Histiocytóza z Langerhansových buněk u dospělých osob

Histiocytóza z Langerhansových buněk je velmi vzácné onemocnění s incidencí 1-2/1 milión obyvatel. Obvykle není nemoc včas rozpoznána a léčena. V průběhu 20 let bylo na Interní hematoonkologické klinice v Brně léčeno a sledováno celkem 22 pacientů s prokázanou histiocytózou z Langerhansových buněk.

Souhrn

Nemoc byla u 17 z nich diagnostikována v dospělém věku, 5 pacientů k nám bylo předáno s histiocytózou z Langerhansových buněk diagnostikovanou a léčenou již v raném dětském věku.
Prvním projevem nemoci může být infiltrace stopky hypofýzy s projevy diabetes insipidus, později přistoupí deficit ostatních hormonů. Proto u jedné naší pacientky byla in vitro fertilizace úspěšná až po zahájení substituce všech hormonů včetně STH a tato pacientka porodila zdravé dítě.

U některých nemocných může být prvním projevem otitis externa, která předchází několik let osteolytickou destrukci okolí zvukovodu. Výjimečně může nemoc začít změnami dásní podobnými parodontóze s vypadáváním zubů. I u dospělých může být prvním projevem nemoci infiltrace kůže, nejčastěji anogenitální oblasti, způsobující svědění, ale také infiltrace kůže ve kštici či v intertriginózních oblastech. Relativně často může být u dospělých prvním projevem histiocytózy z Langerhansových buněk kašel a dušnost s obrazem nodulů, kavitovaných nodulů a cyst patrných při tomografickém vyšetření s vysokým rozlišením (HRCT). Tyto cysty se postupně spojují do větších a mohou být příčnou spontánních pneumotoraxů.

V textu popisujeme velmi pestré projevy této nemoci u našich pacientů a srovnáváme vlastní zkušenosti s literárními údaji o možných projevech této nemoci. Při léčbě agresivnějších forem postihujících více orgánů se nám osvědčil 2-chlordeoxyadenosin (cladribin). Tato léčba, až na jednu výjimku, dosáhla remisí, bez jakýchkoliv nežádoucích účinků III. či IV. stupně podle WHO klasifikace.
Cílem textu je upozornit lékaře všech odborností na možné projevy této vzácné nemoci a přispět tak k její časné diagnostice a tedy i k lepším výsledkům léčby. Velmi pestré projevy nemoci vyžadují multioborovou spolupráci jak při stanovení diagnózy, tak i při léčbě.

Summary
Adam, Z., Szturz, P., Pour, L., Krejčí, M., Neubauer, J., Nebeský, T., Vaníček, J., Vašků, V., Řehák, Z., Koukalová, R., Hájek, R., Mayer, J. Langerhans cells histiocytosis in adults

Langerhans cell histiocytosis (LCH) is a rare disease with the incidence in adult population about 1-2/1 000 000 person. Among children is the incidence a little higher. Twenty two patients with LCH were diagnosed and followed at the Department of Internal Medicine, Hematooncology, Brno. The disease was newly diagnosed in 17 adult patients, and 5 patients were referred to our department with LCH, recognised in children age. The diverse forms of manifestation of LCH in our patients are described and discussed in context with published date. The first manifestation of LCH in adult people could be: infiltration of infundibulum of hypophysis with the diabetes mellitus, later in the course of the disease, insufficient production of gonadotropin, TSH and somatostatin could be detected. Insufficient somatostatin production was reason of failing in vitro fertilisatiSouhrnon, this procedure was successful only after somatostatin substitution.

In some patients the first manifestation is otitis externa, some years after this first symptom can occur destruction of procesus mastoideus. In some patients the first symptom of the disease are pathologic changes of the gums (similary like by parodontosis) with lost of the teeth. In some people cough and breathlessness are the first symptoms with micronodular and cystic changes on HRCT of lungs. Some patients have a bone pain caused by osteolytic bone destruction. The first symptoms of this disease are really divergent and therefore multidisciplinary approach is necessary for diagnosis and therapy of this disease. For the therapy of agresive multisystem LCH we have used 2-chlordeoxyadenosine. In all bud one patients long lasting remission were achieved with no toxicity IIIrd and IVth grade (WHO).

