Neuroendokrinní nádory

Titulní obrázek

Neuroendokrinní tumory (NET) jsou heterogenní skupinou nádorů vycházejících z neuroendokrinního systému. Neuroendokrinní systém rozdělujeme na difúzní NE systém (DNES), nejvíce zastoupený v gastroenteropankreatické oblasti, a na lokalizovaný systém, tzv. CNES (confined neuroendocrine system), vyskytující se v hypotalamu, hypofýze, ve štítné žláze, dřeni nadledvin aj.

Klíčová slova

euroendokrinní nádor • karcinoid • somatostatinová analoga

Základní charakteristiky neuroendokrinních tumorů:1. produkce biologicky aktivních působků;2. obvykle pomalý růst;3. schopnost vychytávat a dekarboxylovat prekurzory aminů, důležité pro tvorbu monoaminových neurotransmiterů, jako jsou dopamin, histamin a serotonin. V současné době je termín APUD nahrazen pojmem difúzní neuroendokrinní systém (DNES);4. vzácný výskyt;5. občasný familiární výskyt.

Neuroendokrinní nádory lze dělit podle jejich schopnosti produkovat biologicky aktivní látky na funkčně aktivní a funkčně neaktivní nádory:1. Biologicky aktivní neuroendokrinní nádory (biologically active neuroendocrine tumors, BANTs). Mohou uchovávat nebo v zesílené podobě provozovat sekreční aktivitu tkáně, ze které jsou odvozeny. Endokrinní projevy NET se pohybují od nenápadných, netypických symptomů až po těžké, život ohrožující projevy, jakými jsou karcinoidová krize, metabolický rozvrat a dehydratace při VIPomu, či těžká protrahovaná hypoglykémie u inzulinomu.2. Biologicky neaktivní tumory (biologically inactive tumors, BINTs). Neprodukují endokrinně aktivní hormony anebo neprodukují endokrinně aktivní hormony v množství schopném vyvolat klinicky zjistitelné projevy. NET bez endokrinní aktivity se pak chovají jako kterékoli jiné, pomalu rostoucí malignity.

Zástupci neuroendokrinních tumorů

Do okruhu NET patří: karcinoid, feochromocytom, medulární karcinom štítné žlázy, gastrinom, inzulinom, VIPom, somatostatinom, glukagonom. Některé z nich jsou součástí mnohočetné endokrinní neoplazie typu MEN1 a MEN2.

Karcinoidy

Jsou nejčastější z NET. Jejich roční incidence je zhruba 1,5-2,0 na 100 000 obyvatel.(1) Karcinoidům budeme v tomto článku věnovat největší pozornost (Tab. 1).

K nomenklatuře: starší, ale dosud hojně užívaná klasifikace vychází z dělení podle vývoje embryonálního střeva a orgánů, které se z těchto úseků embryonálního střeva vyvíjejí. Krátce k nové nomenklatuře: termín karcinoid byl v rámci této nomenklatury vyhrazen pro NET vycházející ze střední části embryonálního střeva, tedy midgut karcinoidy, provázené karcinoidovým syndromem.(2) Ostatní nádory podle této revidované klasifikace mají být označovány jako neuroendokrinní nádory, s určením lokalizace primárního nádoru, např. neuroendokrinní nádor plic, žaludku, pankreatu. K názvu nádoru se připojuje název produkovaného hormonu. Například gastrinom lokalizovaný v duodenu bychom měli označit jako gastrin produkující neuroendokrinní duodenální nádor (Tab. 2).

Co určuje biologické vlastnosti karcinoidu? 1. Lokalizace nádoru (viz dále).2. Velikost nádoru (větší nádory jsou spojeny s větším rizikem metastazování).3. Stupeň diferenciace (diferencovaný vs. dediferencovaný nádor).4. Imunohistochemické vlastnosti (přítomnost proliferačního markeru Ki-67 aj.). Karcinoidy jsou v MKN-O hodnoceny jako maligní (kód chování/3) anebo nádory nejistého nebo neznámého chování (/1).

