojení ADHD s komorbidní poruchou chování do jedné diagnózy. U poruch chování F 91 se jedná o opakující se stabilní vzorce chování, ve kterých jsou porušovány sociální normy, pravidla a práva druhých – objevuje se agrese k lidem a zvířatům, destrukce majetku a vlastnictví, nepoctivost nebo krádeže, po dobu posledních 6 měsíců. V praxi však tato „tvrdá“ data nesplňuje mnoho dětí, které jsou vedeny a léčeny pod diagnózou hyperkinetická porucha chování.

Risperidon je jediné antipsychotikum, které získalo registraci pro léčbu poruch chování u dětí od pěti let. Výsledky farmakologických studií – vesměs s pozitivními výsledky – prováděné u dětí s poruchami chování a ADHD shrnul Goetz. Doporučuje se začínat s dávkou risperidonu 0,25 mg/den a obden tuto dávku zvyšovat o 0,25 mg. Obvyklé dávky u dětí se pohybují v rozmezí 1–2 mg/24 h.(56)

Poznámka: Je nutné upozornit, ale že podle SPC je risperidon „indikován ke krátkodobé symptomatické léčbě (až do 6 týdnů) přetrvávající agrese při poruchách chování u dětí od 5 let věku a mladistvých s podprůměrnými intelektuálními funkcemi nebo mentální retardací diagnostikovanými na základě DSM-IV kritérií, u kterých závažnost agresivity nebo jiné formy destruktivního chování vyžaduje farmakologickou léčbu“. V léčbě úzkostné poruchy je vhodný atomoxetin, protože má i anxiolytický potenciál a ve většině případů není nutné přidávat jiná psychofarmaka.(57) U dětí mladšího školního věku, při větší úzkosti, je vhodné první týdny – než se projeví plný účinek atomoxetinu – přidat hydroxizin, často stačí 1 tbl. na noc.

V léčbě depresivní poruchy u dětí a adolescentů je třeba se rozhodnout, zda začít léčbu antidepresivy nebo napřed léčit ADHD. Atomoxetin – ale i psychostimulancia – při dodržení pravidel (viz lékové interakce v SPC) je možno podávat s antidepresivy, zvláště s fluoxetinem. Fluoxetin je FDA, ale i SUKL (2007) uvolněn k léčení deprese dětí a adolescentů. Kratochvil popisuje po podání této kombinace výrazné zlepšení symptomů u obou diagnóz.(26, 60) Podání atomoxetinu a fluoxetinu je uváděno v evropských doporučeních, jak léčit ADHD s komorbidní depresivní poruchou. Mimo inhibitory MAO mohou být přidána všechna antidepresiva. V léčbě bipolární afektivní poruchy (BAP) je v dětské a adolescentní psychiatrii nutné léčit BAP jako primární, základní onemocnění a ADHD brát jako komorbiditu. Někdy však může manická fáze činit diferenciálnědiagnostické obtíže, při kterých je nutné rozlišení, zda nejde jen o „odbržděné“ chování při ADHD. Děti, které splňují diagnostická kritéria pro mánii, splňují také v 96 % kritéria pro ADHD, zatímco jen 16 % pacientů s ADHD splňuje kritéria pro mánii nebo hypománii. Symptomy, které se vyskytují jak u pacientů s ADHD, BAP, tak i s poruchami chování, jsou: iritabilita, hyperaktivita, porucha pozornosti a zrychlená řeč (Obr. 11 ).(59)

Obr. 11 Ve výzkumu Gellerové jsou porovnávány symptomy manické (u bipolární afektivní poruchy v dětství – BAP) a symptomy ADHD

Účinnost atomoxetinu není změněna, je-li podán u ADHD s komorbidní depresivní poruchou nebo u ADHD se spektrem komorbidních úzkostných poruch. Zrovna tak nejsou odlišné nežádoucí reakce atomoxetinu.(38) V léčbě tikové poruchy speciálně u Touretteova syndromu je vhodné zkusit terapii atomoxetinem s eventuálním přidáním haloperidolu, tiapridu a antipsychotik druhé generace. Atomoxetin, který nezhoršuje tiky, je mnohem vhodnější než psychostimulancia, která tiky zhoršují ve více než 75 %. Podle mnoha studií se autoři shodují, že jak ADHD, tak tikové poruchy byly léčbou atomoxetinem významně pozitivně ovlivněny.(60, 61, 62, 63, 64) Poruchy spánku včetně parasomnií se často upravují u dětí při terapii atomoxetinem, u adolescentů zatím nebyly studie provedeny, protože výzkum komplikuje fakt, že vývoj v adolescenci je často provázen poruchami spánku.(65) Z našich zkušenosti je velmi dobře tolerován melatonin v nízkých dávkách jak u dětí, tak u adolescentů jako augmentace atomoxetinu.