Histiocytóza z Langerhansových buněk (LCH) je nosologická jednotka s velmi širokým spektrem forem a závažnosti klinických projevů. Obrazně lze říci, že tato nemoc představuje chameleóna mezi krevními nemocemi. Projevy LCH u dospělých počínají náhodným rentgenologickým nálezem jednoho osteolytického ložiska, ale mohou mít i podobu generalizované systémové choroby.
Dříve, vzhledem ke své tajuplnosti, nejasné etiologii a rozpakům, zdali se má toto onemocnění řadit k nádorovým nebo infekčním onemocněním či k lipidovým tezaurismózám, bylo histiocytosis X. Němečtí autoři uvádějí incidenci LCH u dospělých 1-2 případy/1 milión obyvatel. V České republice není incidence této nemoci známá, nicméně o existenci této choroby svědčí četné popisy jednotlivých případů. Pokud se nemoc projeví až v dospělosti, dominuje kostní manifestace.

Méně častý je souběh kostního a plicního postižení. Podle analýzy provedené Baumgartnerem (1997) je v dospělém věku vzácné postižení hypofýzy, lymfatických uzlin a jater, ale vyskytuje se. Při analýze projevů této nemoci u dospělých byla získána následující data: v 80 % bývají postiženy kosti, v 60 % kůže, ve 33 % játra, slezina a uzliny, ve 30 % kostní dřeň, ve 25 % plíce a orbita, ve 20 % zevní zvukovod a přiléhající okolí a také orodentální oblast, kde nemoc může zapříčinit uvolňování zubů.
U dospělých pacientů má onemocnění velmi různorodý průběh. U některých postihne jenom jedno ložisko a po léčbě se již neobjeví, u jiných má recidivující charakter, u pacientů jsou objevována stále nová a nová ložiska a choroba může být příčinou omezené hybnosti či může dokonce přivodit smrt.
Cílem následujícího článku je velmi stručně informovat o souboru pacientů sledovaných na našem pracovišti a v diskusi pak rozvést možné projevy této nemoci.

Popis případů

Dospělé osoby s LCH diagnostikovanou v dětském věku

Na našem pracovišti jsme sledovali v uplynulých 20 letech celkem pět pacientů s diagnózou stanovenou v dětském věku. Pouze jedna pacientka z nich je zcela bez recidivy. Další pacientka měla jenom jednu izolovanou recidivu v kalvě, ale jinak z mládí přetrvává diabetes insipidus. Tato nemocná se pokoušela několikrát marně o in vitro fertilizaci. Ta byla úspěšná až po endokrinologickém přešetření, které prokázalo kompletní panhypopituitarismus, a tedy i nutnost substituce somatotropního hormonu pro úspěšné provedení in vitro fertilizace. Třetí nemocná s LCH diagnostikovanou v dětství má zřejmě kožní recidivu a je podezření i na plicní recidivu. U dvou pacientů jsme pozorovali pozdní následky – atrofii cerebela s dysartrií a poruchou hybnosti.

Tito nemocní měli také LCH diagnostikovanou v dětství, v určitém věku se však dostavila porucha mluvy a hybnosti. U jednoho z nich byla tato porucha diagnostikována v roce 2002, od té doby se progresivně zhoršovaly funkce CNS, pacient byl upoután na lůžko a v roce 2008 zemřel. U druhého byla tato pozdní neurologická komplikace diagnostikována v roce 2009 a zatím vedla pouze k tomu, že pacient – dříve práce schopný – se stal trvale práce neschopným. Pro tuto pozdní formu je typický jak obraz při zobrazení magnetickou rezonancí (MR), tak obraz při PET CT zobrazení. CT umí znázornit atrofické tkáně a v PET obraze je typický hypometabolismus fluorodeoxyglukózy.
Osudy 5 nemocných s diagnózou LCH stanovenou v dětském věku shrnuje Tab. 1.

