Intelektový výkon dětí matek s tyreopatií v těhotenství (první výsledky výzkumu)

Souhrn

Souvislost mezi neurovývojovými poruchami a poruchami funkce štítné žlázy po narození je známa více než století. Avšak důležitost hormonů štítné žlázy pro plod během těhotenství byla potvrzena až na konci 20. století. Trvalo však ještě dalších deset let, než došlo k obecné shodě o důležitosti tyreoidálních hormonů matky pro vývoj plodu ve druhém a třetím trimestru. Stále je však nejisté, zda má tyreopatie matky vliv na vývoj plodu už v prvním trimestru těhotenství, kdy je plod zcela závislý na hormonech štítné žlázy matky.
V letech 2004–2006 byly shromážděny výsledky vyšetření funkce štítné žlázy u 1649 těhotných žen v oblasti Havlíčkobrodska. Osm let po začátku screeningu jsme provedli vyšetření intelektu 267 dětí, které se těmto ženám narodily. Následným výběrem byla vytvořena výzkumná skupina 74 dětí matek s neléčenou tyreopatií v prvním trimestru těhotenství (TSH ? 3,5 a/nebo TPO-Ab ? 20), jejíž výkon v inteligenčním testu byl srovnán s kontrolní skupinou 132 dětí, jejichž matky v době těhotenství nevykazovaly poruchu funkce štítné žlázy. Nebyl nalezen statisticky významný rozdíl ve výkonu dětí ve výzkumné a kontrolní skupině. V obou skupinách děti celkově podaly průměrný výkon, což odpovídá normálnímu populačnímu rozložení.

Klíčová slova

intelekt • těhotenství • tyreotropin • protilátky proti tyreoperoxidáze

Význam hormonů štítné žlázy pro vývoj plodu

Spojení mezi neurovývojovými poruchami a poruchami funkce štítné žlázy po narození je známo více než století. Neshody panovaly v oblasti názorů na důležitost hormonů štítné žlázy pro plod během těhotenství, a to z důvodu protikladných názorů na důležitost hormonů štítné žlázy matky pro plod. Jedna skupina odborníků byla na základě svých zkušeností přesvědčena o důležitosti tyreoidálních hormonů matky pro plod, protože závažnost poškození CNS u dítěte bylo přímo úměrné stupni nedostatku mateřského tyroxinu (T4). Na druhé straně stála skupina odborníků s názorem, že mateřské hormony štítné žlázy nehrají roli v časném vývoji nervového systému dítěte, což potvrzovaly výsledky včasné léčby vrozené hypotyreózy. Úspěch takové léčby byl interpretován jako důkaz, že hormony štítné žlázy potřebuje vyvíjející se mozek dítěte až po porodu, nikoli v prenatálním období. Až na základě studie Vulsma, Gonse a de Vijldera,(1) která podala důkazy o přenosu mateřského tyroxinu k plodu až do porodu, byla akceptována důležitost dostatečného zásobení tyreoidálních hormonů pro vývoj mozku v pozdějších stadiích těhotenství. Přes rostoucí důkazy o nezbytnosti tyreoidálních hormonů pro normální vývoj mozku u plodu došlo k obecné shodě v tomto směru až na konci minulého století, což ve svém článku shrnul Utiger:(2) „Porucha funkce štítné žlázy během posledních dvou třetin těhotenství a prvních měsíců po porodu může vést k mentální retardaci, a někdy i k neurologickým poruchám. Méně jisté je, zda jsou hormony štítné žlázy potřebné v prvním trimestru. Pokud ano, musí být dodávány matkou, protože až do druhého trimestru plod žádné neprodukuje.“ Již v roce 1969 Man a Jones(3) na základě svého výzkumu 1349 dětí zjistili, že mírná hypotyreóza u matky má souvislost s nižším IQ dětí. Zájem o tuto problematiku vzrostl až na přelomu století a studie zaměřené na kognitivní výkon dětí matek s tyreopatií poukazují na častější výskyt podprůměrného výkonu (IQ ? 85).(4, 28) Problémy v neuropsychologickém vývoji byly zaznamenány i u dětí, jejichž matky vykazovaly pouze mírnou hypotyroxinémii v časném stadiu těhotenství.(5) Výsledky však nejsou vždy jednoznačné. Počet dětí s podprůměrným IQ (IQ ? 85) bývá sice vyšší u dětí matek s tyreopatií v těhotenství, avšak výzkumy se rozcházejí v nalezení významnosti rozdílu ve srovnání celkového výkonu s kontrolní skupinou. Výzkumy zaměřené na specifické kognitivní funkce přicházejí s jasnějšími výsledky a je patrné, že děti matek s tyreopatií v těhotenství jsou více zatíženy rizikem, např. opožděním exprese řeči(6) a častějším podezřením na výskyt poruchy pozornosti a hyperaktivity.(7)

Funkce štítné žlázy v těhotenství

V době těhotenství se mění požadavky na funkce štítné žlázy ve smyslu dostatečného zásobení jódem a zajištění optimální saturace hormony štítné žlázy u matky i plodu. Do 10.–12. týdne je vývoj plodu závislý na funkci štítné žlázy matky.(8) Od 12. týdne se štítná žláza plodu stává pozvolna funkční, ale závislost na příjmu jódu od matky trvá. Během těhotenství tedy u matky dochází ke zvýšení funkce štítné žlázy tak, aby byly zajištěny optimální hladiny hormonů u matky i plodu.

