Inkretinová analoga v terapii diabetes melitus

SOUHRN

Inkretinová analoga (agonisté glukagon-like peptidu 1) představují nedílnou část moderní terapie diabetes mellitus 2. typu. Kromě efektu na glykémii vykazují i širokou škálu pozitivních nemetabolických efektů. Nejznámějším, v klinické praxi s výhodou využívaným, je jejich vliv na redukci hmotnosti. Představují jediná antidiabetika vykazující protektivní účinek na beta-buňky, při včasném zahájení terapie lze tedy předpokládat zpomalení jejich degenerace. V popředí zájmu je také vliv na kardiovaskulární systém. Nejčastějšími nežádoucími účinky této terapie je přechodný gastrointestinální dyskomfort, ze závažnějších účinků bylo spekulováno o rozvoji zánětu slinivky břišní a možné souvislosti s neoplazií parafolikulárních buněk štítné žlázy. Tato podezření dosud nebyla přesvědčivě prokázána. Vzhledem k velmi dobrému klinickému uplatnění probíhá vývoj nových forem inkretinové terapie – ať již v podobě vývoje nových analog, fixních kombinací stávajících analog s bazálním inzulinem či rozšiřování terapeutické indikace inkretinové terapie.

KLÍČOVÁ SLOVA

inkretinová terapie • diabetes mellitus 2. typu • GLP-1 analog • beta-buňka

SUMMARY

Jirackova, J., Smahelova, A. Incretin analogues in therapy of diabetes mellitus.
Incretin analogues (agonists of glucagon-like peptide-1) stand for an important part of nowadays therapy of diabetes mellitus type 2. Except for glucose lowering effect, incretins evince a wide range of additive non-metabolic effects. Weight reduction is the best known clinical benefit of incretin therapy. The protection of ß-cells can contribute to decreased rate of ß-cell degeneration on condition of rather soon beginning of incretin therapy. Wide field of recent discussion is filled with the possible positive cardiovacsular effects of incretin therapy. The most common side effect of GLP-1 agonists is related to transient gastrointestinal dyscomfort. The most redoubtable side effects (acute pancreatitis and parafolicular neoplasia of thyroid gland) have not been convincingly prooved. The new research of incretin therapy is going on – new incretin analogues and new fixed combinations with basal insulin are generated, therapeutical indications are broadened

KEY WORDS

incretin therapy • type 2. diabetes mellitus • GLP-1 analogue • ??-cell Inkretiny představují skupinu polypeptidů patřících k hormonům tzv. enteroinzulární osy. Jsou fyziologicky produkovány střevní sliznicí (L- a K-buňkami tenkého a tlustého střeva) v odpověď na perorální příjem potravy (inkretinový efekt). Stimulují uvolnění inzulínu postprandiálně (inkretinový efekt je zodpovědný za více než 50 % produkce inzulínu po příjmu diety), syntézu inzulínu de novo i expresi GLUT2 (glukózový transporter). Mají pozitivní vliv na beta-buňky pankreatu ve smyslu stimulace jejich proliferace a inhibice apoptózy.(1) Vzhledem k bohatému zastoupení receptorů pro inkretiny i mimo pankreas vykazují tyto působky také celou škálu jiných klinicky a metabolicky důležitých efektů (např. zpomalené vyprazdňování žaludku, antiaterogenní efekt atd.). Také s ohledem na tyto pozitivní extrapankreatické efekty se léky na bázi inkretinů staly nedílnou součástí moderní antidiabetické terapie. Nejvýznamnějšími inkretinovými regulátory glykémie a zároveň jedinými glukózoregulačními inkretiny ve smyslu své definice jsou GLP-1 (glucagon like peptid) a GIP (glukózodependentní inzulinotropní polypeptid). V současné klinické diabetologii k terapii využíváme analoga GLP-1.

HISTORIE INKRETINOVÉ TERAPIE

První zmínky o inkretinech sahají do roku 1902, kdy britští fyziologové William Bayliss a Ernest H. Starling poprvé popsali stimulaci pankreatické sekrece po podání kyselého roztoku do trávicího traktu. Vznikla tak hypotéza o ovlivnění pankreatické sekrece substancí produkovanou střevní sliznicí – sekretinem.(2) Poprvé byl také použit pojem „hormon“ pro látku uvolňovanou jednou tkání k ovlivnění druhé tkáně nebo orgánu.(3) V roce 1906 byl na základě těchto poznatků učiněn jeden z prvních významnějších pokusů o terapii diabetu 1. typu; povzbuzení sekrece pankreatu perorálně podávanými extrakty střevní sliznice.(4) Ačkoliv byl parciální efekt zaznamenán, přesvědčivé výsledky takové terapie nebyly pochopitelně prokázány. S objevem inzulínu kanadským lékařem Fréderickem Bantingem ve spolupráci s americkým vědcem Charlesem H. Bestem v roce 1921 se znovu v rámci vědecké obce obnovil zájem o extrakty střevní sliznice ovlivňující glukózový metabolismus; žádný z experimentů ovšem nepřinesl zásadní výsledky. Belgický lékař Jean La Barre r. 1932 hypoglykemizující (u pacientů s funkční slinivkou) substanci ze střevní sliznice nazval inkretin.(5) Téměř současně s rakouským lékařem Hansem Hellerem(6) tak znovu otevřeli otázku možnosti terapie diabetu látkou produkovanou sřevní sliznicí. Tato hypotéza však byla opakovaně zpochybněna experimenty výzkumné skupiny J. Loewa,(7) jíž se zde zmiňovanou substanci nepodařilo izolovat. Na dalších třicet let tak otázka inkretinů zůstala bez významnějšího vědeckého zájmu. Zasloužené pozornosti se jí znovu dostalo až po roce 1960, kdy bylo zavedeno radioimunoanalytické stanovení inzulínu. V následujících letech (1964–1967) pak nezávisle na sobě několik výzkumných skupin popsalo tzv. inkretinový efekt,(8, 9, 10) tedy, že orální podání glukózy indukuje větší inzulínovou produkci než aplikace intravenózní glukózy. Nedlouho poté, roku 1971, byla Johnem C. Brownem popsána struktura prvního peptidu izolovaného ze střevní sliznice. Látka byla vzhledem k efektu na potlačení sekrece kyseliny chlorovodíkové žaludkem nazvána gastrický inhibiční peptid (GIP).(11) Později byly stejným výzkumným kolektivem objeveny též inzulinotropní účinky GIP (byl proto navržen též název glukózodependentní inzulinotropní peptid) (Tab. 1), který se tak stal prvním izolovaným a charakterizovaným inkretinem.(12) Druhý z inkretinů, glukagon-like peptid-1 (GLP-1), byl objeven r. 1985 jako štěpný produkt proglukagonu (Tab. 1).(13) Jako štěpný produkt molekuly proglukagonu byl též izolován GLP-2, který ovšem nevykazuje inzulinotropní účinky, není tedy inkretinem v pravém slova smyslu. Inkretiny vykazují i širokou škálu tzv. ne-inzulinotropních účinků – na pankreas, tukovou tkáň, centrální mozkový systém, kardiovaskulátní systém atd., pro něž se staly oblíbenými, široce užívanými moderními antidiabetiky.
Historická cesta od izolace inkretinových působků k jejich využití v terapii diabetu však byla komplikována faktem, že nativní GLP-1 a GIP podléhají v organismu rychlé degradaci dipeptidylpeptidázou IV (DPPIV) (Obr. 1). Současně s hledáním terapeuticky vhodného inkretinového analoga (nepodléhajícího rychlé degradaci) se tedy paralelně rozvíjel výzkum antidiabetik inhibujících dipeptidylpeptidázu IV – gliptinů. Prvním k terapii schváleným inhibitorem DPPIV se stal roku 2006 sitagliptin,(37) na český trh byl uveden v roce 2008. Základní klinicky významné charakteristiky a rozdíly v medikaci gliptiny a GLP-1 analogy (Tab. 2) vycházejí ze samotného mechanismu účinku. DPPIV inhibitory produžují účinek fyziologických hladin nativních inkretinů (GLP-1, GIP) i jiných dipeptidyl peptidázou degradovaných substrátů. Při terapii GLP-1 analogy oproti tomu využíváme suprafyziologických hladin výše zmíněného inkretinového mimetika.
Přelomovou v rozvoji antidiabetické terapie analogy inkretinů byla izolace a charakteristika exendinu 4.(38, 39) Exendin 4 byl objeven počátkem 90. let minulého století americkým endokrinologem Johnem Engem ve slinách korovce jedovatého, ještěra obývajícího suché pouštní oblasti jižních států USA a Mexika. Ačkoliv byl původně exendin 4 spojován především se stimulací produkce pankreatické amylázy, koncem 90. let se již zcela zřetelně dostává do popředí zájmu jeho efekt na endogenní pankreas a regulaci glukózového metabolismu.(40–44) Z exendinu 4 byl vyvinut exenatid, první terapeuticky využívané inkretinové mimetikum.