Tab. 1 – Shrnutí případů, u nichž byla diagnóza histiocytózy
z Langerhansových buněk stanovena v dětském věku

Jednoložisková forma LCH s první manifestací v dospělém věku, bez dalších recidiv

Celkem 5 pacientů je u nás sledováno s jednoložiskovou formou nemoci, která dosud nerecidivovala.
U těchto 5 nemocných se jednou jednalo o izolovaný proces poškozující krční páteř, jednou o izolované postižení jedné uzliny na krku, bez dalších ložisek nemoci. U třech nemocných šlo o postižení jednoho ložiska v oblasti kalvy, které bylo léčeno ozářením, a proces se již vícekrát neopakoval. Ve stručnosti je průběh u těchto nemocných shrnut v Tab. 2.

Tab. 2 – Shrnutí pěti případů, u nichž byla prokázána unifokální kostní forma LCH
a u nichž nedošlo k recidivě nemoci

Nemocní s první manifestací LCH v dospělém věku a s recidivami nemoci a/nebo s mimokostním postižením

Celkem 12 pacientů mělo vícesystémové postižení LCH anebo formu nemoci, která postupně recidivovala v dalších a dalších oblastech.

Pro přehlednost jsme jejich osudy znázornili v Tab. 3. Průběh onemocnění u každého je zcela osobitý, liší se formou postižení organismu i mírou agresivity nemoci. Podrobný popis této skupiny nemocných není možné pro nedostatek místa uvést. První příznaky chorob a jejich postupný vývoj proto shrnujeme do tabulky. V této části textu bychom chtěli pouze podtrhnout, že 2 pacienti z této skupiny měli jako první příznak nemoci diabetes insipidus vzniklý v dospělosti a u jednoho pacienta byl prvním příznakem nemoci výtok z ucha, který byl mylně po dva roky jenom lokálně ošetřován pod diagnózou otitis externa a správná diagnóza byla zjištěna teprve tehdy, až proces přestoupil na kostěné struktury a destruoval processus mastoideus a část pyramidové kosti.
U jednoho pacienta byly prvním příznakem opakované pneumotoraxy.

Tab.3 – Pacienti s LCH diagnostikovanou v dospělosti, s recidivujícím
průběhemči se závažnou extraoseální manifestací

Teprve při třetí spontánní recidivě pneumotoraxu byl odebrán kus plíce na histologické vyšetření a byla prokázána LCH. Ve dvou případech postihla nemoc uzliny. V jednom případě to bylo postižení pouze jedné uzliny a její operativní odstranění zde mělo kurativní efekt, zatímco ve druhém případě šlo o generalizované postižení všech uzliny, provázené váhovým úbytkem a teplotami, takže průběh nemoci velmi připomínal průběh maligního lymfomu. Ve stručnosti jsou osudy těchto nemocných shrnuty v Tab. 3.

Přehled postižení jednotlivých orgánů

Kostní projevy

Histiocytóza z Langerhansových buněk v dospělosti postihuje dominantně skelet, vytváří osteolytická ložiska, podobná osteolýze při mnohočetném myelomu. Nejčastěji je uváděno postižení kalvy, pak následuje osteolytické postižení žeber. S menší frekvencí bývají postiženy další části skeletu.
U některých pacientů jsou kostní ložiska různého stáří, hojící se místa mají sklerotický lem. Ne všechna musí bolet. Zduření tkání přiléhajících ke kosti signalizuje, že choroba prorůstá do okolí a mnohdy zduření nad kostí upozorní na ložisko. Klasickou metodou průkazu ložisek je rentgenový snímek.
Kostní ložiska často způsobují zvýšený kostní obrat, a proto jsou znázornitelná metodou scintigrafie skeletu pomocí technecium pyrofosfátu. Novou metodou, která detekuje ložiska LCH v kostech i jinde, je FDG-PET. Tato metoda vypovídá o aktivitě či neaktivitě ložiska a může pomoci při plánování radioterapie a vyhodnocování léčebné odpovědi.

Velmi citlivou metodou zobrazení patologického děje v kosti je však magnetická rezonance (MR), která je optimální pro plánování rozsahu radioterapie. Za zvláště riziková kostní ložiska jsou považovány kostní defekty v oblasti orbitální se supraorbitálními infiltráty, dále ložiska v kosti temporální. Uvedené postižení je spojené s vyšší pravděpodobností pozdějšího postižení CNS, hlavně cerebela.
V našem souboru 22 nemocných se postižení kalvy (primární ložisko či místo recidivy) vyskytlo celkem u 7 (32 %) nemocných.