Jód

Aby mohl probíhat správný fyziologický vývoj plodu, je nutný přiměřený přísun jódu, a to po celou dobu těhotenství. Optimální příjem jódu po dobu těhotenství i kojení činí 200–250 µg denně.(8) Podle WHO je v České republice přívod jódu pro běžnou populaci dostačující, tzn. že přesahuje 150 µg za den.(9) V průběhu těhotenství je tedy nutné příjem jódu zvýšit.
V průběhu těhotenství se zvyšuje tvorba tzv. prvotní moči v ledvinách (glomerulární filtrace), a tím také stoupá vylučování jódu močí. Matka zároveň přes placentu zásobuje plod jódem, čímž dochází k dalšímu snižování jódu v jejím organismu. Je tedy zvýšena potřeba příjmu jódu potravou, což může být problematické v oblastech s deficitem jódu.(10)

K oxidaci jodidu na jód je nezbytný enzym štítné žlázy peroxidáza (TPO). Zjištění protilátek proti tyreoperoxidáze (TPO-Ab) v séru může ukazovat na přítomnost autoimunitního procesu, tzn. možnou dysfunkci štítné žlázy.

Tyroxin a trijódtyronin (T4 a T3)

Koncentrace hormonů štítné žlázy během těhotenství stoupá a toto zvýšení zůstává stabilní až do konce těhotenství. Mírně stoupají i volné hormony (fT4 a fT3), což je zejména následek vzestupu lidského toriového gonadotropinu (hCG), jehož funkcí je stimulace štítné žlázy. Přes placentu prostupuje k plodu v regulovaném množství především tyroxin (T4), který je nezbytný pro vývoj centrálního nervového systému plodu.

Globulin vázající tyroxin (tyroxine binding globulin – TBG)

TBG je druh bílkoviny, na kterou se váže většina hormonů štítné žlázy. V těhotenství je 75 % tyroxinu transportováno pomocí TBG, přičemž mimo těhotenství se jedná jen o dvě třetiny obíhajícího tyroxinu.(11) TBG během těhotenství dvojnásobně až trojnásobně stoupá.

Lidský choriový gonadotropin (human chorionic gonadotropin – hCG)

Tento hormon produkuje v průběhu těhotenství placenta a tvoří se již několik dnů po oplodnění. V prvním trimestru tedy dochází k jeho prudkému vzestupu, přičemž nejvyšší hladiny dosahuje mezi 8.–14. týdnem těhotenství a během 4. a 5. měsíce klesá. Lidský choriový gonadotropin prostřednictvím receptorů pro TSH zvyšuje produkci hormonů mateřskou štítnou žlázou.(12)

Tyreotropin (thyroid stimulating hormone – TSH)

Tento hormon je produkovaný adenohypofýzou a stimuluje sekreci hormonů T3 a T4 a také udržuje jejich stabilní hladinu v krvi.(13) TSH taktéž stimuluje všechny fáze jodového metabolismu. V prvním trimestru i na počátku druhého trimestru je TSH často nízké vlivem hCG. Ve druhé polovině gravidity se TSH opět zvyšuje. Přes placentu k plodu TSH neproniká.

Poruchy funkce štítné žlázy v těhotenství

Těhotenství, ačkoli se jedná o fyziologický stav, je obdobím zvýšených nároků na organismus ženy. Proto může těhotenství vést i k poruchám funkce štítné žlázy. Jako nejčastější tyreoidologické situace v těhotenství uvádí Límanová hypotyreózu a tyreotoxikózu, přičemž se může jednat o několik situací: • žena je léčena pro onemocnění štítné žlázy již před otěhotněním, • onemocnění je diagnostikováno v průběhu těhotenství, • onemocnění vznikne po porodu, • onemocnění je symptomatické a je diagnostikováno při cíleném vyšetření pro sterilitu, pro komplikace v graviditě, potrácení či v rámci prevence.(8) Závažnými komplikacemi mohou být ohroženy i eutyroidní ženy s pozitivními protilátkami proti tkáni štítné žlázy. U těchto žen probíhá skrytě autoimunitní onemocnění štítné žlázy bez příznaků, nicméně dochází k vyčerpání funkční rezervy štítné žlázy. Štítná žláza tak není schopna zvýšit, zejména v prvním trimestru, produkci T4, který je nenahraditelný pro normální vývoj plodu a pro úspěšný průběh těhotenství. Tyto pacientky mají dvakrát až třikrát větší riziko spontánního potratu v prvním trimestru.(14)