SOUČASNÁ TERAPIE INKRETINOVÝMI ANALOGY

V České republice je v současné době terapie GLP-1 analogy indikována pouze k terapii diabetes mellitus 2. typu. V klinické praxi se do medikace často přidávají jako preparáty druhé či třetí volby, tedy nejčastěji v kombinaci s metforminem, případně ještě jiným perorálním antidiabetikem. Terapeuticky efektní a oblíbené je užití inkretinové terapie s bazálním inzulínem. Relativně brzké využití inkretinové terapie ve vztahu k počátku diagnózy diabetes mellitus 2. typu je racionální s ohledem na mechanismus účinku medikace. Především protektivní vliv na beta-buňky by se mohl podílet na zpomalení progrese onemocnění. Velmi diskutovaným tématem se značným přesahem do klinické praxe je kardiovaskulární efekt GLP-1 analog. Dosavadní data svědčí nejen pro kardiovaskulární bezpečnost suprafyziologické aktivace GLP-1 receptoru, je též předpoklad kardiovaskulárního benefitu takové medikace. V současné době proto probíhají rozsáhlé kardiovaskulární studie zahrnující pacienty léčené dostupnými GLP-1 preparáty (LEADER, EXSCEL, ELIXA).
Dále uvádíme preparáty GLP-1 agonistů běžně užívané v klinické praxi (Tab. 3, Obr. 2).

EXENATID

Byl vyvinut z exendinu 4 izolovaného ze slin korovce jedového. Molekula exenatidu je z 53 % homologní s lidským GLP-1. Je odolný vůči DPPIV. V gastrointestinálním traktu je degradován proteázami, aplikuje se proto subkutánně. Vzhledem ke krátkému průměrnému poločasu (2,4 hodiny s plazmatickým maximem za dvě hodiny po aplikaci) se aplikuje 2krát denně, většinou v ranních a večerních hodinách před jídlem. Interval mezi dvěma dávkami by neměl být kratší než šest hodin. Eliminace exenatidu probíhá majoritně glomerulární filtrací. Aplikace exenatidu vyvolá škálu klinicky významných metabolických efektů typických pro GLP-1 aktivitu. Dojde ke zvýšení sekrece inzulínu a potlačení produkce glukagonu, klesá tedy glykémie (především postprandiální). Zpomalené vyprazdňování žaludku a centrální stimulace se pozitivně podílejí na redukci perorálního příjmu pacientů. Gastrointestinální projevy na druhé straně mohou vést i k nežádoucím účinkům charakteru dyspepsií, bolestí břicha, nauzey, gastroezofageálního refluxu atd. Jejich výskyt je u exenatidu relativně vyšší. Je proto důležité terapii zahajovat nižšími dávkami, které při dobré toleranci navýšíme na standardní udržovací dávku 10 µg 2krát denně (Tab. 3).
V souvislosti s vývojem a hodnocením efektu exenatidu jsou známé studie AMIGO I a AMIGO II, kdy byl diabetikům 2. typu, neuspokojivě kompenzovaným maximální tolerovanou dávkou metforminu či deriváty sulfonylurey, přidán do medikace exenatid vs. placebo. V průběhu 26- resp. 30týdenního sledování došlo u pacientů léčených exenatidem k poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,78 % resp. 0,86 % s průměrným poklesem hmotnosti o 1,6 kg. Studie AMIGO III se následně zabývala efektem exenatidu u pacientů léčených kombinací metformin a deriváty sulfonylurey. 45–47) V rámci déletrvajícího (tři roky) sledování pacientů léčených metforminem, deriváty sulfonylurey nebo jejich kombinací byly zaznamenány pokles glykovaného hemoglobinu v průměru o 1 % a pokles hmotnosti o 5,3 kg.(48) Efekt exenatidu byl dále porovnáván s účinkem dlouhodobě působícího inzulínu (glargin) u pacientů dosud léčených perorálními antidiabetiky. Efekt na glykovaný hemoglobin v průběhu 26týdenního sledování byl u obou antidiabetik shodný (pokles o 1,1 %), přičemž glargin významněji snižoval glykémie lačné, zatímco exenatid glykémie postprandiální. Za terapie exenatidem došlo k průměrnému poklesu hmotnosti o 2,3 kg, u pacientů léčených glarginem byl zaznamenán vzestup hmotnosti v průměru o 1,8 kg.(49) Velmi perspektivní data byla prezentována ze studií zabývajících se terapií kombinací exenatidu a inzulínu. Byl prezentován signifikantní pokles hmotnosti (o 5–6 kg) po přidání exenatidu k inzulinoterapii za současného snížení denní terapeutické dávky inzulínu a navíc za snížení glykovaného hemoglobinu.(50) Na trh byl jako první GLP-1 analog uveden roku 2005 exenatid pod názvem Byetta. V České republice je toto antidiabetikum dostupné od roku 2009.

EXENATID LAR (LONG ACTING RELEASE)

Exenatid LAR představuje retardovanou formu exenatidu, kterou je možno aplikovat 1krát týdně, řadíme jej tedy do podskupiny GLP-1 analogů s prodlouženým účinkem. Retardace účinku exenatidu je dosaženo jeho enkapsulací v biodegradabilních polymerech, které zajistí řízené uvolňování substance. Minimální terapeutické hladiny exenatidu (50 pg/ml) je v průměru dosaženo po dvou týdnech terapie, stabilní terapeutická hladina (300 pg/ml) se ustálí po 6–7 týdnech terapie. V porovnání s neretardovanou formou vykazuje exenatid LAR výraznější hypoglykemizující účinek na bazální glykémii, výhodou je také nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Technickou nevýhodou je nutnost přípravy injekční suspenze před aplikací. Jakkoliv se to může zdát jako nevýznamný rozdíl, podle našich klinických zkušeností je třeba především v počátku terapie u mnohých pacientů opakovaná edukace a kontrola správné přípravy roztoku a aplikace. Exenatid LAR je aplikován v dávce 2 mg/týden, není rozdíl mezi dávkou počáteční a udržovací.
Efektivita exenatidu LAR byla hodnocena studiemi DURATION. DURATION-1 poskytla 30týdenní data týkající se porovnání retardované a neretardované formy exenatidu. U pacientů léčených exenatidem LAR bylo dosaženo výraznějšího poklesu glykovaného hemoglobinu (1,5 % vs. 1,9 %), glykémie nalačno, celkového cholesterolu a LDL-cholesterolu. Byl zaznamenán prakticky 2krát nižší výskyt nežadoucích gastrointestinálních účinků. Ve studii DURATION-2 byl porovnáván efekt exenatidu LAR a sitagliptinu resp. pioglitazonu. Po 26 týdnech terapie byl u pacientů léčených exenatidem LAR zaznamenán nejvýšší pokles glykovaného hemoglobinu (1,55 %) a hmotnosti (2,7 kg). Nebyla zaznamenána závažná hypoglykémie. V prodloužení byla pacientům užívajícím sitagliptin a pioglitazon medikace jednotně změněna na exenatid LAR. U obou podskupin došlo ke snížení lačné glykémie a redukci hmotnosti. U pacientů užívajících původně sitagliptin byl navíc zaznamenán pokles glykovaného hemoglobinu (0,3 %). Studie DURATION 3 přinesla srovnávací data pro inzulín glargin a exenatid LAR přidaný do terapie metforminem a/nebo deriváty sulfonylurey. Na konci tříletého sledování byl pokles glykovaného hemoglobinu výraznější ve skupině užívající exenatid LAR (1,1% vs. 0,81%). Nežádoucí gastrointestinální účinky byly častější ve skupině užívající GLP-1 analog (po 26 týdnech s výrazným poklesem výskytu), naopak epizody hypoglykémie byly hlášeny 3krát častěji ve skupině aplikující glargin.(57–59) Ve studii DURATION 4 byly účinky exenatidu LAR porovnávány s metforminem, pioglitazonem a sitagliptinem. V průběhu 26 týdnů byl efekt exenatidu LAR na glykovaný hemoglobin srovnatelný s metforminem (-1,53 % vs. -1,48 %) stejně jako hmotnostní úbytek (-2 kg). Nejvýraznějšího efektu na glykovaný hemoglobin (-1,63 %) bylo dosaženo terapií pioglitazonem, ovšem za současného vzestupu tělesné hmotnosti (+1,5 kg). DURATION 5 se věnovala porovnání terapie exenatidem 2krát denně a terapie exenatidem LAR. Závěry 24týdenního sledování lze označit za obdobné se studií DURATION 1. Zajímavé výsledky porovnání terapie liraglutidem a terapie exenatidem LAR přinesla studie DURATION 6. Pokles glykovaného hemoglobinu po 26 týdnech sledování byl výraznější ve skupině pacientů léčených liraglutidem (-1,48 vs. 1,28). Nežádoucí vedlejší účinky (především gastrointestinální) byly zaznamenány více ve skupině pacientů léčených liraglutidem. V obou skupinách nežádoucí účinky ustupovaly v průběhu terapie.(60–62) Exenatid LAR byl na trh uveden roku 2012 pod názvem Bydureon. V České republice je Bydureon dostupný od roku 2014.