U jednoho pacienta se objevilo ložisko supraorbitálně něTab. měsíců před první manifestací poškození CNS. Potvrdila se tedy v literatuře popisovaná zkušenost, že supraorbitální infiltrace často předchází pozdějšímu postižení CNS. Z podskupiny nemocných s LCH diagnostikovanou v dospělém věku byly přítomny kostní projevy u 10 (59 %) nemocných ze 17, přičemž 7 ze 17 (41 %) mělo v době stanovení diagnózy přítomno jen jedno kostní ložisko a 3 ze 17 (18 %) v době stanovení diagnózy vícečetná kostní postižení. Kostní forma LCH vzniklá v dospělosti recidivovala u 3 (17 %) ze 17 nemocných. V podskupince nemocných s LCH diagnostikovanou v dětském věku byly pozdní kostní recidivy v dospělém věku diagnostikovány u 2 z 5 nemocných (40 %).

Kožní projevy

Infiltrace kůže buňkami

Langerhansovy histiocytózy dominuje u dospělých v oblasti mediální roviny a často postihuje intertriginózní oblasti (perianální krajinu, třísla, pupek, vulvu).
Obr. 1.
Kožní manifestace jsou u Langerhansovy histiocytózy velmi časté a mohou být vůbec prvními zachytitelnými projevy nemoci. Typickou morfou je hnědorůžová papula velikosti 1-5 mm s tendencí ke splývání – zvláště v oblasti kůže kštice, kde se objevuje i šupení. Popisovány jsou i vezikuly a pustuly. Papulózní projevy jsou často hodnoceny jako nespecifické či ekzémové. Šupící plošky jsou zaměňovány se seboroickou dermatitidou, zvláště u kojenců a malých dětí při postižení vlasaté části hlavy.

Obr. 1 – Infiltrace anální oblasti útvary, které připomínaly akuminátní kondylomata, ale histologicky byla ověřena LCH

Vezikulózní projevy mohou napodobovat varicelu i ekzematizovaný scabies. U nejbenignější formy choroby, Hashimoto-Pritzkerovy nemoci, se již krátce po narození objevují mnohočetné nebo solitární červenohnědé uzlíky. Kožní projevy se mohou sdružovat s kostním či viscerálním postižením, v případě závažnějšího průběhu splývají, exulcerují a stav se může komplikovat bakteriální či mykotickou superinfekcí.

Kožní projevy se mohou sdružovat s kostním či viscerálním postižením, může však také jít o izolovanou morfu, která často spontánně regreduje. Mimo kůže vznikají někdy změny i na nehtech. V našem souboru jsme se s kožními projevy setkali celkem u 5 (18 %) nemocných. U dvou byly kožní projevy ve formě svědící ploché infiltrace perianální kůže, makroskopicky se podobající ekzému. Jeden pacient měl v perianální krajině verukózní výrůstky, které byly taktéž formou LCH. Jeden pacient měl izolovanou infiltraci kůže na rukou a u jednoho nemocného jsme histologicky prokázali infiltraci kůže ve vlasaté části hlavy a v intertriginózních oblastech.

Plicní projevy

Respirační cesty jsou postiženy častěji u dospělých než u dětí, 60 % až 100 % pacientů s plicní formou jsou kuřáci. Incidence plicního postižení mezi všemi pacienty s LCH se udává kolem 20 %. Pacienti přicházejí s anamnestickým údajem dušnosti, ale i bolesti na hrudníku, neproduktivním kašlem, někdy udávají teploty a úbytek hmotnosti.

Infiltrace vyvolává restrikční změny, které předcházejí rentgenologickým změnám. Radiografický nález je tvořen cystami a intersticiálními nodulárními opacitami, lokalizovanými obvykle blíže k hilům. Optimálním prostředkem pro diagnostiku plicní histiocytózy je HRCT, s jehož pomocí je možno rozpoznat tenkostěnné cysty, mikronoduly, opacity a zesílení intersticiálních prostorů. Cysty jsou více koncentrované v horních lalocích a středních plicních polích a často vynechávají kostodiafragmatický úhel. Mikronoduly miliární velikosti 0,5-4,0 mm s typickou distribucí umožní podle některých autorů rozlišit pulmonální formu LCH od jiných nodulárních chorob. Zesílení intersticia je při HRCT vyšetření zřetelné hlavně bazálně. Na Obr. 2 je normální obraz plic při HRCT zobrazení a na Obr. 3 je zobrazen intersticiální plicní proces u pacienta s původně kostní formou LCH.