Hormony štítné žlázy a vývoj nervového systému

Tyreoidální hormony nemají vliv na úplný počátek nervového vývoje, ale regulují pozdější procesy včetně neurogeneze, myelinizace, šíření dendritů a formování synapsí.(15) Načasování činnosti hormonů štítné žlázy je rozhodující ve vývoji mozku. Nízké hladiny mateřského tyroxinu (T4) způsobují endemický kretenismus u plodu, což vede až k těžké mentální retardaci, dětské mozkové obrně, vrozené hluchotě a strabismu.(16) Následky kongenitální hypotyreózy jsou méně závažné, ačkoli deficity v oblasti paměti a výkonu intelektových funkcí mohou přetrvávat.(15) Neléčení novorozenci s kongenitální hypotyreózou vykazují zpomalení růstu a obecné příznaky hypotyreózy jako mentální retardace, třes, spasticitu a nedostatky v oblasti řeči. Rozdíly mezi endemickým kretenismem a kongenitální hypotyreózou ilustrují, jak je časování činnosti hormonů štítné žlázy stěžejní pro vývoj nervového systému plodu.(17) Williams(17) uvádí tři stadia vývoje nervového systému, která jsou závislá na hormonech štítné žlázy. První stadium začíná před počátkem syntézy tyreoidálních hormonů plodu v 16.–20. týdnu po početí. Během této doby je plod zásobován hormony štítné žlázy pouze od matky, které ovlivňují nervovou proliferaci a migraci neuronů v mozkové kůře, hipokampu a mediálních gangliích.(18) Druhé stadium představuje zbytek těhotenství poté, co začne být funkční štítná žláza plodu. Po tuto dobu vyvíjející se mozek plodu čerpá zásoby tyreoidálních hormonů od matky i plodu.(19) Mezi procesy závislé na tyreoidálních hormonech patří neurogeneze, migrace neuronů, růst axonů, větvení dendritů a synaptogeneze společně s počátkem diferenciace a migrace gliových buněk, a taktéž s počátkem myelinizace. Třetí stadium se objevuje v neonatálním a postnatálním období, když je zásobení tyreoidálními hormony plně zajištěno organismem dítěte. Během tohoto období jsou buňky v hipokampu, mozečku, pyramidové buňky v kůře mozkové a Purkyňovy buňky v mozečku citlivé na hormony štítné žlázy a na hormonech závislá gliogeneze a myelinizace pokračují.(16) Na průběh těhotenství a samotný vývoj dítěte má negativní dopad zejména hypotyreóza, a to i subklinická, přičemž se můžeme setkat i s negativním dopadem izolované hypotyroxinémie (bez zvýšení TSH).(20) Těhotné hypotyreózní ženy jsou vystaveny vyššímu riziku spontánního potratu, hypertenze, abrupce placenty, předčasného porodu a poporodního krvácení. Z toho důvodu se věnuje stále větší pozornost tématu opodstatněnosti celoplošného screeningu těhotných žen.(21, 22, 23, 24)