Dlouhodobá farmakologická léčba

Délka léčby není jednoznačně stanovena, ale měla by pokračovat do dospělosti. Vzhledem k tomu, že u ADHD výrazné narušení kognitivních funkcí, impulzivita a agresivita přecházejí do dospělosti a je relativně vysoké procento pacientů s komorbidními poruchami, je nutná dlouhodobá terapie. Signifikantní zlepšení potvrzuje 9letá studie Swansonovy skupiny MTA s tím, že největší zlepšení bylo prvních 14 měsíců po nasazení medikace, pak bylo pozvolnější. Dokonce někteří pacienti se po zlepšení zase zhoršili – většinou ti, kteří měli komorbidní poruchu chování. Tuto problematiku podrobně rozebírá Goetz, zrovna tak jako indikace s popisem studií terapie ADHD u předškolních dětí.(56) Důležité je zjištění, že děti mladší 6 let pomaleji metabolizují stimulancia, čili již nižší dávky vedou k terapeutickému úspěchu.

Kontraindikace jsou probrány v guidelines(26) a velmi podrobně v SPC příslušných léčiv.
Nejčastější nežádoucí účinky při léčbě atomoxetinem jsou (hlavně při nasazení terapie) z oblasti gastrointestinálního traktu asi u 10 % pacientů, dále únava. U dospělých pacientů se vyskytuje více nežádoucích účinků než u dětí, hlavně v oblasti gastrointestinálního, urogenitálního traktu a také sexuální dysfunkce jak u mužů, tak u žen. V roce 2005 FDA varovala, že při léčbě atomoxetinem existuje zvýšené riziko výskytu suicidálních myšlenek a atomoxetin byl zařazen do „black box warning“.(66) Přitom však nebyl zaznamenán žádný případ suicidia. Nejčastěji byly sebevražedné myšlenky přítomny u chlapců kolem 12 let. U dospělých nebyly častější než u kontrolní skupiny zdravých dobrovolníků. Z vývojového pedopsychiatrického hlediska je nutné mít na zřeteli, že objevení se suicidálních myšlenek spadá do období tzv.„kognitivního bodu smrti“, to znamená období zvýšeného zájmu o smrt a plného uvědomění si finality života.

Proto je nutné toto maturační období vztáhnout i ke zvýšenému výskytu suicidálních myšlenek u chlapců léčených atomoxetinem. Samozřejmě, že to neznamená bagatelizaci popisovaného jevu. Takže hostilita, agresivita a emoční labilita (včetně objevení se suicidálních myšlenek) musí být pečlivě monitorovány. Ale ani hostilita nebo agresivita se při léčbě atomoxetinem statisticky nezvyšují.(50) U stimulancií je popisována nervozita, nespavost a výrazné pocení. Mezi nejčastější nežádoucí reakce hlášené u dětí a dospívajících (>5 %) patří bolest v epigastriu a snížení chuti k jídlu. U dospělých (> 10 %) sucho v ústech, nevolnost, snížení chuti k jídlu, problémy z oblasti GIT, bolesti hlavy a nespavost, palpitace, změny TK. Také je důležité, že v roce 2006 rozhodla pediatrická rada FDA o vyřazení metylfenidátu z „black box warning“, protože jeho užívání v indikovaných případech pro „normální“ děti neznamená riziko.

Lékové interakce

U stimulancií je nutno dát pozor na nevhodné interakce, které mohou nastat při současném podávání antidepresiv, antikonvulzív a nesteroidních antiflogistik (často i u dětí používaných v léčbě bolesti nebo horečky). Nevhodná je kombinace s kofeinem a centrálními analeptiky. Stimulancia potencují účinek warfarinu. Kombinace s antiastmatiky může vést k závratím, tachykardii, palpitaci a agitovanosti. Stimulancia mohou rovněž blokovat antihypertenzní působení guanethidinu. Podávání stimulancií v kombinaci s anxiolytiky je nevhodné vzhledem k možné paradoxní reakci na tuto kombinaci (potenciace úzkosti a neklidu). Metylfenidát u psychotických dětí může vést k dekompenzaci psychotických symptomů. Měl by se velmi opatrně podávat u epilepsie, kde může vést ke zvýšení frekvence záchvatů. Doporučují se pravidelné kontroly kompletního krevního obrazu (včetně počtu trombocytů).