Karcinoidy žaludku

Je nutno rozlišovat mezi karcinoidy podmíněnými hypergastrinémií a mezi karcinoidy vyskytujícími se izolovaně. Existují tři základní typy endokrinních tumorů žaludku.

Typ I (ECL-om) je karcinoid sdružený s chronickou atrofickou gastritidou typu A (CAG-A), perniciózní anémií či Zollingerovým-Ellisonovým syndromem (ZES).(1) Vychází ze slizničních enterochromafinníchlike buněk ECL-I. Jsou to relativně benigní tumory malých rozměrů, většinou mnohočetné. Vznik těchto tumorů je podmíněn trofickým vlivem hypergastrinémie.

Typ II je spojen s ZES a s MEN1. Vychází z ECL-II buněk. V jejich bezprostřední blízkosti byla rovněž pozorována hyperplazie EC buněk, stimulovaná hypergastrinémií. Tumory mají většinou příznivou prognózu. Oba uvedené typy lze léčit mukosektomií.

Typ III je izolovaný neuroendokrinní karcinom bez asociace s hypergastrinémií a je obvykle tvořen jedním nádorem. Dosahuje větších rozměrů, má značný maligní potenciál a metastazuje. V okolí nádoru je normální sliznice, bez projevů hyperplazie. Je většinou endokrinně nefunkční. Může se projevovat krvácením nebo obstrukcí. Jen sporadicky se objevuje atypický karcinoidový syndrom. Léčí se širokou resekcí žaludku nebo gastrektomií.

Karcinoidy tenkého střeva

U nich se nejčastěji objevuje klasický karcinoidový syndrom. V počáteční fázi, trvající i několik let, jsou obtíže netypické, pak postupně narůstají. Objevují se intermitentní bolesti břicha, poruchy pasáže stolice až ileózní stav. Krvácení a ulcerace nádoru bývají vzácné. Předoperační diagnóza karcinoidu bývá obtížná. Někdy se ani i při známém metastatickém postižení jater nedaří drobný primární tumor nalézt. U karcinoidů tenkého střeva může dojít k fibroprodukci v mezenteriu se strangulací a ischemizací střeva. Fyzikální nález, pokud není přítomna hmatná rezistence nebo hepatomegalie způsobená pozdějším metastazováním nádoru, bývá chudý. Při poruše střevní pasáže nacházíme odpovídající klinický nález.

Karcinoidy tlustého střeva

V porovnání s adenokarcinomem mají karcinoidy tlustého střeva predilekci pro orální část, většinou v blízkosti céka. Většina pacientů s tumory v oblasti caecum ascendens zpočátku nemívá obtíže, symptomy se dostavují až s progresí a generalizací choroby. Jde o bolesti břicha, nechutenství, pokles tělesné hmotnosti. Karcinoidový syndrom je v této lokalizaci vzácný, cca v 5 % případů. Diagnóza je založena na koloskopickém vyšetření a biopsii. 2/3 nemocných mají v době diagnózy regionální nebo vzdálené metastázy. Prognóza karcinoidů caecum ascendens je horší než prognóza karcinoidů rekta. Pětileté přežití činí 70 % nemocných s lokalizovaným onemocněním, 20 % se vzdálenými metastázami.

Karcinoidy rekta

Hormonální produkce je rozmanitá, ale není produkován serotonin. Může být přítomný pankreatický polypeptid, glukagon, peptid YY (PYY). U těchto nemocných se většinou neobjevují endokrinní symptomy. 50 % tumorů rekta je asymptomatických a mohou být náhodným nálezem při endoskopickém vyšetření prováděném z jiné indikace. Případnými příznaky rektálního karcinoidu je zácpa anebo bolest. Většinou neexulcerují a nekrvácejí, neboť bývají lokalizovány v submukóze. Karcinoidový syndrom je zde vzácný. Tumory jsou v 5-40 % maligní. Velikost nádoru je prediktorem rizika metastazování. Tumory pod 1 cm metastazují v méně než 5 % případů, ale většina nádorů dosahuje v době diagnózy větších rozměrů.

