Jaká je evidence u pacientů s chronickou o účinnosti farmakoterapie žilní insuficiencí?

Podávání venoaktivních látek může být použito u symptomatických pacientů s chronickými žilními onemocněními. Nejvyšší úroveň evidence účinnosti venofarmak existuje pro diosmin-hesperidin, hydroxyetylrutosidy a kalcium-dobesilát. Aplikace diosminuhesperidinu a pentoxifylinu může v kombinaci s lokální a kompresní léčbou zlepšit průběh hojení bércových vředů.

Summary

Roztočil, K. What is the evidence of pharmacotherapy effectiveness for patients with chronic venous insufficiency?

Submission of venoactive substances may be used in symptomatic patients with chronic venous diseases. The highest level of effectiveness evidence exists for the following venopharmacs: diosmin-hesperidin, hydroxyetylrutosides and calcium dobesilate. Administration of diosmin-hesperidin and pentoxifylline in combination with local and compressive treatment may improve healing of varicose ulcers.

Chronická žilní onemocnění se na dolních končetinách projevují širokou škálou subjektivních potíží a klinických známek, představujících na jedné straně jen mírné zdravotní postižení, na druhé straně způsobujících vleklé závažné stavy, spojené s invaliditou a vyřazením pacientů z pracovního a společenského uplatnění. Hlavní léčebné přístupy po dlouhou dobu spočívaly v polohování končetin, nošení kompresních pomůcek nebo – v závažnějších případech – v použití chirurgické léčby. Medikamentózní léčba se přiřadila teprve v posledních desetiletích, především v podobě tzv. venoaktivních látek, představujících skupinu léků různého složení, určených k léčbě žilní insuficience na dolních končetinách.

Pro uplatnění medikamentózní léčby byly a stále jsou velmi dobré podmínky. Především je to vysoký výskyt chronických žilních onemocnění, které postihují 25–33 % žen a 10–20 % mužů. Dále je to skutečnost, že ostatní léčebné přístupy, ať už chirurgické nebo nechirurgické, zcela nepokrývají potřeby péče o tyto pacienty, nebo nepředstavují pro ně přijatelné řešení. To se týká např. kompresní léčby, která není u části nemocných – ať už ze subjektivních, nebo objektivních důvodů – akceptována.

Venoaktivní látky neodstraňují varixy ani neovlivňují jejich vývoj, a tak od samého počátku jejich používání byly vedeny diskuse o jejich efektivitě a vhodnosti. Za 40 let od zavedení do praxe víme mnohem víc o mechanismu účinku těchto léků a máme k dispozici výsledky množství klinických studií. Přesto se stále znova vynořuje otázka, zda má farmakoterapie v léčbě pacientů s chronickou žilní insuficiencí nějaký význam.

Žilní hypertenze je obecně považována za základní patofyziologickou změnu, vznikající při selhání funkce žilního systému na dolních končetinách. S trvale zvýšeným žilním tlakem také souvisí všechny klinické známky onemocnění. Chirurgická léčba, kompresní léčba i další léčebné přístupy jsou ve svém principu zaměřeny na snížení vysokého žilního tlaku. Mechanismus působení venofarmak je ale v tomto směru rozdílný a netýká se primárně žilní hemodynamiky. Jejich působení se odehrává jednak na úrovni makrocirkulace – ovlivněním změn žilní stěny a žilních chlopní, jednak na úrovni mikrocirkulace – korekcí poruch funkce a dalších odchylek vedoucích k žilní mikroangiopatii.(1)

Efekt na úrovni makrocirkulace se děje především ovlivněním zvýšené žilní distenzibility, jejímž podkladem je odlišné složení a menší pevnost žilní stěny, která je zjišťována u pacientů s primárními varixy. Další účinek, doložený u některých venoaktivních preparátů, se týká zánětlivých změn v oblasti žilních chlopní, které jsou považovány za primární příčinu jejich insuficience. Působení venoaktivních léků na žilní tonus je dokumentováno v experimentálních pracích, ale je možné jej prokázat i za klinických podmínek. V naší práci jsme u pacientů s chronickou žilní insuficiencí k tomuto účelu použili klasickou metodu venózní okluzní pletyzmografie.