Nejčastější problematika, na kterou upozorňují rodiče „brouzdající“ po internetu, jsou náhlá úmrtí u dětí a dospívajících. Byla opravdu popsána úmrtí, ale pouze tam, kde se vyskytovaly zároveň s ADHD diagnózy těžkých vrozených srdečních vad. Pak se jedná o takzvaná dlouhodobá zdravotní rizika – snížení hmotnosti a zmenšený vzrůst a možnost vzniku rakoviny – tato tvrzení byla opakovanými studiemi vyvrácena.(67, 68) Podání atomoxetinu s inhibitory monoaminoxidázy je kontraindikováno. Nedoporučuje se podání s hypnotiky, speciálně s midazolamem. Atomoxetin je biotransformován v játrech cytochromem P-450, převážně izoenzymem CYP 2D6. Je-li kombinován s látkami, které inhibují CYP 2D6, jako jsou např antidepresiva typu SSRI, je jeho vylučování pomalejší a odpovídá vylučování pomalých metabolizátorů, čili se zvyší jeho plazmatické koncentrace.

Atomoxetin může potencovat účinek prodloužení QT intervalu antipsychotiky, antiarytmiky IA a III, moxifloxacinem, erytromycinem, metadonem, meflochinem, tricyklickými antidepresivy, lithiem a cisapridem. Je-li podáván s thiazidovými diuretiky, může narušit elektrolytovou rovnováhu. Zvyšuje riziko vzniku epileptických záchvatů, je-li podáván souběžně s léky snižujícími tento práh, jako jsou antidepresiva, antipsychotika, meflochin, bupropion a tramadol.(69) Má se velmi opatrně kombinovat s vazopresivy a dále s léky majícími synergický nebo aditivní účinek na noradrenalin. Do této skupiny patří např. imipramin, venlafaxin, mirtazapin, pseudoefedrin, fenylefrin.

Stručné zhodnocení

Psychofarmaka pozitivním ovlivněním příznaků – hyperaktivita, impulzivita, nesoustředivost – zlepšují kognitivní funkce a psychosociální adaptaci pacientů. Zároveň se včasnou terapií – v ČR metylfenidátem a atomoxetinem – předchází negativním sociálním důsledkům jak v dětství, tak při perzistenci poruchy v dospělosti. Použití psychostimulancií a atomotetinu u dětí s ADHD je podloženo důkazy, jejich efekt prokázalo několik tisíc různě koncipovaných studií, které se opírají o publikované postupy léčby – guidelines. Tento algoritmus doporučení je vhodný a inspirující, ale je třeba si uvědomit, že prvořadé jsou individuální rozdíly pacientů. Na 50. psychofarmakologické konferenci (Jeseník, 2008) Citrome v přednášce „EBM: it’s not just about the evidence“ prohlásil, že evidence based medicine není žádnou medicínskou kuchařkou, ale že jde o koncept zohledňující benefit a riziko léčby, integrující klinicky a statisticky významné výsledky a vyžadující klinický odhad kladů a negativ terapie pro individuálního pacienta.(70)


Preparáty doporučované k léčbě ADHD (Steer, 2011, konference Madrid): V Evropě a v USA: metylfenidát, atomoxetin. Jen v USA: D amfetamin, D/L amfetamin, metylfenidát, guanfacin. Doporučované další preparáty jako klonidin nebo antidepresiva jak tricyklická, tak bupropion nebo SSRI na posledním sympoziu o ADHD (Madrid, září 2011) nebyly vůbec zmiňovány. Výjimkou byl modafinil.

Základní kroky léčby ADHD (včetně hyperkinetické poruchy chování) dle doporučených postupů PS ČLS JEP(26) 1. nasadit metylfenidát + začít psychoterapii + realizovat režimová opatření+ edukaci rodičů nebo nasadit atomoxetin + začít psychoterapii + realizovat režimová opatření+ edukaci rodičů 2. nasadit atomoxetin při neúspěchu metylfenidátu, přidat risperidon, příp. jiné antipsychotikum v minimální dávce + pokračovat v psychoterapii nebo nasadit metylfenidát při neúspěchu atomoxetinu, přidat antipsychotikum v minimální dávce + pokračovat v psychoterapii 3. nasadit antidepresivum (imipramin, nortriptylin, bupropion) + přidat risperidon, příp. jiné antipsychotikum+ zintenzivnit psychoterapii nebo nasadit antidepresivum v monoterapii + zintenzivnit psychoterapii nebo nasadit antidepresivum + přidat atomoxetin+ zintenzivnit psychoterapii


O autorovi: Doc. MUDr. Eva Malá, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Neurologická klinika Denní psychoterapeutické sanatorium Ondřejov

e-mail: mala.e@volny.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Farmakoterapie ADHD
Ohodnoťte tento článek!