Karcinoidy apendixu

Karcinoid apendixu nebývá endokrinně aktivní. Karcinoidy apendixu jsou symptomatické v méně než 10 %.(1) Chování tumoru určují dva aspekty – velikost nádoru a jeho lokalizace na apendixu. Prognosticky příznivější lokalizace je vrchol apendixu, naproti tomu lokalizace nádoru na bázi apendixu představuje méně příznivou okolnost, neboť karcinoidy zde mají větší tendenci k metastazování či k recidivě po jejich odstranění. Maligní potenciál zvyšuje invaze karcinoidu do mezoapendixu a do céka. Velikost nádoru je prediktorem prognózy. Obecně se metastázy v této lokalizaci vyskytují pouze v 1-9 %. Nádory větší než 2 cm zakládají metastázy v lymfatických uzlinách nebo vzdálené metastázy v játrech v 1/3 případů. Přežití: prognóza je ze všech lokalizací karcinoidu nejpříznivější. Pětileté přežití je nad 94 % u lokalizovaného onemocnění.

Bronchopulmonální karcinoidy

Nádor se projevuje kašlem, hemoptýzou, bolestí na prsou, obstrukcí bronchu s atelektázou. Foregut karcinoidy produkují serotonin v menším procentu než midgut karcinoidy. Při produkci endokrinně aktivních hormonů se může karcinoidový syndrom objevit i bez přítomnosti metastáz, neboť hormony jsou derivovány plicními žilami do velkého oběhu. Nádory produkují mimo serotonin např. i ACTH. U některých bronchiálních karcinoidů a karcinoidů žaludku pozorujeme i histaminový syndrom v případě nadprodukce histaminu (viz dále).

Karcinoidový syndrom

Vyskytuje se zhruba u 10 % všech subtypů karcinoidu. Z toho z 80 % za vznik tohoto syndromu odpovídají midgutkarcinoidy. Syndrom zahrnuje kožní flush, průjmy, břišní křeče, tachykardie, poškození srdečních chlopní, bronchokonstrikci, někdy hypotenzi. Za vznik syndromu odpovídá serotonin a jeho metabolity, bradykininy, tachykininy, prostaglandiny, neuropeptid K a další endokrinně aktivní látky. Serotonin vyvolává průjmy, je odpovědný za fibrotické procesy vyvolávající poškození srdečního chlopenního aparátu. Přesná příčina flushe u karcinoidového syndromu není dosud jednoznačně objasněna. Společně s histaminem může rovněž vyvolávat astmatické záchvaty. Foregut karcinoidy produkují více peptidů než midgut karcinoidy. Přesto je endokrinní symptomatologie častější u midgut karcinoidů. Hlavním faktorem zhoršujícím kvalitu života nemocného bývá excesivní produkce endokrinních substancí nádorem, nikoli přítomnost vlastního nádoru, jehož růst je nezřídka jen pomalý.

Předpoklady pro vznik flushe: hladina endokrinně aktivní substance musí být v systémovém řečišti v dostatečné výši, aby mohla vyvolat klinické projevy. Předpokládá to přítomnost jaterních metastáz, kdy substance uniknou degradaci v jaterním parenchymu a proniknou do systémového řečiště, nebo zpracování substancí v játrech překročí kapacitní možnosti jater, např. u jaterní insuficience. Méně často vzniká karcinoidový syndrom bez jaterních metastáz u karcinoidů s retroperitoneální invazí, u karcinoidů ovarií, jejichž žilní drenáž obchází portální venózní systém. Bronchopulmonální karcinoidy mohou vyvolat karcinoidový syndrom i bez metastazování kvůli derivaci krve plicními žilami do velkého oběhu.