Výzkum

Naše práce navazuje na celoplošný screening na Havlíčkobrodsku prováděný v období od 1. 1. 2004 do 31. 8. 2008.(24) V rámci screeningu byla vyšetřena hladina TSH a TPO-Ab u 2948 těhotných žen při první návštěvě u gynekologa. Díky tomuto screeningu byla vyšetřena na počátku gravidity podstatná část těhotných žen, tj. 76,9 %, z regionu Havlíčkův Brod, které porodily v příslušném období své děti na Gynekologicko- porodnickém oddělení Nemocnice Havlíčkův Brod. Na vyšetření se významným způsobem podíleli gynekologové ze spádového území Gynekologickoporodnického oddělení Nemocnice Havlíčkův Brod.
Cílem našeho výzkumu bylo srovnat výkon intelektových funkcí dětí matek s prokazatelnou a neléčenou tyreopatií v prvním trimestru těhotenství s výkonem dětí v kontrolní skupině pomocí Wechslerovy inteligenční škály pro děti (WISC-III). Tato škála je určena pro děti od 6 do 16 let věku, proto jsme čerpali data z celoplošného screeningu nashromážděná od 1. 1. 2004 do 31. 12. 2006, tzn. děti dosahující v době testování 6–9 let. Počet žen, které v tomto časovém období měly porodit, byl 1649, z toho 317 žen splňovalo kritéria subklinické hypotyreózy (TSH ? 3,5), klinické hypotyreózy (TSH ? 5,0) a/nebo klinicky zvýšené hladiny protilátek (TPO-Ab ? 20). Medián odběru séra u těchto žen činil 10. týden těhotenství. K léčbě tyreopatie bylo přistoupeno až ve druhém či třetím trimestru těhotenství, což bylo podmíněno organizačními postupy. Z těchto 317 žen 19 potratilo a 11 se odstěhovalo mimo oblasti Havlíčkobrodska. Vzhledem k tomu, že 46 žen z této skupiny se v době těhotenství ani později nedostavilo po vyzvání k dalšímu vyšetření za účelem léčby a odmítlo spolupráci, lze považovat za základní skupinu 241 žen s tyreopatií v těhotenství, jejichž děti bylo možno vyšetřit. Oslovováním žen v endokrinologické ambulanci nemocnice Havlíčkův Brod a taktéž oslovením rodičů při rodičovských schůzkách na ZŠ v Chotěboři a okolí jsme vyšetřili 267 dětí, z toho 112 dětí matek s tyreopatií. Z této skupiny byla následně odstraněna vyšetření těch dětí, jejichž matky měly v době těhotenství tyreopatii, avšak v prvním trimestru jejich hodnoty TSH a TPO-Ab byly normální v důsledku již započaté léčby (např. po potratu). V konečné fázi jsme tedy měli k dispozici 74 vyšetření inteligence dětí matek s prokazatelnou tyreopatií v prvním trimestru těhotenství, u nichž byla zahájena léčba až ve druhém či třetím trimestru. Jedná se tedy o 30,7 % dětí matek ze základního souboru. Kontrolní skupinu tvořilo 155 vyšetření dětí, z nichž 23 bylo odstraněno z důvodu nemožnosti dohledání údajů o vyšetření funkce štítné žlázy během těhotenství matky (nově přistěhované matky či matky v době screeningu nevyšetřené). Celkový počet v kontrolní skupině tedy činí 132 vyšetření dětí. Průměrný věk dětí ve výzkumné skupině činil 7,4 (SD 0,7), průměrný věk dětí v kontrolní skupině byl 8,0 (SD 0,8). Výzkumnou skupinu tvořilo 46 chlapců a 28 dívek, kontrolní skupina byla složena z 67 chlapců a 65 dívek. Rozdíl v poměru pohlaví nebyl statisticky významný. Vyšetřování dětí probíhalo v období od října 2012 do října 2013.
Doplňujícím dotazníkem, který rodiče vyplnili společně s Informovaným souhlasem, jsme získali přehled o vzdělání rodičů. Poměry úrovně vzdělání rodičů byly v obou skupinách srovnatelné (Obr. 1, 2). Děti byly vyšetřeny Wechslerovou inteligenční škálou pro děti, III. revize (WISC-III), která byla v roce 2002 standardizována na českou populaci. Škála obsahuje 13 subtestů, z nichž bylo administrováno 12 subtestů, 13. subtest Bludiště je doplňkový a nepoužívá se při výpočtu celkového IQ ani při stanovení hodnot jednotlivých indexů. WISC-III umožňuje stanovit celkové IQ (CIQ), které se skládá z verbálního a performačního IQ (VIQ a PIQ). Pro lepší analýzu výkonu jsou k dispozici čtyři faktorově založené indexy. Index slovního porozumění (ISP), Index percepčního uspořádání (IPU), Index koncentrovanosti (IKO) a Index rychlosti zpracování (IRZ).
Administrace škály je individuální a trvá 60–70 minut. Hrubá skóre v jednotlivých subtestech jsou převáděna na vážená skóre pro jednotlivé věkové skupiny (ve WISC-III rozděleno po třech měsících). Souhrn vážených skóre verbálních subtestů je převáděn na verbální IQ a souhrn vážených skóre v performačních subtestech na performační IQ. Spojením skóre verbálních a performačních subtestů je určeno celkové IQ, součtem vážených skóre určitých subtestů jsou dány indexové skóre (Tab. 1). Průměrná hodnota je 100, SD 15, což platí i pro čtyři indexové skóre. Rozložení IQ v populaci odpovídá Gaussově křivce, přičemž David Wechsler využil pro účely kvalitativního popisu výkonu jemnější rozdělení: IQ 69 a méně pásmo výrazného podprůměru (lehká, středně těžká a těžká mentální retardace) IQ 70–79 pásmo podprůměru IQ 80–89 pásmo mírného podprůměru IQ 90–109 pásmo průměru IQ 110–119 pásmo mírného nadprůměru IQ 120–129 pásmo nadprůměru IQ 130 a více pásmo výrazného nadprůměru

Statistická analýza

Pro srovnání výkonu CIQ, VIQ, PIQ a srovnání indexových skóre (ISP, IPU, IKO, IRZ) mezi výzkumnou a kontrolní skupinou jsme použili nepárový t-test v případě normálního rozložení a MannWhitneyův test v případě nenormálního rozložení výsledků. Pro srovnání poměru dívek a chlapců ve výzkumné a kontrolní skupině a pro srovnání poměru výskytu podprůměrného IQ (IQ ? 85) byl použit test chí-kvadrát.
Při srovnání výkonů nebyl zjištěn statisticky významný rozdíl v žádném z výkonů (Tab. 2). Ve všech oblastech výkonu se děti ve výzkumné i kontrolní skupině pohybovaly v pásmu průměru (Tab. 3). Poměr dětí ve výzkumné skupině s IQ 85 a nižším byl srovnatelný s poměrem dětí s podprůměrným IQ v kontrolní skupině.