LIRAGLUTID

Liraglutid je DPPIV rezistentní analog s 97% homologií s molekulou nativního GLP-1. Aplikuje se podkožně; vzhledem k dlouhému biologickému poločasu (t1/2 = 13 h) v jedné denní dávce ho proto řadíme k dlouhodobě působícím GLP-1 analogům. Ve srovnání s exenatidem vykazuje výraznější hypoglykemizující efekt nalačno, postprandiální efekt je naopak mírnější. Zpomalené vyprazdňování žaludku není v porovnání s předchozím analogem tolik vyjádřeno, což zřejmě přispívá k méně frekventním nežádoucím gastrointestinálním účinkům; preparát tedy bývá celkově lépe tolerován. I přes tento fakt je terapie běžně zahajována poloviční dávkou (tedy 0,6 mg 1krát denně) alespoň po dobu sedmi dní. Udržovací dávka 1,2 mg denně může být dále eskalována až do dávky 1,8 mg denně, tu ovšem v plném rozsahu nehradí pojišťovna (viz dále).
Efekt liraglutidu byl hodnocen známou sérií studií LEAD 1–6 (Tab. 3) (Liraglutid Effect and Action in Diabetes), kde byl porovnáván účinek s perorálními diabetiky i inzulínem glargin. V rámci studie LEAD 1 byl liraglutid přidán do kombinace ke glimepiridu a byl porovnáván s efektem rosiglitazonu po dobu 26 týdnů. U pacientů léčených liraglutidem došlo k výraznějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu (0,4 % vs. 1,1 %) a zároveň k poklesu hmotnosti. Podobný efekt byl zaznamenán i ve studii LEAD 2, kde byl liraglutid kombinován s metforminem a porovnáván s glimepiridem. Opět došlo k výraznějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu (0,7 % vs. 1 %) a snížení hmotnosti v průměru o 2,8 kg u pacientů léčených GLP-1 analogem. V prodlouženém sledování studie LEAD 2 došlo k další redukci hmotnosti, v průměru o více než 3 kg, zatímco u pacientů léčených glimepiridem byla zaznamenána tendence ke vzestupu hmotnosti (+0,5 kg). Studie LEAD 3 srovnávala monoterapii glimepiridem a liraglutidem. Ve skupině s liraglutidem došlo prakticky k 2krát většímu poklesu glykovaného hemoglobinu (0,51 % vs. 1,14 %), poklesu hmotnosti i krevního tlaku. LEAD 4 prokázala zlepšení kompenzace po přidání liraglutidu ke kombinaci metformin a rosiglitazon ve srovnání s placebem. LEAD 5 hodnotila účinek kombinace s metforminem a glimepiridem ve srovnání s bazálním inzulínem glargin. U pacientů užívajících v kombinaci liraglutid došlo k významnějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu (1,0 % vs. 1,3 %), navíc byl opět pozorován pokles hmotnosti oproti vzestupu u pacientů léčených glarginem. Studie LEAD 6 se zabývala zajímavým přímým srovnáním liraglutidu a exenatidu po dobu 26 týdnů. GLP-1 analoga byla přidána k terapii metforminem a/nebo glimepiridem. Terapie liraglutidem v porovnání s exenatidem vedla k významnějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu (1,1 % vs. 0,8 %), glykémie nalačno (1,6 vs. 0,6 mmol/l) a srovnatelnému poklesu hmotnosti (3,24 kg vs. 2,87 kg). Postprandiální pokles glykémie byl v trendu větší u exenatidu. Frekvence nežádoucích gastrointestinálních účinků a lehkých hypoglykémií byla vyšší ve skupině léčené exenatidem. V prodloužení studie LEAD 6 byla část pacientů léčených dosud exenatidem převedena na terapii liraglutidem. U této podskupiny došlo k dalšímu snížení glykovaného hemoglobinu (o 0,3 %), hmotnosti (1 kg), lačné glykémie a krevního tlaku.(51–56) Liraglutid představuje druhý GLP-1 analog uvedený na trh (celosvětově pod obchodním názvem Victoza roku 2009, v České republice je dostupný od roku 2010). Roku 2014 byl americkou FDA (Food and Drug administration) schválen jako součást terapie obezity dospělých nediabetiků. Od roku 2015 je tak k dispozici preparát Saxenda (dosud ne v České republice) k subkutánní aplikaci 1krát denně, kde je dávka

postupně titrována až do vysoké cílové udržovací – 3 mg denně.

LIXISENATID

Lixisenatid byl strukturálně odvozen od exendinu 4 vynecháním prolinu a navázáním šesti lyzinových zbytků k C-terminálnímu konci. Modifikací molekuly bylo dosaženo DPPIV rezistence.(63) Maximální plazmatické koncentrace lixisenatidu je dosaženo za 1–3,5 hodiny po aplikaci, biologický poločas je tři hodiny. Lixisenatid tedy představuje krátkodobě působící prandiální analog. Aplikuje se podkožně 1krát denně, s ohledem na farmakokinetický profil je vhodné, aby jej pacient aplikoval před největším denním jídlem. Jde o dobře tolerovaný prandiální analog, frekvence vedlejších gastrointestinálních účinků je v porovnání s 2krát denně aplikovaným exenatidem celkově nižší.
Efektivita terapie lixisenatidem v monoterapii i kombinační trapii byla hodnocena sérií studií GET GOAL. Ve studii GET GOAL-F1 a GET GOAL-Mono byl diabetikům dosud neléčeným/léčeným metforminem do medikace přidán lixisenatid ve dvou iniciačních režimech terapie (10–20 µg po 14 dnech vs. 10–15–20 µg v rámci 14 dní). Porovnáváno bylo navýšení dávky inzulínu v jedné a dvou fázích. Nebyly zaznamenány významné rozdíly v účinnosti a rozvoji nežádoucích účinků, s poukazem na jednodušší management jednofázového navýšení dávky bylo tedy toto doporučeno. Lixisenatid dnes tedy po dobu 14 dní podáváme v dávce 10 µg, po čtrnácti dnech je doporučeno navýšení na dávku 20 µg.(64–65) V rámci studií GET GOAL M, -S, -P byl lixisenatid/placebo po dobu 24 týdnů přidán k terapii metforminem (HbA1c [-0,9 % vs. -0,4 %]), deriváty sulfonylurey a/nebo metforminem (HbA1c [-0,85 % vs. -0,1%]), pioglitazonem a/nebo metforminem (HbA1c [-1,0 % vs. -0,5 %]). V podskupinách s lixisenatidem byl pokles glykovaného hemoglobinu významnější, především vlivem výrazného postprandiálního vlivu. Nebyla hlášena vyšší frekvence hypoglykémií.(66–68) Další studie (24 týdnů) poskytly srovnávací data aplikace lixisenatidu/placebo u pacientů léčených bazálním inzulínem bez/v kombinci s metforminem (GET GOAL -L-: HbA1c [-0,6 % vs. -0,3 %]), bez/v kombinaci s deriváty sulfonylurey (GET GOAL- L Asia: HbA1c [-0,77 % vs. + 0,11%]), v kombinaci s inzulínem glargin (GET GOAL- Duo 1: HbA1c [-0,71 % vs. -0,4%]). Studie GET GOAL-Duo 2 srovnávající lixisenatid s 1 bolusem glulisinu denně, oba v kombinaci s bazálním inzulínem glargin, recentně přinesla výsledky svědčící pro rovnocenný efekt obou kombinací na glykovaný hemoglobin, kombinace s lixisenatidem vykazovala lepší data týkající se hmotnosti pacientů (redukce hmotnosti v průměru o 2 kg v porovnání se skupinou aplikující glulisin).(69–72) Přímé srovnání s druhým dostupným prandiálním analogem – exenatidem – přinesla studie GET GOAL X, kde byl lixisenatid 1krát denně porovnáván s exenatidem 2krát denně u pacientů léčených dosud metforminem. Po 24 týdnech sledování byl pokles glykovaného hemoglobinu v podskupině s lixisenatidem 0,79 % vs. 0,96 % ve skupině s exenatidem, pokles hmotnosti byl v trendu méně výrazný než u podskupiny s exenatidem. Lixisenatid byl pacienty lépe tolerován.(74) Celosvětově byl lixisenatid uveden na trh pod názvem Lyxumia roku 2013. V České republice je přípravek k dispozici od roku 2014.