Atypický karcinoidový syndrom: bývá přítomný u foregut karcinoidů. Tyto nádory mají deficit enzymu DOPA dekarboxyinterna lázy, a tak nemohou konvertovat 5-hydroxytryptofan (5-HTF) na serotonin. Plazmatické hladiny serotoninu a 5-HTF jsou u těchto nemocných nižší, ale hladina serotoninu je přesto zvýšena v moči, neboť konverze 5-HTF na serotonin zčásti proběhne na úrovni renálního parenchymu. Pacienti mívají normální či jen lehce zvýšené hodnoty odpadu kyseliny 5-hydroxyindoloctové (5-HIO).

Kožní flush se v typické podobě objevuje u menšího procenta případů karcinoidu (Obr.). Projevuje se náhle vzniklým červeným anebo červenofialovým erytémem horní části těla, hlavně v obličeji a na krku, vnímaným jako pocit horka či svědění. K flushi se může přidružit průjem, palpitace, slzení, edém obličeje či spojivek. K flushi dochází většinou spontánně nebo je vyprovokován některými vlivy, např. při zapojení břišního lisu u defekace. První ataky flushe v časnějších fázích onemocnění jsou prchavé, později je jejich výskyt protrahovaný, trvá i hodiny, u pokročilejších onemocnění je fixovaný, hnědočervené barvy a pacient jej pak subjektivně nevnímá.

Existují dva typy flushe:a) světle červený či růžový flush u midgut karcinoidů, který se nejprve objevuje v obličeji a šíří se na trup a na končetiny a bývá provázený průjmem a bušením srdce, popřípadě dušností při bronchokonstrikci,b) nemocní s foregut karcinoidy mají tmavší flush purpurového zbarvení, který postihuje horní část trupu a končetiny. U bronchiálního karcinoidu může být flush sdružen se salivací, slzením, pocením, bušením srdce, průjmem, otokem obličeje a poklesem krevního tlaku. U gastrického karcinoidu je flush v podobě políček na krku a hlavě, bývá provázen svěděním. Předpokládá se, že tento typ pruritu je vyvolán histaminem, neboť je možno jej zmírnit antagonisty H1a H2-histaminových receptorů.

Možné vyvolávající příčiny flushe: alkohol, některé druhy jídla, např. sýry, čokoláda, tvrdý alkohol, víno, stres, fyzická námaha, aplikace katecholaminů či kalcia. Průjem se vyskytuje u poloviny až 3/4 případů typického karcinoidového syndromu. Většinou se vyskytuje spolu s flushem nebo průjmu flush předchází. Stolice bývá vodnatá, méně často zpěněná. Průjem může zhoršit široká segmentální resekce terminálního ilea s odstraněním ileocekální chlopně či ileokolickou anastomózou se ztrátami žlučových kyselin a/nebo zvýšenou bakteriální kontaminací tenkého střeva s následnou dekonjugací žlučových kyselin.

Histaminový syndrom: histamin je produkován gastrickými či bronchiálními karcinoidy, jeho hyperprodukce způsobuje flush světle červené barvy, lakrimaci, otok obličeje či bronchokonstrikci.

Astmoidní obtíže: vyskytují se v 8-30 %. Jde o epizody bronchokonstrikce se spastickým poslechovým nálezem a expirační dušností. V případě karcinoidové krize může dojít k těžké generalizované bronchokonstrikci.