Diskuse

Nenalezli jsme žádný statisticky signifikantní rozdíl v intelektovém výkonu dětí ve věku 6–9 let, jejichž matky v prvním trimestru těhotenství (medián vyšetření 10. týden těhotenství) vykazovaly známky tyreopatie a u nichž byla zahájena léčba tyreopatie v období 2.–3. trimestru. Ačkoli jsou výsledky našeho výzkumu negativní, dřívější studie zaznamenaly souvislost mezi nízkou hladinou hormonů štítné žlázy během těhotenství a narušením kognitivního vývoje dětí. Studie z roku 1969 zjistila souvislost mírné hypotyreózy u matky s nižším IQ dětí.(3) Pozdější studie zaznamenala 19% výskyt IQ nižšího než 85 u dětí, jejichž matky vykazovaly vysokou hladinu TSH (n = 62).(4) Naproti tomu výskyt podprůměrného IQ v kontrolní skupině (n = 124) činil pouze 5 %. V dané studii bylo celkové IQ dětí matek s tyreopatií nižší o 7 bodů (p = 0,005). Další studie zaznamenaly opožděný psychomotorický vývoj dvouletých dětí narozených matkám s hypotyreózou.(25, 26) Ve všech případech se jednalo vždy o matky neléčené v celém průběhu těhotenství.
Nedávná studie srovnala intelektový výkon dětí matek s tyreopatií v těhotenství léčených (n = 390) s výkonem dětí matek s tyreopatií v těhotenství, které léčeny nebyly (n = 404).(27) Nebyl nalezen žádný rozdíl ve výkonu intelektových funkcí mezi skupinami dětí. Výzkumníci očekávali, že včasný screening a léčba žen s hypotyreózou v těhotenství povede k lepšímu výkonu v oblasti intelektu ve srovnání se skupinou dětí, jejichž matky léčeny nebyly. Jako možné vysvětlení negativního nálezu výzkumníci zvažovali vliv časování léčby. Avšak z pohledu statistiky a psychologie je nutno upozornit na fakt, že obě skupiny vykazovaly celkově průměrné intelektové nadání, tzn., že výsledky v obou skupinách jsou shodné s běžnou populací zdravých jedinců.
Srovnávat výsledky včetně naší práce je obtížné z důvodu testování dětí v různém věku (v rozsahu od 2 do 9 let) a v různém početním rozsahu. Z pohledu psychologie je nutné podotknout, že kvalitní a predikčně hodnotný výsledek o výkonu intelektových schopností dítěte je možno získat až u dětí starších 6 let. Do tří let věku dítěte můžeme hodnotit pouze úroveň psychomotorického vývoji, ne inteligenci jako takovou. Je nutno výsledky přizpůsobit gestačnímu věku takto malých dětí. To doložila studie zaměřená na zjištění úrovně psychomotorického vývoje pomocí Škály Bayleyové III ve věku dvou let u 99 dětí matek s tyreopatií v těhotenství a u 99 dětí zdravých matek během těhotenství.(28) Při prvním srovnání se ukázaly výsledky dětí matek s tyreopatií v těhotenství nižší, na hranici významnosti. Poté výzkumníci upravili výpočty s ohledem na gestační věk dítěte, věk dítěte při testování, vzdělání matky a rozdíly ve skóre se ukázaly být nesignifikantní a téměř nepatrné. Skóre nižší než 85 bylo sice ve výzkumné skupině častější, ale rozdíl nedosáhl hladiny statistické významnosti. Navíc Škála Bayleyové nedokáže spolehlivě predikovat přítomnost budoucích kognitivních potíží, nicméně se ve výzkumech zaměřených na neuropsychologický vývoj dětí (do tří let věku) matek s tyreopatií používá.(5, 26, 28, 29, 30) U dětí přibližně od tří let věku již můžeme hovořit o měření inteligence, avšak je nutné si uvědomit, že struktura inteligence je v tomto věku výrazně odlišná od struktury inteligence dítěte školního věku. Zároveň je výkon dítěte výrazněji ovlivněn emočními faktory, osobnostními proměnnými a okamžitým stavem. Je nutné se neustále přizpůsobovat aktuálnímu zájmu dítěte během testování a velmi důležitý je vztah, který s dítětem navážeme. Může dojít k tomu, že i přes naši snahu dítě změní vyšetření ve hru a situaci začne řídit. Cílem pro dítě předškolního věku je pochvala dospělého. Může se tak stát, že opakuje stejnou odpověď, za kterou bylo pochváleno bez ohledu na to, zda je správná. Výpovědní hodnota takového vyšetření je sporná. Z toho důvodu jsme zvolili jako nejvhodnější testování dětí starších 6 let, kdy je možné stanovit výši intelektu, která se již nebude během života významně měnit (s výjimkou snížení intelektu vlivem úrazu či nemoci zasahující CNS) a s dobrou predikční hodnotou. Z vyšetření již můžeme odhadnout budoucí školní výkon dítěte, jeho budoucí možné nejvyšší vzdělání, a zaznamenat nápadnosti ve výkonu ve smyslu přítomnosti poruchy pozornosti nebo vývojové poruchy učení. Jsme si vědomi problému malého rozsahu vzorku v našem výzkumu a možnost výskytu chyby II. typu. Na druhou stranu studie se stejným zaměřením a podobným rozsahem probandů nejsou výjimkou a přinášejí hodnotné informace.(4, 5, 28) Vzhledem k zaměření našeho výzkumu na oblast Havlíčkobrodska lze považovat rozsah námi získaných vyšetření za výtěžný s ohledem na časové období, ve kterém byla data shromážděna a s ohledem na ochotu ke spolupráci ze strany rodičů a škol. Vzhledem k rozsahu námi zvoleného vzorku, věku dětí, použití WISC-III pro změření výše intelektu a podobnosti použitého kritéria pro hladinu TSH je naše studie srovnatelná s prací Haddowa et al.,(4) avšak s rozdílem nenalezení statisticky signifikantního rozdílu mezi skupinami. Domníváme se, že důvodem je zaléčení matek s tyreopatií v druhém či třetím trimestru oproti neléčeným tyreopatiím v těhotenství v ostatních výzkumech. Nabízí se tedy otázka, zda tyreopatie v prvním trimestru těhotenství představuje vážnější riziko pro vývoj plodu a zda jsou hormony štítné žlázy v prvním trimestru těhotenství kruciální pro vývoj CNS plodu.
I když nebyl nalezen statisticky významný rozdíl ve výkonu intelektových funkcí mezi skupinami v našem výzkumu i ve výzkumech jiných,(27, 28) je možné uvažovat o přítomnosti specifických kognitivních deficitů u dětí matek s hypotyreózou v těhotenství. Nízká úroveň fT4 (bez zvýšené úrovně TSH) byla spojena s opožděným psychomotorickým vývojem ve věku 2 a 3 let,(5, 26) a taktéž s opožděním ve vývoji řeči.(31) Další studie poukázaly na sníženou schopnost orientace(32), abnormality v oblasti zrakového vnímání(33) a změny v chování(7) u dětí narozených ženám s hypotyreózou během těhotenství. Vliv hypotyreózy u matky na neurovývoj dítěte může být vázán na specifické nervové systémy. Příkladem jsou zjištěné defekty v oblasti paměti a vizuální pozornosti.(15) V další části rozboru výsledků našeho výzkumu bychom se proto rádi zaměřili na poměr dětí s podezřením na přítomnost poruchy pozornosti či vývojové poruchy učení ve výzkumné a kontrolní skupině, což umožňuje diskrepanční analýza Wechslerovy škály.