PRAKTICKÉ POZNÁMKY – INDIKACE, ÚHRADA

Jak již bylo zmíněno, GLP-1 analoga jsou v České republice indikována pouze k terapii pacientů s diabetes mellitus 2. typu, ačkoliv se můžeme setkat s „off label“ podáním u obézních nediabetiků. Vzhledem k ceně této sofistikované terapie patří inkretinová analoga k přípravkům s preskripčním omezením. Pokud pacient není samoplátce, lze preparát v rámci úhradových kritérií preskribovat v režimu tzv. základní a zvýšené úhrady. Základní úhrada je uplatňována u pacientů, u nichž použití maximálních tolerovaných dávek zmíněných léčiv po dobu alespoň tří měsíců společně s režimovými opatřeními nevedlo k uspokojivé kompenzaci diabetu definované jako hladina HbAlc nižší než 60 mmol/mol. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu o 7 % či vyššímu poklesu hladiny HbAlc při kontrole po šesti měsících léčby, inkretinová terapie není dále hrazena.
Zvýšená úhrada je uplatňována u pacientů, u kterých není při podávání maximálních tolerovaných dávek perorálních přípravků (včetně sitagliptinu nebo thiazolidindionu) po dobu alespoň tří měsíců dosaženo dostatečné kontroly diabetu definované jako hladina HbAlc nižší než 60 mmol/mol a zároveň při obezitě II. a vyššího stupně definované jako BMI nad 35 kg/ m2. Nedojde-li k prokazatelnému zlepšení kompenzace diabetu a 10% či vyššímu poklesu hladiny HbA1c bez současného vzestupu tělesné hmotnosti po šesti měsících léčby, není inkretinová terapie dále hrazena.

PRAKTICKÉ POZNÁMKY – NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY, KONTRAINDIKACE

Absolutní kontraindikací je přecitlivělost na terapeutikum. Medikaci nepodáváme v rámci terapie ketoacidóz a terapie pacientek gravidních či kojících. Z nežadoucích účinků se nejčastěji setkáme s gastrointestinálním dyskomfortem pacientů charakteru nauzey, nadýmání, bolestí břicha, někdy i průjmů. Je třeba pacienta poučit, že tento druh vedlejších účinků se v začátku terapie v mírné formě může objevit, nicméně odezní po několika dnech – týdnech. Při mírných obtížích není tedy racionální preparát vysazovat. U preparátů s postupným navýšením dávky může být proto někdy vhodné navýšení oddálit, případně (pokud pacient ani tak navýšení netoleruje) ponechat nižší dávku. Velmi opatrně je třeba přistupovat k pacientům s onemocněním trávicícho traktu, především pacientům trpícím zánětlivým onemocněním střev či diabetickou gastroparézou by medikace pro své možné gastrointestinální vedlejší účinky neměla být podávána. Zpomalené vyprazdňování žaludku může mít také vliv na vstřebávání některých farmak – především farmak, u nichž je nutné udržení stálé terapeutické hladiny (warfarin, antibiotika, atd.) a gastrorezistentních farmak (např. inhibitory protonové pumpy). Tuto medikaci je dobré užít hodinu před nebo čtyři hodiny po aplikaci GLP-1 analoga. Nejsou zkušenosti s terapií GLP-1 analogy (lixisenatid, liraglutid) u pacientů s těžkou renální nedostatečností (clearance kreatininu nižší než 30 ml/min), medikace proto těmto pacientům není doporučována. U terapie exenatidem je obezřetnost doporučována již u pacientů, kteří mají clearance kreatininu 50 ml/min a nižší.
Veliká pozornost byla a stále je věnována výskytu pankreatitidy u pacientů léčených GLP-1 analogy. Riziko pankreatitidy je u pacientů s diabetes mellitus 2. typu primárně zvýšeno 2–4krát. Mechanismus účinku inkretinové terapie na pankreatickou tkáň od počátku vyvolával obavy z možného negativního efektu, které podporovaly výsledky některých sledování. V současné době se diskuse k tomuto tématu spíše kloní k názoru, že terapie inkretinovými analogy není spojena se zvýšeným rizikem vzniku pankreatitidy, s velkou pravděpodobností se jedná spíše o koincidenci u jinak vysoce rizikových pacientů.(74–77) Klinický přístup nicméně pochopitelně zůstává konzervativnější. V klinické praxi většinou platí, že terapie inkretinovými analogy není podávána pacientům s anamnézou pankreatitidy.
Pro klinickou praxi se zdála být minulostí obava ze zvýšené incidence karcinomu parafolikulárních buněk štítné žlázy, pro níž svědčily studie na hlodavcích. Původní data byla vyvrácena s odkazem na značně odlišnou distribuci a zastoupení receptorů pro GLP-1 u lidí, zároveň nebyl potvrzen vzestup hladin kalcitoninu v souvislosti s užíváním inkretinové terapie.(79) Data z některých recentních studií ovšem znovu otázku možného ovlivnění neoplazie ve štítné žláze otevřela. Prezentují detekci receptorů pro GLP-1 nejen v lidských C-buňkách, ale také v některých folikulárních buňkách.(80, 81) V současné klinické praxi riziko vyplývající z těchto poznatků zásadně neovlivňuje naše rozhodnutí antidiabetikum do medikace zařadit. Racionální je zvážit tuto medikaci u vysoce rizikových pacientů (např. familiární výskyt karcinomu štítné žlázy, mnohočetná endokrinní neoplazie).

BUDOUCNOST TERAPIE INKRETINOVÝMI ANALOGY

Budoucnost inkretinové terapie, tak jak je v současné době nastíněna, se bude ubírat třemi základními směry: 1. vývoj fixních kombinací s bazálním inzulínem, 2. vývoj nových GLP-1 agonistů, 3. využití inkretinových analog v jiné indikaci než diabetes mellitus 2. typu.

VÝVOJ FIXNÍCH KOMBINACÍ S BAZÁLNÍM INZULÍNEM

V lednu roku 2015 byla na švýcarský trh uvedena první fixní kombinace bazálního inzulínu degludek a GLP-1 analoga liraglutid pod obchodním názvem Xultophy (Ideglira) (100 IU/ml + 3,6 mg/ ml). Preparát je k dispozici v předplněných perech, aplikuje se podkožně 1krát denně, bez závislosti na jídle. V České republice dosud není preparát dostupný, nicméně jeho uvedení na trh se očekává v brzké době. Efektivita fixní kombinace degludeku u a liraglutidu byla hodnocena v rámci studií DUAL. Ve studii DUAL I byla terapie fixní kombinací porovnávána s terapií degludekem a liraglutidem u pacientů dosud léčených metforminem a/nebo pioglitazonem. Po 26 týdnech studie došlo u skupiny s fixní kombinovanou terapií k poklesu glykovaného hemoglobinu o 1,9 %, ve stupině s degludekem o 1,4 % a ve skupině s liraglutidem o 1,3 %. Kombinovaný preparát byl celkově tolerován dobře, nebyl zaznamenán zvýšený výskyt nežádoucích účinků ve srovnání s ostatními preparáty.(82) V rámci studie DUAL II byla fixní kombinace porovnávána s degludekem u pacientů dosud léčených bazálním inzulínem, metforminem případně i deriváty sulfonylurey. V průběhu studie (26 týdnů) poklesl glykovaný hemoglobin pacientů aplikujících kombinaci degludek a liraglutid o 1,9 %, pacientů aplikujících samotný bazální inzulín o 0,9 %. Hmotnost klesla ve skupině s fixní kombinací o 2,7 kg, ve skupině s degludekem nebyl zaznamenán rozdíl v hmotnosti. Výskyt nežádoucích účinků byl nízký v obou skupinách.(83) STUDIE DUAL III hodnotila efekt fixní kombinace vs. ponechání původní terapie u pacientů s nedostatečnou kompenzací dosud léčených GLP-1 analogem a perorální terapií. Přidáním fixní kombinace došlo k poklesu glykovaného hemoglobinu o 1,3 % (vs. 0,4 %) a vzestupu hmotnosti o 2 kg (vs -0,8 kg). U pacientů léčených fixní kombinací byl zaznamenán lehce vyšší výskyt hypoglykémií podpobně jako ve studii DUAL IV, která porovnávala efekt fixní kombinace vůči placebu u pacientů v kombinační terapii s metforminem a/nebo sulfonylureou. Studie DUAL V porovnávala, efekt fixní kombinace vs. glargin. V podskupině léčené fixní kombinací došlo k výraznějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu o 0,68 %. Hodnocení studiemi DUAL pokračuje nadále, v současnosti studiemi (DUAL VI-VII, DUAL-intensification).(84) Dalším vyvíjeným fixním preparátem je LixiLan, kombinace bazálního inzulínu glargin a GLP-1 analoga lixisenatid. LixiLan byl dosud hodnocen v rámci studií LIXILAN-O a -L. Studie LIXILAN-O přinesla srovnání fixní kombinace a terapie glarginem u pacientů léčených dosud metforminem, studie LIXILAN-L poskytla obdobné porovnání jen s rozdílem původní terapie studijní skupiny (bazální inzulín + metformin a/nebo jiná perorální antidiabetiky). K významnější redukci glykovaného hemoglobinu došlo v obou studiích v podskupině pacientů léčených fixní kombinací glargin + lixisenatid.(85)