Měření jsme prováděli u ležících osob v oblasti lýtka, s použitím okluzního tlaku 60 mmHg, a v porovnání s kontrolami jsme u pacientů s chronickou žilní insuficiencí zjistili téměř dvojnásobně vyšší hodnoty žilní kapacity, svědčící pro snížení žilního tonu.(2) Po jednorázovém podání venoaktivních léků v obvyklých terapeutických dávkách jsme v některých případech zaznamenali statisticky významné snížení žilní distenzibility. Příkladem mohou být výsledky měření po podání mikronizované purifikované flavonoidní frakce (diosmin-hesperidin).

Chronická žilní hypertenze se přenáší na úroveň mikrocirkulace a způsobuje celou řadu funkčních a morfologických změn, které mohou být medikamentózně ovlivněny: jde o zvýšenou kapilární permeabilitu, sníženou kapilární rezistenci, omezení lymfatické drenáže, hemoreologické změny – zvýšenou viskozitu krve, agregaci erytrocytů. Zlepšení kapilárních transportních funkcí po podání venofarmak bylo prokázáno v celé řadě experimentálních studií.(3) Lze je však také potvrdit za klinických podmínek u lidí, jak jsme se přesvědčili v našich dřívějších studiích.

S použitím venózní okluzní pletyzmografie jsme sledovali kapilární filtraci na dolních končetinách a zjistili u pacientů s chronickou žilní insuficiencí její významné zvýšení – v průměru přibližně na dvojnásobek hodnot nalézaných u kontrolních osob.(4) V rozsáhlé sérii vyšetření, provedených podle stejného protokolu, jsme u pacientů s chronickými žilními onemocněními sledovali efekt jednorázového podání obvyklé terapeutické dávky jednotlivých venoaktivních léků na kapilární filtraci v dolních končetinách.

Statisticky významný pokles kapilární filtrace jsme v tomto klinickém testování zjistili téměř po všech u nás distribuovaných látkách.(2) Ke snížení kapilární filtrace docházelo přibližně za 45 minut po perorální aplikaci a pokles pokračoval v průběhu dalšího několikahodinového sledování.
Klinický efekt venoaktivních léků byl sledován v celé řadě studií, jejichž úroveň a kvalita není stejná. Byly zaměřeny na ovlivnění subjektivních příznaků a objektivních známek chronických žilních onemocnění, jako jsou pocit tíhy nohou, napětí, bolesti, svědění, noční křeče, neklid nohou, otoky, hojení bércových vředů.

Až do nedávné doby nebyly k dispozici žádné přehledné práce, které by souborně zpracovaly a hodnotily výsledky těchto studií. V současnosti již máme pro klinickou praxi určitá vodítka a můžeme vycházet nejméně ze 4 mezinárodně vypracovaných konsenzů a doporučení, jejichž závěry sice nejsou nijak protichůdné, ale v jednotlivostech se mírně liší.(3, 5, 6, 7) Často citovaným dokumentem je tzv. Sienský konsenzus, který je nazýván podle místa konání jedné z konferencí Evropské společnosti pro klinickou hemoreologii, v jejímž průběhu byl vypracován.

Skupina cévních odborníků z několika evropských zemí provedla analýzu celkem 83 klinických studií a roztřídila je do tří úrovňových kategorií. Do nejvyšší úrovně evidence účinnosti (A) byly zařazeny preparáty hodnocené v rozsáhlých studiích nebo mající pozitivní výsledky metaanalýz studií. Na úrovni B byly posuzovány preparáty, jejichž hodnocení proběhlo na malých souborech pacientů nebo jen v jedné kontrolované studii. Nejnižší úroveň (C) zahrnovala práce nerandomizované nebo jinak kontrolované. Jak je patrné z Tab. 1, jako látky s nejvyšší úrovní evidence účinku, které jsou u nás distribuovány, byly určeny tři substance – diosmin-hesperidin, hydroxyetylrutosidy a kalcium-dobesilát. Řada přípravků nemohla být do hodnocení zařazena pro chybějící klinické studie. Mezi takové preparáty patří např. tribenosid.