Pelagra-like syndrom: vzniká v důsledku deplece niacinu, amidu kyseliny nikotinové. Organismus část niacinu syntetizuje z tryptofanu, který je však ve zvýšené míře spotřebováván nádorem (až 60 % zásob) a metabolizován na 5-HIO. Pelagra-like syndrom se vyskytuje v přítomnosti velké nádorové masy, která utilizuje značné množství tryptofanu. Syndrom připomíná projevy pelagry, projevuje se symptomy označenými 3D (diarea, demence, dermatitida). Syndrom není vždy správně rozpoznáván a léčen, neboť průjem a kožní změny bývají přičítány karcinoidovému syndromu. Po delším průběhu se na kůži exponované slunečnímu záření vytvářejí teleangiektázie, chronický erytém a na akrálních částech těla hyperkeratózy a hyperpigmentace zvané pelagroidní dermatitida. Objevují se též změny na ústní a gastrointestinální sliznici, deprese, bolesti hlavy, zmatenost až demence. Neléčená pelagra je závažná, neboť dochází k dezintegraci celého energetického metabolismu. Syndrom se vyskytuje ve 2-6 % případech karcinoidu.

Ostatní projevy karcinoidu: bolesti kloubů, artritida, oftalmologické poruchy v průběhu flushe vedoucí k cévním okluzím a retroperitoneální fibróza. Dále pozorujeme hypotenzi vyvolanou např. produkcí bradykininu. Hypertenze nebývá častá, někdy se při karcinoidové krizi popisuje vzestup krevního tlaku.

Gastrointestinální projevy: objevují se pocity nadýmání, flatulence, které se ovšem mohou objevit i v rámci vedlejších účinků analoga. Při karcinoidu se mohou dostavit projevy subileózního až ileózního stavu. Ileus je mechanický, vyvolaný buď obstrukcí lumen tenkého střeva nádorem, nebo strangulací střeva.

Karcinoidová krize

Jde o komplikaci potenciálně ohrožující život. Pozoruje se hlavně u foregut karcinoidů s intenzívními klinickými projevy nebo u nemocných s midgut tumorem, kteří mají enormně zvýšený odpad 5-HIO přesahující 1000 mikromol/den. Ke vzniku karcinoidové krize může dojít zcela spontánně, anebo může být vyprovokována stresem, chemoterapií, anestézií či manipulací s tumorem při chirurgickém výkonu.

Klinické projevy: extenzívní flush, bolesti břicha, frekventní průjmy, tachykardie. Hodnoty krevního tlaku mohou být vyšší, častěji ale zaznamenáme hlubokou hypotenzi. Vyskytuje se i generalizovaný spazmus dýchacích cest. Přidružuje se porucha vědomí od lehké alterace ve smyslu kvantitativním až po kóma.

Karcinoidové srdeční onemocnění

Vyskytuje se podle různých údajů u 1050 % případů karcinoidového syndromu. U pacientů s karcinoidovým srdečním onemocněním jsou hladiny 5-HIO a neuropeptidu K vyšší než u nemocných bez srdečního postižení. Existují 3 typy srdečního postižení, které se vyskytují individuálně anebo v kombinaci.(3)U prvního typu jde o městnavé srdeční selhání způsobené nadměrnou stimulací srdce vazoaktivními látkami produkovanými nádorem. Ve většině případů nenacházíme na srdci žádné anatomické změny. Tento typ high-output srdečního selhání bývá u karcinoidového syndromu a nereaguje na digitalis a další léky. Ke zlepšení dochází až po supresi zmíněných peptidů.Druhý typ postižení představují metastázy v myokardu či perikardu. Metastázy jsou drobné a jejich průkaz je intra vitam obtížný. Mohou vést ke vzniku arytmií.Třetí typ je relativně nejčastější a představuje chlopenní postižení. Obvykle vzniká insuficience trikuspidální chlopně, méně často je postižena pulmonální chlopeň, i když může dojít i k postižení mitrální chlopně, které bývá častější u karcinoidů plic. Na pulmonální chlopni je převažující lézí stenóza, zatímco na trikuspidální chlopni se rozvíjí insuficience. Převaha léze pravého srdce se vysvětluje sekrecí patogenních substancí z jaterních metastáz karcinoidu do jaterních žil.