Obr. 2 – Normání HRCT plic pro srovnání s následujícím patologickým nálezem

Obr. 3 – Změny na HRCT plic při plicní formě LCH

Prasknutí cyst a jejich komunikace s pleurální dutinou působí spontánní pneumotorax. Postižení plic histiocytózou bývá často komplikováno nasedajícími oportunními infekty. Odlišit plicní formu PCH může být problém, neboť teplota a váhový úbytek mohou být jak prvními projevy plicní histiocytózy, tak mohou být i projevem jiné (infekční) příčiny. V diferenciální diagnostice pomůže buď bronchoalveolární laváž, nebo torakoskopie s excizí materiálu na histologické vyšetření. Bronchoalveolární laváž je přínosná jedině v tom případě, pokud se na získaném materiálu provedou odpovídající imunohistochemické vyšetřovací metody. Samotná bronchoskopie s biopsií bronchiální sliznice je pro průkaz LCH zcela nepřínosná.

Langerhansovy buňky lze identifikovat flowcytometricky anebo imunohistochemicky v sedimentu z laváže průkazem makrofágů s pozitivitou znaku CD1a+ a proteinu S-100. Tato metoda hodnocení je však dostupná jen na ojedinělých pracovištích v ČR. Udává se, že v případě plicní formy histiocytózy bývá v laváži více než 5 % CD1a+ buněk, zatímco u zdravých pacientů je počet CD1a+ menší než 1 %. Dále bývá zvýšen počet buněk v aspirované tekutině nad 106/ ml, s prevalencí alveolárních makrofágů.

Makrofágová alveolitida je totiž přítomna u kuřáků s LCH a chybí u vzácných případů plicní LCH nekuřáků. Podle nálezů z konce devadesátých let se plicní Langerhansova histiocytóza dospělých liší od ostatních forem tím, že proliferující histiocyty jsou polyklonální, zatímco u ostatních forem jsou histiocyty spíše monoklonální. Plicní forma Langerhansovy histiocytózy se považuje za reaktivní proces na kouření či jiné stimuly. U této formy bylo také potvrzeno, že v případech pacientů se silnou vůlí, kteří dokázali přestat kouřit, podle rentgenových nálezů došlo ke spontánní regresi nemoci. Plicní forma se považuje za relativně příznivou, pokud jde o izolovanou formu u kuřáka. Jestliže však jde o plicní formu navazující na generalizované postižení skeletu a dalších orgánů, tak průběh je relativně nepříznivý.

V plicním parenchymu však může vznikout i Erdheimova-Chesterova choroba. Pro sledování vývoje plicní formy LCH se používají jak funkční testy, tak HRCT. V našem souboru nemocných byla plicní forma identifikována pomocí HRCT u 7 (32 %) z 22 pacientů. Cytologicky byla plicní forma LCH prokázána ve dvou případech (průkaz CD1a+ pozitivních elementů v bronchoalveolární laváži, jednou byla prokázána histologicky ve vzorku odebraném torakoskopicky). U zbývajících 5 pacientů s plicním postižením byla diagnóza LCH ověřena histologickým vyšetřením jiné, snáze dostupné tkáně. K závěru, že jde o plicní formu LCH, se došlo na základně histologického průkazu přítomnosti LCH v jiném orgánu či tkáni a na základě typického nálezu nodularit a cyst na HRCT plic.

Postižení endokrinního systému

Diabetes insipitus je typickým projevem dětské formy LCH, výjimečně může vzniknout i v dospělosti. V literatuře se popisuje při multifokálním kostním poškození. Zvláště v dětském věku však nepostihuje pouze sekreci adiuretinu, ale občas vzniká v důsledku nemoci i deficit ostatních hormonů, včetně poškození tvorby somatotropinu. Tyto případy uvádí literatura formou kazuistických případů.
V našem souboru byl diabetes mellitus přítomen u 3 z 5 nemocných s diagnózou zjištěnou v dětském věku. U pacientů s diagnózou této nemoci v dětském věku je nutné vždy pátrat po deficitu ostatních hypofyzárních hormonů. Nově vzniklý diabetes insipidus může být prvním projevem této nemoci také u dospělých.