Tab. 1 – Úroveň evidence a stupně doporučení venofarmak (upraveno podle(3))

Další dokument, zabývající se farmakoterapií chronických žilních onemocnění, je Doporučení pro péči o pacienty s chronickými žilními onemocněními,(5) vypracované pod záštitou několika mezinárodních odborných společností – American Venous Forum, American College of Phlebology, European Venous Forum, International Union of Angiology, Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, Cyprus Cardiovascular Disease Educational and Research Trust, International Union of Phlebology. Text těchto guidelines používá třídění účinných látek do stejných tří kategorií jako předchozí dokument, navíc uvádí přehled prokázaných pozitivních účinků jednotlivých preparátů na subjektivní a objektivní projevy chronických žilních poruch. Jak je patrné z Tab. 2, největší počet pozitivních účinků byl zjištěn při klinických zkouškách diosminu-hesperidinu (mikronizované purifikované flavonoidní frakce).

Tab. 2 – Přehled účinku venoaktivních látek na příznaky a projevy
chronických žilních onemocnění (upraveno podle(5))

Rozsáhlá a všeobecně akceptovaná doporučení, týkající se antitrombotické a trombolytické léčby, zpracovávaná v pravidelných intervalech zásluhou American College of Chest Physician, obsahují také kapitolu zabývající se posttrombotickým syndromem.(6) Podle metodiky tohoto dokumentu byla formulovaná doporučení vyjádřena ve třech stupních síly evidence a u pacientů s chronickými žilními onemocněními bylo jako parametru použito hojení bércových vředů. Seznam doporučených preparátů s prokázaným účinkem u bércových vředů – v kombinaci s lokálním ošetřením a kompresní léčbou – obsahuje 3 substance: pentoxifylin (3x 400 mg denně), mikronizovanou purifikovanou flavonoidní fraxi (diosmin-hesperidin) a sulodexid (v úvodu i. m. a dále p. o.).

Nejrecentnější materiál, vyjadřující se k farmakoterapii chronických žilních onemocnění, je obsažen v guidelines vypracovaných Americkým venózním fórem.(7) Také tento dokument používá systém tří stupňů evidence účinnosti (vysoké, střední, nízké kvality) a dvou stupňů síly doporučení a efekt u pacientů s bércovými vředy jako hlavní kritérium. Jako látky vhodné v kombinaci s kompresní terapií k léčbě bércových vředů uvádí pentoxifylin a mikronizovanou purifikovanou flavonoidní frakci (diosmin-hesperidin).

Pentoxifylin je po několik desetiletí používán především k léčbě projevů ischémie v oblasti periferních tepen. V posledním období však ztratil svou někdejší pozici v léčbě klaudikací a v posledních mezinárodních doporučených postupech(8) již není uváděn. Pozitivní efekt u pacientů s bércovými vředy je dáván do souvislosti s jeho inhibičním působením na aktivaci leukocytů. Doporučené podávání u pacientů s bércovými vředy se opírá o výsledky osmi kontrolovaných klinických studií, prokazujících v porovnání s placebem statisticky významně lepší průběh hojení vředů.

Závěr

Medikamentózní léčba se stala standardní součástí léčebných postupů, uplatňovaných u pacientů s chronickými žilními onemocněními. Z velkého množství nabízených přípravků je efektivita doložena nejlépe u preparátů obsahujících diosmin-hesperidin, hydroxyetyl-rutosidy a kalcium-dobesilát. U pacientů bércovými vředy je prokázán pozitivní efekt při podávání diosminu hesperidinu a pentoxifylinu.


O autorovi: MUDr. Karel Roztočil, CSc.
Institut klinické a experimentální medicíny, Praha, Klinika kardiologie

e-mail: karo@ikem.cz

Ohodnoťte tento článek!