Závěr

Intelektový výkon měřený pomocí WISCIII u 6–9letých dětí matek s neléčenou tyreopatií v prvním trimestru těhotenství je srovnatelný s výkonem stejně starých dětí, jejichž matky v době těhotenství prokazatelně nevykazovaly známky dysfunkce štítné žlázy. Poměr dětí s IQ ? 85 ve výzkumné a kontrolní skupině byl srovnatelný a odpovídal normálnímu očekávanému výskytu v populaci. S ohledem na rozsah našeho vzorku je tedy možné s jistou opatrností zvažovat pozitivní vliv i pozdějšího zaléčení dysfunkce štítné žlázy v těhotenství na vývoj plodu.

Prohlášení: autoři v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících nespolupracovali s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. VULSMA, T., GONS, MH., de VIJLDER, JJ. Maternalfetal transfer of thyroxine in congenital hypothyroidism due to a total organification defect or thyroid agenesis. N Engl J Med, 1989, 321, p. 13–16. 2. UTIGER, RD. Maternal hypothyroidism and fetal development. N Engl J Med, 1999, 341, p. 601–602.
3. MAN, EB., JONES, WS. Thyorid function in human pregnancy. V. Incidence of maternal serum low butanolextractable iodines and of formal gestational TBG and TBPA capacities: retardation of 8-month-old infants. Am J Obstet Gynecol, 1969, 104, p. 898–908.
4. HADDOW, JE., PALOMAKI, GE., ALLAN, WC., et al. Maternal thyroid deficiency during pregnancy and subsequent neuropsychological development of the child. N Engl J Med, 1999, 341, p. 549–555.
5. POP, VJ., BROUWERS, EP., VADER, HL., VULSMA, T., et al. Maternal hypothyroxinaemia during early pregnancy and subsequent child development: a 3-year follow-up study. Clin Endocrinol (Oxf), 2003, 59, p. 282–288.
6. HENRICHS, J., et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood: The Generation R Study. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95, p. 4227–4234.
7. GHASSABIAN, A., et al. Maternal thyroid autoimmunity during pregnancy and the risk of attention deficit/ hyperactivity problems in children: The Generation R Study. Thyroid, 2012, 22, p. 178–186.
8. LÍMANOVÁ, Z. Onemocnění štítné žlázy v graviditě. In LÍMANOVÁ, Z. (Ed.), Trendy soudobé endokrinologie 2. Štítná žláza. Praha : Galén, 2000, s. 179–191.
9. ZAMRAZIL, V., BILEK, R., CEROVSKÁ, J., DELANGE, F. The elimination of iodine deficiency in the Czech Republic: the steps toward success. Thyroid, 2004, 14, p. 49–56.
10. ZAMRAZIL, V. Štítná žláza v těhotenství. Interní Med, 2010, 12, s. 191–195.
11. ALEXANDER, EK., MARQUSEE, E., LAWRENCE, J., et al. Timing and magnitude of increases in levothyroxine requirements during pregnancy in women with hypothyroidism. N Engl J Med, 2004, 351, p. 241–249. 12. CIBULA, D., HENZL, MR., ŽIVNÝ, J., et al. Základy gynekologické endokrinologie. Praha : Grada Publishing, 2002.
13. GREENSPAN, FS., BAXTOR, JD. Základní a klinická endokrinologie. Jihlava : H&H Vyšehradská, 2003.
14. GLINOER, D. The regulation of thyroid function in pregnancy: pathways of endocrine adaptation from physiology to pathology. Endocr Rev, 1997, 18, p. 404–433.
15. ZOELLER, RT., ROVET, J. Timing of thyroid hormone action in the developing brain: Clinical observations and experimental findings. J Neuroendocrinol, 2004, 16, p. 809–818.
16. PORTERFIELD, SP., HENDRICH, CE. The role of thyroid hormones in prenatal and neonatal neurological development – current perspectives. Endocr Rev, 1993, 14, p. 94–106.
17. WILLIAMS, GR. Neurodevelopmental and neuropshysiological actions of thyroid hormone. J Neuroendocrinol, 2008, 20, p. 784–794.
18. AUSÓ, E., LAVADO-AUTRIC, R., CUEVAS, E., et al. A moderate and transient deficiency of maternal thyroid function at the beginning of fetal neocorticogenesis alters neuronal migration. Endocrinology, 2004, 145, p. 4037–4047.