V dospělosti vzniklý diabetes insipidus – čili postižení stopky hypofýzy – byl prvním příznakem nemoci u 2 pacientů. Biopsie z infiltrátu v hypofýze by byla spojena s komplikacemi. Diagnóza LCH byla u prvního pacienta ověřena histologickým vyšetřením kožních morf v oblasti anální krajiny a u druhého bronchoalveolární laváží, která prokázala přítomnost plicní formy nemoci.
Zajímavé je, že ani jeden z mužů s diabetes insipidus, vzniklým v dospělosti postižením stopky hypofýzy, neměl kostní postižení.

Velmi příznivé je, že po léčbě cladribinem se šíře stopky hypofýzy upravila na normu, což signalizuje, že infiltrace v CNS příznivě reagovala na tuto léčbu, i když diabetes insupidus stále trvá. V literatuře je popsán případ, kdy diabetes insipidus vymizel po léčbě cladribinem. V našem případě se tak nestalo a můžeme spekulovat, že je to způsobeno zahájením léčby až po dvou letech trvání diabetes insipidus, kdy se stalo poškození hypotalamických struktur nevratným.

Mozek

Velmi vzácnou manifestací LCH v dospělosti je postižení CNS. Podezření na tuto manifestaci je nutno mít u všech nemocných s LCH, u nichž se objeví jakékoliv neurologické příznaky.
Infiltráty lze znázornit pomocí MR a CT s aplikací kontrastní látky. Expanzívní ložiska jsou těmito metodami prokazatelná u 50 % pacientů s poruchou funkce hypofýzy. Disperzní infiltraci prokáže jedině autopsie. Není jasné, proč Langerhansovy buňky mají takovou afinitu k hypotalamu a jeho stopce.

Poškození CNS však může být jak přechodné, tak – velmi vzácně – i trvalé. Vzhledem k nemožnosti zkoumat průběh těchto komplikací opakovanými biopsiemi musí poznání vycházet ze zobrazovacích metod, nemnohých výsledků biopsií a autopticstudií, případně analýz cerebrospinálního moku. Podle poznatků z poslední doby je možné diferencovat tři typy postižení:

* Ohraničené granulomy v oblasti mozkové pojivové tkáně, zřetelné na MR zobrazení, odpovídají tumorózním ložiskům v meningách nebo v chorioideálním plexu. Jejich histologie odpovídá Langerhansovým granulomům v pojivové tkáni.
* Granulomy v oblasti pojivové mozkové tkáně s částečnou infiltrací šedé hmoty mozkové jak patologickými (CD1a+), tak i reaktivními histiocyty. Tyto infiltráty byly provázené výraznou T-buněčnou infiltrací a neurodegenerací, ztrátou neuronů, axonů a gliózou.
* Neurodegenerativní ložiska postrádají CD1a+ buňky, nejčastěji postihují cerebellum, nucleus dentatus, cerebelární bílou hmotu a mozkový kmen s výraznou zánětlivou infiltrací, obsahující CD8 lymfocyty. Tento proces vede k degeneraci a glióze nervové tkáně.

Neurodegenerativní proces se objevuje na základě T-buněčného zánětlivého procesu. Je provázen destrukcí neuronů a axonů a sekundární demyelinizací, připomínající paraneoplastickou encefalitidu. Tento typ postižení se objevuje až za dlouhou dobu od stanovení diagnózy, je progredující a nevratný. Projevuje se hyporeflexií, ataxií, závratěmi, dysartrií, nystagmem, tremorem, diplopií, psychomotorickou retardací a neuropsychologickými defekty. V našem souboru 5 nemocných, u nichž LCH vzniká v dětském věku, se pozdní neurodegenerativní poškození vyskytlo u 2 (40 %) osob. V jednom případě (pacient nar. 1975) byla v anamnéze ataka neurologických potíží typu ataxie, netypických pro mladého muže.