VÝVOJ NOVÝCH GLP-1 AGONISTŮ

Taspoglutid byl považován za nové efektivní dlouhodobé GLP-1 mimetikum s aplikací 1krát týdně. Roku 2010 však byla klinická hodnocení s ním zastavena pro výskyt závažných alergických reakcí a nežádoucích gastrointestinálních účinků.(86) Dalším dlouhodobým GLP-1 agonistou je albiglutid, celosvětově dostupný od roku 2014 pod obchodním názvem Eperzan (Tanzeum). V České republice není prozatím dostupný. Preparát se aplikuje 1krát týdně, před aplikací je třeba rozpustit účinnou látku v rozpouštědle obdobně jako při aplikaci exenaditu LAR. Efektivita albiglutidu byla zkoumána v sérii studií HARMONY I–VIII. HARMONY I hodnotila efekt albiglutidu vs. placebo (HbA1c -0,8 % vs. -0,1 %) u pacientů nedostatečně kompenzovaných na terapii pioglitazonem, HARMONY II potom efekt monoterapie albiglutidem v dávce 30 a 50 mg vs. placebo (rozdíl v HbA1c pro obě dávky vs. placebo -0,8 a -1,0 %). V rámci HARMONY III byl pacientům nedostatečně kompenzovaným na metforminu do terapie přidán albiglutid/placebo/ sitagliptin/glimepirid. Pacienti aplikující albiglutid dosáhli největší redukce glykovaného hemoglobinu a hmotnosti v porovnání s ostatními komparovanými podskupinami. V HARMONY IV byl efekt albiglutidu vs. inzulín glargin hodnocen u pacientů na dosavadní terapii metforminem a/nebo deriváty sulfonylurey. Bylo dosaženo srovnatelné redukce glykovaného hemoglobinu (-0,7 % vs. -0,8 %), redukce hmotnosti byla zaznamenána ve skupině s GLP-1 mimetikem (-1,1kg), naopak v podskupině s bazálním inzulínem hmotnost pacientů v průměru vzrostla (+1,6 kg). HARMONY V přinesla srovnání albiglutid vs. placebo vs. pioglitazon. Nejvýraznější pokles glykovaného hemoglobinu byl zaznamenán u pacientů užívajících pioglitazon za současného nárůstu hmotnosti v průměru o 4,4 kg (vs. albiglutid -0,4 kg). V HARMONY VI byla terapie albiglutidem vs. lispro kombinována s terapií glarginem. V obou podskupinách byl po 26 týdnech pokles glykovaného hemoglobinu srovnatelný (-0,8 % vs. -0,6 %), významný pokles hmotnosti byl zaznamenán opět ve skupině s GLP-1 analogem (-0,7 kg). Zajímavé srovnání terapie albiglutidem a liraglutidem přinesla studie HARMONY VII, kdy po 32 týdnech poklesly významně glykovaný hemoglobin (-0,8 % vs. -1,0 %) i průměrná hmotnost pacientů (-0,6 kg vs. -2,2 kg). Poslední ze série studií – HARMONY VIII – byla věnována pacientům s renální insuficiencí. Efektivita albiglutidu byla porovnávána se sitagliptinem v různých dávkách. V obou skupinách byl zaznamenán pokles glykovaného hemoglobinu (-0,8 % vs.-0,6 %) i průměrné hmotnosti pacientů (-0,8 % vs. -0,19 %). Posledním ze skupiny nově vyvinutých GLP-1 agonistů je dulaglutid, dlouhodobý analog opět k aplikaci 1krát týdně. Preparát byl schválen roku 2014 FDA (Food and Drug Administration) pod obchodním názvem Trulicity. K dispozici je v předplněných perech. V ČR není t. č. dostupný. Efektivita dulaglutidu byla předmětem série klinických studií AWARD. AWARD 1 porovnávala efekt dulaglutidu vs. placebo vs. exenatid u pacientů léčených metforminem a/nebo pioglitazonem. Pokles glykovaného hemoglobinu byl významný ve skupině užívající dulaglutid (1,5 mg -1,3 %; 0,75 mg -0,99 %) i exenatid (-0,46 %).(88) Stude AWARD 2 porovnávala efekt dulaglutidu ve dvou dávkovacích schématech (1,5 mg a 0,75 mg) s inzulínem glargin. Nejvýznamnější pokles glykovaného hemoglobinu byl ve skupině s dulaglutidem 1,5 mg (-1,08 %), dále dulaglutid 0,75 mg (-0,76 %) a glargin (-0,63 %). V podskupinách s dulaglutidem došlo k poklesu hmotnosti, zatímco terapie glarginem byla spojena s jejím nárůstem.(89) AWARD -3 přinesla hodnocení monoterapie dulaglutidem v porovnání s monoterapií metforminem. Po 52 týdnech došlo k výraznějšímu poklesu glykovaného hemoglobinu v podskupinách užívajících dulaglutid (1,5 mg -0,78 %; 0,75 mg -0,71 %), u pacientů užívajících metfomin došlo k průměrnému poklesu o 0,56 % HbA1c. Pokles hmotnosti byl srovnatelný ve skupině s metfominem a vyšší gramáží dulaglutidu.(90) AWARD 4 porovnávala efektivitu dulaglutidu s bazálním inzulínem glargin, oba v kombinaci s inzulínem lispro. Po 26 týdnech byl větší pokles glykovaného hemoglobinu zaznamenán v podskupinách s dulaglutidem (1,5 mg -1,64 % ; 0,75 mg -1,59 %) v porovnání s pacienty užívajícími glargin (-1,41 %).(91) Ve studii AWARD V byl prokázán významný pokles glykovaného hemoglobinu pro dulaglutid (1,5 mg -1,1 %; 0,75 mg -0,87 %) v porovnání se sitagliptinem (-0,39 %).(92) Dulaglutid v maximální dávce (1,5 mg týdně) byl porovnáván s liraglutidem až do maximální dávky 1,8 mg denně v rámci studie AWARD VI. V obou podskupinách byl zaznamenán významný pokles glykovaného hemoglobinu (-1,42 % pro dulaglutid vs. 1,36 % pro liraglutid), výskyt gastrointestinálních vedlejších účinků byl srovnatelný.(93)

VYUŽITÍ INKRETINOVÝCH ANALOG V JINÉ INDIKACI NEŽ DIABETES MELLITUS 2. TYPU

Pro širokou škálu nejen metabolických efektů inkretinové terapie je na místě uvažovat o využití této terapie i v jiných indikacích kromě diabetes mellitus 2. typu. Důležitým klinickým parametrem je vývoj hmotnosti při terapii GLP-1 analogy. Vzhledem k tomu, že hmotnost v trendu klesá, není překvapením, že GLP-1 mimetika byla od počátku diskutována i jako antiobezitika u nediabetiků. Roku 2009 byla publikována první randomizovaná studie porovnávající liraglutid jako antiobezitikum vs. orlistat vs. placebo u nediabetiků. Liraglutid byl podáván v supraterapeutických dávkách v porovnání se standardní antidiabetickou terapií (1,2; 1,8; 2,4; 3,0 mg), orlistat v dávce 120 mg. Po 20 týdnech byla zaznamenána významná redukce hmotnosti v podskupině s liraglutidem (-4,8;-5,5; -6,3;-7,2 g), ve skupině s orlistatem (-4,1 kg); ve skupině s placebem (-2,1 kg). Liraglutid dále významně snižoval krevní tlak a výskyt prediabetu. Přechodné gastrointestinální nežádoucí účinky byly u pacientů s liraglutidem častější.(94) Podobně byly provedeny i studie s nediabetiky pro exenatid vs. placebo, kde došlo u skupiny s GLP-1 analogem také k významnému poklesu hmotnosti (-2,48 vs. -0,43 kg).(95) Od roku 2015 je celosvětově k dispozici liraglutid jako antiobezitikum dospělých nediabetiků pod obchodním názvem Saxenda k subkutánní aplikaci 1krát denně, dávka je postupně titrována až do cílové – 3 mg denně. V České republice dosud není preparát k dispozici a GLP-1 analoga jsou indikována pouze u pacientů s diabetes mellitus 2. typu, nicméně v klinické praxi je možno se setkat s podáním těchto analog obézním nediabetikům off-label.
Inkretinová terapie má jako dosud jediný druh terapie diabetu prokazatelný protektivní efekt na beta-buňky pankreatu. I proto je dlouhodobě předmětem studií možnost využití této terapie u diabetiků 1. typu. Vzhledem k tomu, že v době diagnózy diabetes mellitus 1. typu je stále reziduální množství beta-buněk schopné sekrece inzulínu (20–30 %), není vyloučena možnost jejich pozitivního ovlivnění inkretinovou terapií. Zachování byť minimální reziduální sekrece přitom může být velmi důležité z hlediska rozvoje diabetických komplikací. Experimentálně byl GLP-1 podáván nově diagnostikovaným C-peptid pozitivním diabetikům 1. typu místo preprandiálního inzulínu s velmi dobrým efektem na postprandiální glykémie. Také aplikace GLP-1 s preprandiálním inzulínem vedla ke zlepšení postprandiálních glykémií, jako důležitý mechanismus účinku se uplatňuje zpomalené vyprazdňování žaludku.(96) Přidání GLP-1 analog k intenzifikovanému inzulínovému režimu se může podílet na zlepšení metabolických parametrů, poklesu hmotnosti a snížení denní terapeutické dávky inzulínu.(97, 98) Efekt liraglutidu pro kombinovanotu terapii s inzulínem u diabetiků 1. typu byl hodnocen v rámci studií ADJUNCT ONE-TWO. Výsledná data ovšem prokázala frekventní výskyt závažných hypoglykémií, další testování tohoto terapeutického přístupu bylo tedy zastaveno.(99) GLP-1 analoga jsou tedy nadále podle SPC kontraindikována u pacientů s diabetes mellitus 1. typu. Zajímavá je otázka možného využití inkretinové terapie u tzv. MODY diabetu (Maturity Onset Diabetes of the Young). Byla diskutována otázka efektu GLP-1 analogů především u tzv. glukokinázového diabetu (MODY 2) a HNF1A (Hepatocyte Nuclear Factor 1 Alpha) diabetu (MODY 3). Zatímco první z výše zmíněných je charakterizován především poruchou citlivosti ke glukóze na úrovni beta-buňky, u druhé dominuje snížená sekreční inzulínová kapacita. Inkretinový efekt výše zmíněných podtypů MODY diabetu stejně jako efekt terapie GLP-1 mimetiky byl charakterizován v rámci série studií.(100) Zatímco pacienti s glukokinázovým diabetem reagovali na perorální substrátovou zátěž adekvátní reakcí inkretinového systému, pacienti s HNF1A diabetem byli charakterizováni zřejmou poruchou v inkretinovém systému. Pokles glykovaného hemoglobinu v rámci 6týdenní terapie glimepiridem vs. liraglutidem byl u pacientů s MODY 3 diabetem srovnatelný, terapie glimepiridem byla spojena s častějším výskytem hypoglykémií.(100) Použité zkratky