19. De ESCOBAR, MG., OBREGON, MJ., ESCOBAR del Rey, F. Role of thyroid hormone during early brain development. Eur J Endocrinol, 2004, 151, p. U2–U37. 20. HORÁČEK, J. Tyreopatie v graviditě. Interní Med, 2011, 13, s. 388–390.
21. LÍMANOVÁ, Z., ZAMRAZIL, V. Má být zaveden screening funkčních tyreoidálních onemocnění u dospělých v České republice? Diabetelogie, metabolismus, endokrinologie, výživa, 2004, 7, s. 124–129.
22. VAIDYA, B., ANTHONY, S., BILOUS, M., et al. Detection of thyroid dysfunction in early pregnancy: universal screening or targeted high-risk case finding? J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 203–207.
23. NEGRO, R., SCHWARTZ, A., GISMONDI, R., et al. Universal screening versus case finding for detection and treatment of thyroid hormonal dysfunction during pregnancy. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95, p. 1699–1707.
24. ŠPITÁLNÍKOVÁ, S., HORÁČEK, J., ANTONÍN, P., et al. Tyreopatie v těhotenství (plošný screening nebo vyšetřování rizikových skupin). Postgrad Med, 2011, 13, s. 1033–1039.
25. SMIT, BJ., KOK, JH., VULSMA, T., et al. Neurologic development of the newborn and young child in relation to maternal thyroid function. Acta Paediatr, 2000, 89, p. 291–295.
26. LI, Y., SHAN, Z., TENG, W., et al. Abnormalities of maternal thyroid function during pregnancy affect neuropsychological development of their children at 25-30 moths. Clin Endocrinol (Oxf), 2010, 72, 825–829. 27. LAZARUS, JH., BESWICK, JP., CHANNON, S., et al. Antenatal thyroid screening and childhood cognitive function. N Engl J Med, 2012, 366, p. 493–501. 28. CRAIG, WY., ALLAN, WC., KLOZA, EM., et al. Midgestational maternal free thyroxine concentration and offspring neurocognitive development at age two years. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, E22–E28.
29. MAN, EB., BROWN, JF., SERUNIAN, SA. Maternal hypothyroxinemia: psychoneurological deficits of progeny. Ann Clin Lab Sci, 1991, 21, p. 227–239.
30. POP, VJ., KUIJPENS, JL., van BAAR, AL., et al. Low maternal free thyroxine concentrations during pregnancy are associated with impaired psychomotor development in infancy. Clin Endocrinol (Oxf), 1999, 50, p. 149–155.
31. HENRICHS, J., BONGERS-SCHOKKING, JJ., SCHENK, JJ., et al. Maternal thyroid function during early pregnancy and cognitive functioning in early childhood: The Generation R Study. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95, p. 4227–4234.
32. KOOISTRA, L, CRAWFORD, S., van BAAR, A. L., et al. Neonatal effects of maternal hypothyroxinemia during early pregnancy. Pediatrics, 2006, 117, p. 161–167. 33. MIRABELLA, G., WESTALL, CA., ASZTALOS, E., et al. Development of contrast sensitivity in infants with prenatal and neonatal thyroid hormone insufficiencies. Pediatr Res, 2005, 57, p. 902–907.
e-mail: irena.komendova@seznam.cz

Co zjišťují jednolité verbální subtesty?
Vědomosti Všeobecné znalosti a získané vědomosti
Podobnosti Abstraktní a logické myšlení a usuzování
Počty Schopnost počítat z paměti, početní úsudek a numerická přesnost
Slovník Plynulost řeči, bohatost slovní zásoby a způsob používání slov
Porozumění Praktický úsudek, schopnost sociálního porozumění a úroveň sociální
zralosti
Opakování Krátkodobá paměť a schopnost koncentrace
čísel

Co zjišťují performační testy?
Doplňování obrázků Schopnost rozeznat podstatné a známé od nepodstatného
Kódování Vizuomotorické dovednosti, asociační neverbální učení a neverbální
krátkodobá paměť
Řazení obrázků Percepční schopnosti, vizuální porozumění a schopnost plánování
Kostky a Skládanky Prostorová analýza, vizuomotorická koordinace, zručnost
Hledání symbolů Zachycuje schopnosti důležité pro zvládnutí dovednosti čtení
Bludiště Schopnost plánování, percepční organizace, vizuomotorická
koordinace a sebekontrola.