Tyto potíže výrazně ustoupily, byť ne zcela, ad integrum. Kontrolní CT mozku bylo podle lékařských zpráv negativní, nicméně vzhledem k obtížnosti interpretací změn na CT při neurodegenerativních změnách v důsledku LCH se domníváme, že pravděpodobně šlo o nerozpoznanou mozkovou ataku LCH, podobně jako popisuje Imashuku. V roce 2009 však došlo k další progresi mozkového poškození, které již bylo jasně potvrzeno nálezem atrofie cerebela na MR zobrazení a hypometabolismem v oblasti cerebela na PET CT vyšetření mozku. V případě muže nar. 1976 je evidentní, jak původně dětská forma LCH přešla v dospělosti do závažného chronického onemocnění.

Zpočátku jsme se domnívali, že recidivy budou omezené pouze na skelet. Výjimečné bylo, že mnohočetné kostní recidivy byly prokázány vždy pouze v oblasti kalvy. Po poslední recidivě v oblasti oka (rok 2001) následovalo za několik měsíců těžké zhoršení stavu s diplopií, skandovanou řečí a příznaky z postižení cerebela a progresivním zhoršováním funkce CNS tak, že nemocný nebyl schopen samostatné chůze, neovládal svěrače a komunikace byla velmi omezená. Tento nemocný zemřel v dubnu 2008. MR obraz i další průběh odpovídaly neurodegenerativnímu poškození CNS, pro které v době stanovení diagnózy neexistovala žádná účinná léčba.

Lymfadenopatie

Histiocytóza obvykle nepůsobí výraznou lymfadenopatii, pokud ano, jde spíše o ložiskové než generalizované postižení. V našem případě jsme se setkali s jedním případem izolované lymfadenopatie, které byla – jak se zdá – definitivně vyřešena chirurgickým odstraněním uzliny. V druhém případě šlo o průběh nemoci připomínající maligní lymfom provázený B symptomy (subfebrilie, velký úbytek hmotnosti) s generalizovanou lymfadenopatií. Postižení bylo histologicky ověřené jak z uzliny exstirpované z krku, tak z uzliny exstirpované z třísla. Tato forma nemoci provázená B-symptomy měla velmi agresivní průběh.

Uši

Poruchy sluchu mohou nastat jak postižením zevního sluchového kanálu, tak poruchou středního či vnitřního ucha propagací choroby z processus mastoideus. Infiltrace je nebolestivá a postupně vede k hluchotě. Časté jsou sekundární infekce, které jsou příčinou záměny za chronickou otitidu. Problém bývá s diagnózou, protože bez odebrání histologie a bez cíleného vyšetření odebraného histologického vzorku není možné stanovení přesné diagnózy.

V našem souboru jsme se setkali s jedním pacientem, u něhož nebylo postižení zevního zvukovodu včas rozpoznáno, ač pilně navštěvoval ORL lékaře. K rozpoznání LCH došlo, až proces postihl celý processus mastoideus a vyžádal si operaci. V našem souboru je ještě jeden pacient dlouhodobě sledován na ORL s diagnózou otitis externa, ale zatím u něj nebyla LCH v zevním zvukovodu histologicky prokázána (nebyla dělána histologie).

Oči

Intraokulární postižení je vzácné, zatímco infiltrace orbitálního prostoru je relativně častá. Dětští lékaři se s ní setkávají u 20 až 30 % nemocných Langerhansovou histiocytózou. Projevuje se ptózou víčka, edémem papily a poruchou funkce VII. nervu. V některých případech může být poškozen optický nerv, což si někdy kromě systémové léčby vynutí i akutní léčbu nitroložiskovou aplikací kortikosteroidů a radioterapii. U dospělých jsme se s těmito projevy nesetkali.

Játra a slezina

Játra i slezina mohou být touto chorobou postiženy, což se projeví jejich zvětšením. Velmi silná infiltrace jater pak může vyvolat příznaky jaterního selhání (pokles albuminu, snížení aktivity koagulačních faktorů, žloutenku bez výrazného zvýšení jaterních enzymů). V chronických formách může vzniknout periportální fibrotizace s příznaky shodnými se sklerotizující cholangoitidou a obstrukční biliární žloutenkou, kterou je nutno na základně biopsie odlišit od primární sklerotizující cholangoitidy a adekvátně léčit.