Patogeneze srdečního onemocnění není zcela jasná, ale určitou roli hraje serotonin. Podkladem je endokardiální fibróza vedoucí ke ztluštění a retrakci chlopní. Vývoj srdečního postižení je asociován s vysokými hladinami 5-HIO, ale snížení sekrece 5-HIO nemá za následek regresi srdečních lézí. U insuficience trikuspidální chlopně nacházíme holosystolický šelest nad dolním sternem, zesilující v maximálním inspiriu. Chlopenní vadu prokážeme echokardiograficky, rovněž hypertrofii a později dilataci pravé komory a dilataci pravé síně. Postupně se objevují projevy pravostranné srdeční insuficience.

I když primární tumory a jejich metastázy mohou mít indolentní chování, stává se karcinoidové postižení pravého srdce a jeho klinické projevy dříve nebo později dominujícím projevem v rámci karcinoidového syndromu. Kardiální insuficience významně zhoršuje kvalitu života nemocného a zkracuje přežití. Přežití nemocných s rozvinutou karcinoidovou srdeční nemocí je asi 2 roky, naproti tomu u srovnatelného onemocnění bez srdečního postižení je 3leté přežití v 68 % případů.

Diagnostika neuroendokrinních tumorů

Diagnóza NET patří k obtížným kapitolám v diagnostice a lokalizace nádoru je nezřídka nejobtížnějším úsekem diagnostického procesu. Suspekce na NET vzniká v případě přítomnosti specifických klinických symptomů nebo na základě přítomnosti obecných onkologických příznaků.

Vyšetřovací metody

Diagnostiku lze rozdělit na část laboratorní, biochemickou a na část lokalizační.a) „In vivo“ diagnóza. Jde o lokalizační techniky: konvenční zobrazovací metody, endoskopická vyšetření a izotopová vyšetření, bioptická verifikace nádoru s druhým čtením.b) „In vitro“ diagnóza. Jde o funkční diagnostiku zahrnující laboratorní diagnostické techniky, biochemická vyšetření, stanovení onkomarkerů, provokační testy apod.

Vyšetřovací metody u karcinoidu: při podezření na karcinoid obvykle užíváme jako jednu z prvních laboratorních metod vyšetření 5-hydroxyindoloctové kyseliny (5-HIO) ve 24hodinovém sběru moči. Tryptofan je metabolizován na 5-hydroxytryptamin (serotonin), který je vylučován do cévního řečiště. Pacienti s karcinoidovým syndromem mají zvýšené koncentrace serotoninu v séru a trombocytech. Většina serotoninu je konvertována na 5-hydroxyindoloctovou kyselinu, která je vylučována v moči. 5-HIO je vyšetření s omezenou senzitivitou, ale s prakticky 100% specificitou.

5-HIO je vyšetřována po 3denní dietě, která neobsahuje potraviny či léky, jež by falešně zvyšovaly hladinu serotoninu. Následujících 24 hodin pacient sbírá moč do nádoby s přidanou kyselinou chlorovodíkovou jako konzervačním činidlem. Je třeba dodržet přesný 24hodinový sběr moči, pacient přináší do laboratoře veškerou nasbíranou moč, abychom eliminovali chybu domácího měření objemu moči. Na našem pracovišti jsou normální hodnoty do 25 mikromol/l moči a 50 mikromol/d, ty ale mohou být odlišné podle konkrétní laboratoře.

Hodnoty odpadů od 50 do 80 mikromol denně považujeme pro midgut karcinoidy za málo průkazné, jde o tzv. šedou zónu. Cut-off hodnota se pohybuje kolem 130 mikromol/den. Vysoké hodnoty vídáme u diferencovaných, hormonálně aktivních karcinoidů tenkého střeva, provázených karcinoidovým syndromem (např. na našem pracovišti 3500 mikromol/den).(6) U foregut karcinoidů a hindgut karcinoidů vidíme hodnoty i nižší či normální, odpady zde jsou od 50-150 mikromol/den. Provokační testy se v praxi u karcinoidů neosvědčily.