CNS – centrální nervový systém DPP-IV – dipeptidylpeptidáza IV GIP – glukózodependentní inzulinotropní polypeptid GLP-1 – glucagon-like peptid 1 LAR – long acting release SU – sulfonylurea Prohlášení: autorky nemají střet zájmů.

Literatura

1. KIM, W., EGAN, JM. The role of incretins in glucose homeostasis and diabetes treatment. Pharmacol Rev, 2008, 60, p. 470–512.
2. BAYLISS, W., STARLING, EH. The mechanism of pancreatic secretion. J Physiol, 1902, 28, p. 325–353.
3. STARLING, EH. The Cronian Lectures on the chemical correlation of the functions of the body. Lancet, 1905, 2, pp. 339–341, 423–425, 501–503, 579–583.
4. MOORE, B. On the treatment of diabetus mellitus by acid extract of duodenal mucous membrane. Biochem J, 1906, 1, p. 28–38.
5. LA BARRE, J. Sur les possibilitie´s d´un traitement du diabete par l´ incretine. Bull Acad R Med Belg, 1932, 12, p. 620–634.
6. HELLER, H. Uber das insulinotrope Hormon der Darmschleimhaut ( Duodenin). Arch Exp Pharmakol, 1935, 177, S. 127–133.
7. LOEW, ER., GRAY, JS., IVY, AC. Is a duodenal hormone involved in carbohydrate metabolism? Am J Physiol, 1940, 129, p. 659–663.
8. ELRICK, H., STIMMLER, L., HLAD, CJ., ET AL. Plasma insulin response to oral and intravenous glucose administration. J Clin Endocrinol Metab,1964, 24, p. 1076–1082. 9. MCINTYRE, N., HOLDSWORTH, CD., TURNER, DS. New interpretation of oral glucose tolerance. Lancet, 1964, 2, p. 20–21.
10. PERLEY, MJ., KIPNIS, DM. Plasma insulin responses to oral and intravenous glucose: studies in normal and diabetic sujbjects. J Clin Invest, 1967, 46, p. 1954–1962. 11. BROWN, JC., DRYBURGH, JR. A gastric inhibitory polypeptide. II. The complete amino acid sequence. Can J Biochem, 1971, 49, p. 867–872.
12. DUPRE, J., ROSS, SA., WATSON, D., ET AL. Stimulation of insulin secretion by gastric inhibitory polypeptide in man. J Clin Endocrinol Metab, 1973, 37, p. 826–828. 13. SCHMIDT, WE., SIEGEL, EG., CREUTZFELDT, W. Glucagon-like peptide-1 but not glucagon-like peptide-2 stimulates insulin release from isolated rat pancreatic islets. Diabetologia, 1985, 28, p. 7704–7707.
14. PUDDU, A., SANGUINETI, R., MONTECUCCO, F., et al. Effects of High Glucose Levels and Glycated Serum on GIP Responsiveness in the Pancreatic Beta Cell Line HIT-T15. J Diab Res, 2015, 15, p. 7.
15. GOGEBAKAN, O., OSTERHOFF, MA., SCHULER, R., et al. GIP increases adipose tissue expression and blood levels of MCP-1 in humans and links high energy diets to inflammation: a randomised trial. Diabetologia, 2015, 58, p. 1759–1768.
16. BERGLUND, LM., LYSSENKO, V., LANDENVALL, C. Glucose-Dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP) Stimulates Osteopontin Expression in the Vasculature via Endothelin-1 and Diabetes. Diabetes, 2015, Sep 22, pii: db150122. 17. UGLEHOLDT, R. Glucose-dependent Insulinotropic Polypeptide (GIP): From prohormone to actions in endocrine pancreas and adipose tissue. Dan Med Bull, 2011, 58, B4368.
18. KEYHANI-NEJAD, F., IRMLER, M., ISKEN, F., et al. Nutritional strategy to prevent fatty liver and insulin resistance independent of obesity by reducing glucose-dependent insulinotropic polypeptide responses in mice. Diabetol, 2015, 58, p. 374–383. 19. HOLST, JJ. The Physiology of Glucagon-like Peptide 1. Physiological Reviews, 2007, 87, p. 1409–1439.
20. NAUCK, MA., VARDARLI, I., DEACON, CF., et al. Secretion of glucagon-like peptide-1 (GLP-1) in type 2 diabetes: what is up, what is down? Diabetologia, 2011, 54, p. 10–18.
21. BEIROA, D., IMBERNON, M., GALLEGO, R., et al. GLP-1 agonism stimulates brown adipose tissue thermogenesis and browning through hypothalamic AMPK. Diabetes, 2014, 63, p. 3346–3358.
22. TSUKIYAMA, K., YAMADA, Y., YAMADA, C., et al. Gastric inhibitory polypeptide as an endogenous factor promotign new bone formation after food ingestion. Mol Endocrinol,2006, 20, p. 1644–1651.
23. YAMADA, Y. Diabetes mellitus and osteoporosis. Incretin as a coordinatir of glucose and bone metabolism. Clin Calcium, 2012, 22, p. 1353–1358.
24. WETTERGREN, A., SCHJOLDAGER, B., MORTENSEN, PE., et al. Truncated GLP-1 (proglucagon 78-107-amide) inhibits gastrice and pancreatic functions in man. Dig Dis Sci, 1993, 38, p. 665–673.
25. SINGH, SK., BARTOO, AC., KRISHNAN, S., et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) stimulates transepithelial glucose transport. Obesity, 2008, 16, p. 2412–2416.
26. EDHOLM, T., DEGERBLAD, M., GRYBACK, P., et al. Differential incretin effects of GIP and GLP-1 on gastric emptying, appetite, and insulin–glucose homeostasis. Neurogastroenterol Motil, 2010, 22, p. 1191–200.
27. NYBERG, J., ANDERSON, MF., MEISTER, B., et al. Glucose-dependent insulinotropic polypeptide is expressed in adult hippocampus and induces progenitor cell proliferation. J Nneuro Sci, 2005, 25, p. 1816–1825.
28. BELSHAM, DD., FICK, LJ., DALVI, PS., et al. Ciliary neurotrophic factor recruitment of glucagon-like peptide-1 mediates neurogenesis, allowing immortalisation of adult murine hypothylamic neurons. FASEB J, 2009, 23, p. 4256–4265.
29. ISKEN, F., PFEIFFER, AF., NOGUEIRAS, R., et al. Deficiency of glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor prevents ovariectomy-induced obesity in mice. Am J Physiol Endocri-nol Metab,2008, 295, p. 350–E355.
30. CAMPBELL, JE., DRUCKER, DJ. Pharmacology, physiology and mechanisms of incretin hormone action. Cell metabolism, 2013, 17, p. 1–19.
31. Yamamoto, H., Lee, CE., Marcus, JN., et al. Glucagon-like peptide-1 receptor stimulation increases blood pressure and heart rate and activates autonomic regulatory neurons. J Clin Invest, 2002, 110, p. 43–52.