V naší sestavě jsme na postižení jater bez histologického průkazu usuzovali u muže narozeného v roce 1976, u něhož v roce 2001 prudce stouply hodnoty aktivity jaterních enzymů, aniž by se našlo jiné vysvětlení než infiltrace jater LCH. Proto byl tento pacient léčen 2-chlordeoxyadenosinem, po němž se hodnoty jaterních enzymů upravily.

Dutina ústní a trávicí trakt

Počínající infiltrace se v této oblasti projevuje zduřením dásní a sliznice patra. Může dojít k postižení kostí a uvolňování zubů či hypertrofii dásní. Progrese infiltrátů pak vytváří ulcerace v ústech. U dětí je diagnosticky významná předčasná druhá dentice. V našem souboru je jeden nemocný (narozen 1974), u něhož byla zjištěna infiltrace lingvální části dásně a z diagnostických důvodů byla kompletně excidována. U dalších dvou pacientů jsme na tuto nemoc měli podezření, protože u nich došlo k náhlému uvolňování zubů. U jednoho pacienta se proces pracovně nazvaný parodontóza zastavil a nedošlo ke ztrátě zubů, u druhého nemocného došlo ke ztrátě asi poloviny zubů.

Vzhledem k časové koincidenci se vznikem jiných projevů LCH a problémy s uvolňováním zubů se u obou pacientů nabízí příčinná souvislost, byť nebyla stomatology potvrzena. Žádný vzorek z dutiny ústní však nebyl k histologickému vyšetření odeslán. Pokud stomatolog nevěděl o formě LCH postihující dásně a čelist a vedoucí k uvolňování zubů, tak ji nemohl ani diagnostikovat. či nepotvrdit by ji mohla jedině histologie z postižených dásní a panoramatický snímek čelisti. Sliznice střevního traktu je postižena jen zřídka. Prvními příznaky je celkové neprospívání, hubnutí. Klasické projevy malabsorpce se objevují až při rozsáhlejším postižení trávicího traktu. Anální kanál a perianální oblast jsou infiltrovány často a tvoří tak součást kožního postižení.

Sledování nemocných

Zatím nemáme dostupný žádný laboratorní parametr, který bychom mohli v praxi využít, takže nezbývá nic jiného než používat odpovídající zobrazovací metody a klinická vyšetření. Možnost využití sledování sérové hladiny proteinu S100 se nedostala do rutinní praxe.

Závěr

Histiocytóza z Langerhansových buněk je výjimečná nemoc nejen svoji nízkou incidencí, ale také mnoha podobami, které může nabývat. V textu jsou uvedeny ty formy, s nimiž jsme se na našem pracovišti setkali za 20 let. U dospělých by mělo být každé nové osteolytické ložisko podrobeno histologickému odběru, stejně tak, jako každé patologické morfy, protože bez mikroskopického a imunohistochemického vyšetření nelze tuto nemoc rozpoznat. Pokud v dospělosti vznikne diabetes insipidus, je nutno mimo jiné hledat etiologii v LCH, stejně tak u intersticiálního plicního procesu je nutno myslet na plicní formu LCH a provádět imunohistochemická vyšetření, bez nichž není možné tuto plicní formu LCH diagnostikovat.

Tato publikace byla připravena v rámci projeku MUNI/A/1012/2009 s názvem „Optimalizace diagnostiky a terapie maligních chorob a komplikací, které tyto maligní nemoci provázejí, s využitím nových molekulárněbiologických metod“, a také je součástí aktivit v rámci grantů IGA MZ: NR9225, NS10387 a NS10406.


O autorovi| 1Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1MUDr. Petr Szturz, 1MUDr. Luděk Pour, 1doc. MUDr. Marta Krejčí, Ph. D., 2MUDr. Jiří Neubauer, 2MUDr. Tomáš Nebeský, 3MUDr. Jiří Vaníček, Ph. D., 4doc. MUDr. Vladimír Vašků, CSc., 5MUDr. Zdeněk Řehák, 5MUDr. Renata Koukalová, 1prof. MUDr. Roman Hájek, CSc., 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc.
1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematoonkologická klinika

2Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Radiologická klinika

3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, Klinika zobrazovacích metod

4Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, Dermatovenerologická klinika

5Masarykův onkologický ústav, Oddělení nukleární medicíny a pozitronové emisní tomografie

Ohodnoťte tento článek!