Výpovědní hodnota jednotlivých skórů
Celkový inteligenční CIQ přináší informaci o všeobecné úrovni intelektových
kvocient schopností jedince.
Verbální inteligenční VIQ informuje o úrovni verbálních intelektových schopností.
kvocient
Performační PIQ vypovídá o úrovni neverbálních intelektových schopností.
inteligenční kvocient
Index slovního Měří verbální znalosti získané vzděláváním, je mírou porozumění
porozumění řeči.
Index percepčního Je mírou schopnosti dítěte interpretovat a organizovat vizuálně
uspořádání vnímané podněty, roli hraje vizuomotorická koordinace.
Index koncentrovanosti Schopnost všímat si podnětů, soustředit se a nenechat
se vyrušit podněty, vztahuje se i k sekvenčním schopnostem.
Index rychlosti Měří schopnost zpracovávat neverbální informace, význam
zpracování hraje pracovní tempo, schopnost rychlého rozhodování
a kapacita pracovní paměti.

Tab. 1 Škály odvozené faktorovou analýzou subtestů WISC-III
ISP IPU IKO IRZ
Vědomosti Doplňování obrázků Počty Kódování
Podobnosti Řazení obrázků Opakování čísel Hledání symbolů
Slovník Kostky
Porozumění Skládanky

Tab. 2 Rozdíl ve výkonu WISC-III mezi výzkumnou skupinou (n = 74)
a kontrolní skupinou (n = 132)
Průměrné skóre
Výzkumná skupina Kontrolní skupina T0,05(204) p-hodn.
CIQ 98,1 97,9 0,24 0,87
VIQ 96,8 95,3 0,88 0,37
PIQ 100 101 0,48 0,52
ISP 98,1 96,3 1,07 0,28
IPU 99,9 100 0,05 0,88
IRZ 100 104 1,73 0,10
Mann-Whitneyův U test
Výzkumná skupina Kontrolní skupina U z0,05
IKO 92,5 92,1 4873,5 0,03

Tab. 3 Průměrné skóry ve WISC-III a poměr CIQ ?? 85
Výzkumná skupina (n = 74) Kontrolní skupina (n = 132)
CIQ 98,1±12,2 97,9±11,9
VIQ 96,8±11,6 95,3±11,4
PIQ 100±14,4 101±13,7
ISP 98,1±11,4 96,3±11,4
IPU 99,9±14,2 100±13,3
IKO 92,5±13,9 92,1±12,7
IRZ 100±14,9 104±15,9
CIQ ?? 85 (%) 14,8 17,4

Summary

Komendova, I., Spitalnikova, S., Horacek, J. Intellectual preformance of children of mothers with thyroid disease in pregnancy (first results of research) The link between impaired neurodevelopment and thyroid dysfunction after birth has been well-known for more than 100 years. But only in the late 20th century the importance of thyroid hormones for fetus during pregnancy was confirmed. It took another 10 years to come to agreement about the importance of thyroid hormones for the development of a child in the second and third trimester of pregnancy. Whether maternal thyroid dysfunction has negative impact on the fetus development in the first trimester of pregnancy, when the fetus is utterly dependent on maternal thyroid hormones, is unknown. Between 2004 and 2006, thyroid function tests were gathered in 1649 pregnant women of the Havlíčkův Brod area. Eight years after this screening begun, we assessed intellectual performance in 267 children of women from the screening. Consequent selection provided a group of 74 children of women with untreated thyroid dysfunction in the first trimester of pregnancy (TSH?3,5 and/or TPO-Ab?20). We compared the results with a control group of 132 children. We found no significant difference between the results of intellectual function in the group of children of mothers with untreated thyroid dysfunction in the first trimester of pregnancy and the control group. The intellectual function of children in both groups was around average, i. e. within the normal distribution in population.

Key words

intellect • pregnancy • thyrotropin • antibodies against thyroid peroxidase

O autorovi| 1PhDr. Irena Komendová, 2MUDr. et. Mgr. Sylvie Špitálníková, Ph. D., 3prof. MUDr. Jiří Horáček, CSc. 1Nemocnice Havlíčkův Brod, Ambulance klinické psychologie 2Nemocnice Havlíčkův Brod, Oddělení nukleární medicíny 3Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, IV. interní hematologická klinika

Obr. 1 Rozložení vzdělání rodičů dětí ve výzkumné skupině
Obr. 2 Rozložení vzdělání rodičů dětí v kontrolní skupině

1)
R
Ohodnoťte tento článek!