32. GILL, A., HOOGWERF, B., BURGER, J., et al. Effect of exenatide on heart rate and blood pressure in subjects with type 2 diabetes mellitus: a double-blind, placebo-controlled, randomized pilot study. Cardiovasc Diabetol, 2010, 9, p. 6.
33. NOYAN-ASHRAF, MH., MOMEN, MA., BAN, K., et al. GLP-1R agonist liraglutide activates cytoprotective pathways and improves outcomes after experimental myocardial infarction in mice. Diabetes, 2009, 58, p. 975–983.
34. TAEGTMEYER, H. Cardiac metabolism as a target for the treatment of heart failure. Circulation, 2004, 110, p. 894–896.
35. SHEIKH, A. Direct cardiovasvular effect of glucagon like peptide-1. Diabetology and metabolic syndrome, 2013, 5, p. 47.
36. ISCULES, CM. Glucose-dependent insulinotropic peptide stimulates thymidine incorporation in endothelial cells: role of endothelin-1. Am J Physiol Endocrinol Metab, 2003, 85, p. 390–396.
37. FDA APPROVES NEW TREATMENT FOR DIABETES. U. S. Food and Drug Administration, 2006. Zdroj: http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/ PressAnnouncements.
38. ENG, J., ABDREWS, PC., KLEINMAN, WA., ET AL. Purification and structure of exendin-3, a new pancreatic secretagogue isolated from Heloderma horridum venom. J Biol Chem, 1990, 265, p. 20259–20262.
39. ENJ, J., KLEINMAN, WA., SINGH, L., ET AL. Isolation and characterization of exendin-4 an exendin-3 analogue, from Geloderma sespectum venom. Further evidence for an exendin receptor on dispersed acini from guinea pig pancreas. J Biol Chem, 1992, 267, p. 7402–7405.
40. CHEN, YE., DRUCKER, DJ. Tissue-specific expression of unique mRNAs that encode proglucagon-derived peptides or exendin-4 in the lizard. J Biol Chem, 1997, 272, p. 4108–4115.
41. POHL, M., WANK, SA. Molecular cloning of the helodermin and exendin-4 cDNA in the lizard. Relationship to vasoactive intestinal polypeptide/pituitary adenylate cyclase activating polypeptide and glucagon-like peptide-1 and evidence against the existence of mammalian homologues. J Biol Chem, 1998, 273, p. 9778–9784. 42. YOUNG, AA., GEDULIN, BR., BHAVSAR, S., ET AL. Glucose-lowering and insulin-sensitizing actions of exendin-4: studie in obese diabetic (ob/ob, db/db) mice, diabetic fatty Zucker rats, and diabetic rhesus monkeys (Macaca mulatta). Diabetes, 1999, 48, p. 1026–1034.
43. XU, G., STOFFERS, DA., HABANER, JF., ET AL. Exendin-4 stimulates both beta cell replication and neogenesis, resulting in increased beta-cell mass and improved glucose tolerance in diabetes rats. Diabetes. 1999, 48(12): p.2270-6.
44. PARKES, DG,, PITTNER, R,, JODKA, C., ET AL. Insulinotropic actions of exendin4 and glucagon-like peptide in vivo and in vitro. Metabolism, 2001, 50, p. 583–589. 45. DEFRONZO, RA., RATNER, RE., HAN, J., et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2005, 28, p. 1092–1100.
46. BUSE, JB., HENRY, RR., HAN, J., et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in sulfonylurea-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care, 2004, 27, p. 2628–2635.
47. KENDALL, DM., RIDDLE, MC., ROSENSTOCK, J., et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control over 30 weeks in patients with type 2 diabetes treated with metformin and a sulfonylurea. Diabetes Care, 2005, 28, p. 1083–1091.
48. KLONOFF, DC., BUSE, JB., NIELSEN, LL., et al. Exenatide effects on diabetes, obesity, cardiovascular risk factors and hepatic biomarkers in patients with type 2 diabetes treated for at least 3 years. Curr Med Res Opin, 2008, 24, p. 275–286. 49. DAVIES, MJ., DONNELLY, R., BARNETT, AH., et al. Exenatide compared with long-acting insulin to achieve glycaemic control with minimal weight gain in patients with type 2 diabetes: results of the Helping Evaluate Exenatide in patients with diabetes compared with Long-Acting insulin (HEELA) study. Diabetes Obes Metab, 2009, 11, p. 1153–1162 .
50. YOON, NM., CAVAGHAN, MK., BRUNELLE, RL., et al. Exenatide added to insulin therapy: a retrospective review of clinical practise over two years in an academic endocrinology outpatient setting. Clin Ther, 2009, 31, p. 1511–1523.
51. MARRE, M., SHAW, J., BRANDLE, M., et al. Liraglutide, a once daily human GLP-1 analogue, added to aulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control compared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD-1 SU). Diabet Med, 2009, 26, p. 268–278. 52. NAUCK, M., FRID, A., HERMANSEN, K., et al. Efficacy and safety comparison of liraglutide, glimepiride and placebo all in combination with metformin in tape 2 diabetes: the LEAD-2study. Diabetes Care, 2009, 32, p. 84–90.
53. GARBER, A., HENRY, R., RATNER, R., et al. Liraglutide versus glimepiride monotherapy for type 2 diabetes ( LEAD-3 Mono): a randomised 52-week, phase III double-blind, parallel treatment trial. Lancet, 2009, 37, p. 473–481.
54. ZINMAN, B., GERICH, J., BUSE, JB., et al. Efficacy and safety of the humen glucagon-like peptide-1 analog liraglutide in combination with metformin and thiazolidindione in patients with type 2 diabetes ( LEAD -4 Met +TZD). Diabetes Care, 2009, 32, p. 1224–1230.
55. RUSSEL JONES, D., VAAG, A., SCHMITZ, O., et al. Liraglutide vs insulin glargine and placebo in aombination with metformin and sulfonylurea therapy in type 2 diabetes mellitus ( LEAD-5 met + SU): a randomised controlled trial. Diabetologia, 2009, 52, p. 2046–2055.
56. BUSE, JB., ROSENSTOCK, J., SESTI, G. Liraglutide once a day versus exenatide twice a day for type 2 diabetes: a 26-week randomised parallel-group, multinational, for tape 2 diabetes: a 26-week randomised, parallel.group, multinational, open label trial ( LEAD-6). Lancet, 2009, 374, p. 39–47.
57. DRUCKER, DJ., BUSE, JB., TAYLOR, K., et al; DURATION-1 Study Group.

Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomized, open-label, non-inferiority study. Lancet, 2008, 372, p. 1240–1250. 58. WYSHAM, C., BERGENSTAL, R., MALLOY, J., et al. DURATION-2: efficacy and safety of switching from maximum daily sitagliptin or pioglitazone to once.weekly exenatide. Diabet Med, 2011, 28, p. 705–714.
59. DIAMANT, M., VAN GAAL, L., GUERCI, B. Exenatide once weekly versus insulin glargine for type2 diabetes ( DURATION-3): 3- year results of an open-label randomised trial. Lancet, 2014, 2, p. 464–473.
60. RUSSELL-JONES, D., CUDDIHY, RM., HANEFELD, M., et al. Efficacy and safety of exenatide once weekly versus metformin, pioglitazone, and sitagliptin used as monotherapy in drug-naive patients with type 2 diabetes (DURATION-4): a 26-week double-blind. Study. Diabetes Care, 2012, 35, p. 252–258.
61. BLEVINS, T., PULLMAN, J., MALLOY, J., et al. DURATION-5: exenatide once weekly resulted in greater improvements in glycaemic control compared with exenatide twice daily in patients with type 2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 1301–1310.
62. BUSE, J., NAUCK, M., FORST, T., et al. Exenatide once weekly versus liraglutide once daily in patients with type 2 diabetes (DURATION-6): a randomised, open-label study. Lancet, 2014, 381, p. 117–124.
63. CAMPAS, C., CASTANER, R. AVE-0010. GLP-1 receptor agonist treatment of diabetes. Drugs Fut, 2008, 33, p. 838–840.
64. BOLLI, GB., MUNTEANU, M., DOTSENTKO, S., et al. Efficiacy and safety of lixysenatide once daily vs. Placebo in people with Type 2 diabetes insufficiency controlled on metformin (GetGoal-F1). Diabetic Medicine, 2014, 31, p. 176–184.
65. FONSECA, VA., ALVARO:RUIZ, R., RACCAH, D., et al. Efficacy and safety of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in monotherapy: a randomised, double-blind, placebo controlled trial in patients with type 2 diabetes (GetGoalMono). Diabetes Care, 2012, 35, p. 1225–1231.
66. PIGNET, M., GOLDBERG, R., NIEMOELLER, E., et al. Efficiacy and safety of lixisenatide once daily versus placebo in type 2 diabetes insufficiency controlled on pioglitazone (GetGoal-P). Diabetes, Obesitx and Metabolism, 2013, 15, p. 1000–1007. 67. AHRÉN, B., LEQUIZAMO DIMAS, A., MIOSSEC, P., et al. Efficiacy and safety of lixisenatide once. Daily morning or evening injections in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin (Get Goal-M). Diabetes Care, 2013, 36, p. 2543–2550.
68. ROSENSTOCK, J., HANEFELD, M., SHAMANNA, P., et al. Beneficial effects of once- daily lixisenatide on overall and postprandial glycemic levels without significant excess of hypoglycemia on Type 2 diabetes inadequately controlled on a sulfonylurea with or without metformin. Diabetes and its complications, 2014, 28, p. 386–392. 69. RIDDLE, MC., ARONSON, R., HOME, P., et al. Adding Once- Daily lixisenatide for Type 2 diabetes inadequatly controlled by estabilished basal insulin. Diabetes Care, 2013, 36, p. 2489–2496. 70. SEINO, Y., MIN, KW., NIEMOELLER, R., et al. Randomized double-blind, placebo controlled trial of the once-daily GLP-1 receptor agonist lixisenatide in Asian patients with type 2 diabetes insufficiently controlled on basal insulin with or without sulfonylurea (Get Goal-L-Asia). Diabetes Obes Metab, 2012, 14, p. 910–917. 71. RIDDLE, M., FORST, T., ARONSON, R., et al. Adding once daily Lixisenatide for type 2 diabetes inadequately controlled with newly initiated and continuously titrated basal insulin glargine. Diabetes Care, 2013, 36, p. 2497–2503.
72. http://www.news.sanofi.us/2015-06-06-Sanofis-Lyxumia-lixisenatide– StatisticallySuperior-to-Rapid-Acting-Insulin-for-Body-Weight-Change-with-Similar-Blood-Sugar-Control-when-Both-are-Added-to-Basal-Insulin.
73. ROSENSTOCK, J., RACCAH, D., KORÁNYI, L., et al. Efficacy and safety of lixisenatide once daily versus exenatide twice daily in type 2 diabetes inadequately controlled on metformin: a 24-week, randomised, oped.label, active controlled study (GetGoal X). Diabetes Care, 2013, 36, p. 2945–2951.
74. DRUCKER, DJ., SHERMAN, SI., GORELICK, FS., et al. Incretin-based therapies for the treatment of type 2 diabetes: evaluation of the risks and benefits. Diabetes Care, 2010, 33, p. 428–433.
75. BUTLER, PC., DRY, S., ELASHOFF, R. GLP-1 based therapy for diabetes: what you do not know can hurt you. Doiabetes Care, 2010, 33, p. 453–455.
76. BUTLER, PC., MATVEYENKO, AV., DRY, S. Glucagon-like peptide-1 therapy and the exocrine pancreas: innocent bystander or friendly fire? Diabetologia, 2010, 53, p. 1–6.
77. THOMSEN, RW., PEDERSEN, L., MOLLER, N., et al. Incretin-Based Therapy and Risk of Acute Pancreatitis: A Nationwide Population-Based Case-Control Study. Diabetes Care, 2015, 38, p. 108–109.
78. HEGEDÜS, L., MOSES, AC., ZDRAVKOVIC, M., et al. GLP-1 and calcitonin concentration in humans: lack of evidence of calcitonin release from sequential screening in over 5000 subjects with type 2 diabetes or nondiabetic obese subjects treated with the human GLP-1 analog, liraglutide. J Clin Endocrinol Metab, 2011, 96, p. 853–860. 79. JUNG, MJ., KWON, SK. Expression of glucagon-like peptide-1 receptor in papillary thyroid carcinoma and its clinicopathologic significance. Endocrinol Metab, 2014, 29, p. 536–544.
80. GIER, B., BUTLER, PC., LAI, CK., et al. Glucagon like peptide-1 receptor expression in the human thyroid gland. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 121–131. 81. SUN, F., YU, K., WU, S., et al. Cardiovascular safety and glycemic control of glucagon-like peptide-1 receptor agonists for type 2 diabetes mellitus: a pairwise and network meta-analysis. Diabetes Research and Clinical Practice, 2012, 98, p. 386–395. 82. GOUGH, SCL., BODE, B., WOO, V., et al. Efficacy and safety of a fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide (IDegLira) compared with its components given alone: results of a phase 3, open-label, randomised, 26-week, treat-to-target trial in insulin-naive patients with type 2 diabetes. Lancet, 2014, 2, p. 885–893.
83. BUSE, JB., VILSBOLL, T., THURMAN, J. Contribution of liraglutide in the fixed-ratio combination of insulin degludec and liraglutide ( IDegLira). Diabetes Care, 2014, 37, p. 2926–2933.
84. RUSSEL-JONES, D. Combination of insulin degludec/liraglutide (IDegLira): key results from the DUAL programme. EASD 2015.
85. LixiLan – New single injection combination of lixisenatide and insulin glargine (Lantus®), Zdroj:http://en.sanofi.com/NasdaQ_OMX/local/press_releases/sanofi_reports_positive_toplin_1951405_14-09-2015!07_00_00.aspx 86. ROCHE HALTS TRIALS OF TASPOGLUTIDE. http://www.medpagetoday.com/ Endocrinology/Diabetes/22139.
87. Harmony clinical trial medical media factsheet. http://us.gsk.com/media/390947/Harmony-Clinical-Trial-Medical-Media-Factsheet.pdf.
88. WYSHAL, C., BLEVINS, T., ARAKAKI, R., et al. Efficacy and safety of dulaglutide added onto pioglitazone and metformin versus exenatide in type 2 diabetes in a randomized controlled trial (Award -1). Diabetes Care, 2014, 37, p. 2159-2167. 89. GIORGINE, F., BENROUBI, M., SUN, JH., et al. Efficacy and safety of once weekly dulaglutide versus insulin glargine in patients with type 2 diabetes on metfromin and glimepiride (AWARD-2). Diabeters care, 2015, doi:10.2337/dc14-1625.
90. UMPIERREZ, G., TOFÉ POVEDANO, S., PÉREZ MANGHI, F., et al. Efficiacy and safety of dulaglutide monotherapy versus metformin in type 2 diabetes in a rendomized controlled trial (AWARD-3). Diabetes care, 2014, 37, p. 2168–2176. 91. BLONDE, L., JENDLE, J., GROSS, J., et al. Once-weekly dulaglutide versus bedtime insulin glargine, both in combination with prandial insulin lispro, in patients with type 2 diabetes (AWARD-4): a randomised, open-label, phase 3, non- inferiority study. Lancet, 2015, 385, p. 2057–2066.
92. NAUCK, M.,WEINSTOCK, RS., UMPIERREZ, E. Effifcacy and Safety of dulaglutide versus sitagliptin after 52 weeks in type 2 diabetes in randomized controlled trial ( AWARD-5). Diabetes care, 2014, 37, p. 2149–2158.
93. DUNGAN, KM., POVEDANO, ST., FORST, T. Once-weekly dulaglutide versus once-daily liraglutide in metformin-treated patients with type 2 diabetes (AWARD-6): a randomised, open-label, phase 3, non-inferiority trial. Lancet, 2014, 384, p. 1349–1357.
94. ASTRUP, A., ROSSNER, S., VAN GAAL, L., et al. Effects of liraglutide in the treatment of obesity: a randomised, double blind, placebo- controlled study. Lancet, 2009, 374, p. 1606–1616.
95. DUSHAY, J., GAO, CH., GOPALAKRISHAN, GS. Short-term exenatide treatment leads to significant weight loss in a subset of obese women without diabetes. Diabetes Care, 2012, 35, p. 4–11.
96. KIELGAST, U., HOLST, JJ., et al. Treatment of type 1 diabetic patients with glucagon-like peptide-1 ( GLP-1) and GLP-1R agonists. Curr Diabetes rev, 2009, 5, p. 266–275.
97. HARRISON, LB., MORA, PF., CLARK, GO., et al. Type 1 diabetes treatment beyond insulin: role of GLP-1 analogs. J Investig Med, 2013, 61, p. 40–44.
98. GHAZI, T.. RINK, L., SHERR, JL., et al. Acute metabolic effects of exenatide in patients with type 1 diabetes with and without residual insulin to oral and intravenous glucose challenges. Diabetes Care, 2014, 37, p. 210–216.
99. Novo Nordisc fails type 1 diabetes trial. 100. http://www.pmlive.com/pharma_news/novo_nordisks_victoza_fails_type_1_diabetes_trial_805458.
100. OSTOFT, SH. Incretin hormones and maturity onset diabetes of the young – patophysiological implecations and anti-diabetic treatment potential. Dan Med J, 2015, 62, pii: B4860.

e-mail: jana.jirackova@fnhk.cz

O autorovi| 1, 2MUDr. Jana Jiráčková, 1doc. MUDr. Alena Šmahelová, Ph. D. 1Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, III. interní klinika gerontometabolická 2Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav klinické biochemie a diagnostiky

Obr. 1 Schéma degradace nativního glukózo-dependentního inzulinotropního peptidu (GIP) a glukagon-like peptidu-1 (GLP-1) dipeptidylpeptidázou IV (DPP-IV) Upraveno dle: http://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/j.20401124.2010.00022.x/pdf
Tab. 1 Významné charakteristiky GIP a GLP-1
Tab. 2 Základní klinicky významná charakteristika a rozdíly v účinku inhibitorů dipeptidylpeptidázy IV (DPPIV) a analogů glukagon-like peptidu 1 (GLP-1)
Obr. 2 Dostupná inkretinová analoga na trhu v České republice k 8/2015
Tab. 3 Analoga glukagon-like peptidu 1 dostupná v České republice a jejich základní charakteristika

Ohodnoťte tento článek!