Vztah hladiny 5-HIO a velikosti nádorové masy: v případech významného zvýšení 5-HIO existuje pozitivní korelace mezi hmotností nádoru a hladinou 5-HIO v moči. Hladina 5-HIO je vcelku dobrý indikátor pokročilosti onemocnění. Slouží i k monitorování průběhu a efektivity léčby, ať již radikality chirurgického výkonu, případné pooperační recidivy anebo progrese po předchozí úspěšné odpovědi na konzervativní terapii.

Zvýšení odpadu 5-HIO vlivem potravy: zvýšení odpadu 5-HIO v moči mohou vyvolat banány, ananas, kiwi, různé druhy vlašských ořechů, ořechy ze stromu hickory, avokádo, pekanový ořech, dále švestky, rajčata. Záleží ovšem i na množství požité potraviny.

Serotonin u atypických karcinoidových syndromů: foregut karcinoidy vyvolávají atypické karcinoidové syndromy se zvýšenou hladinou 5-hydroxytryptofanu v séru, ale s normální hladinou serotoninu v séru v důsledku deficitu enzymu DOPA-dekarboxylázy. V případě, že u klinicky suspektního karcinoidu je normální hladina 5-HIO, je třeba vyšetřit močové metabolity tryptofanu. Pacienti s tímto typem foregut karcinoidu mají v moči vyšší odpady serotoninu a 5-hydroxytryptofanu, ale normální nebo jen lehce zvýšené hodnoty 5-HIO.

Neuron-specifická enoláza (NSE): neuronspecifická enoláza je jedním z 5 cytoplazmatických izoenzymů glykolytického enzymu enolázy. Vyskytuje se v několika dimerických izoenzymech, kdy neuron-specifická enoláza je izoenzym gg (neboli gama-gama). Používá se jako imunohistochemický a sérový marker, může sloužit jako i prediktor odpovědi na léčbu. Nebyl prokázán vztah mezi rozsahem nádoru a stupněm zvýšení hladiny NSE, na rozdíl od sérového chromograninu A (CgA), kde takový vztah prokázán byl. Tyto rozdíly CgA a NSE se vysvětlují odlišnou intracelulární lokalizací, neboť CgA je lokalizován v neurosekrečních granulích, kdežto NSE je cytoplazmatický enzym. Množství NSE nekoreluje s granulární denzitou dané tkáně.

Je tedy vhodným markerem pro diagnostiku chudě granulovaných neoplazií, jakými jsou málo diferencované neuroendokrinní karcinomy. Zvýšení NSE se objevuje při porušení integrity buněčné membrány. Zvýšení NSE lze proto očekávat spíše u agresivnějších, rychleji rostoucích a méně diferencovaných forem NET nádorů, které podléhají častěji rozpadům buněk a nekrózám. Byla skutečně prokázána asociace mezi hladinami NSE a rozsahem nekróz tumoru. Falešně vyšší hodnoty bývají u renální insuficience. Pro diagnostiku NET však nevykazuje enzym vysoký stupeň diagnostické přesnosti, a proto někteří autoři využívají z onkomarkerů jen S-CgA a 5-HIO. Naše zkušenosti s vypovídací hodnotou NSE jsou nicméně příznivé.

Chromogranin A je významným laboratorním ukazatelem. CgA je hlavní člen rodiny graninů. Je produkován a secernován endokrinními a neuroendokrinními buňkami spolu s peptidovými hormony a neurotransmitery. CgA je začleněn do četných intracelulárních a extracelulárních procesů. CgA je lokalizován v denzních sekrečních granulích skladujících peptidové hormony a ve vezikulách obsahujících katecholaminy.(4, 5) Ve tkáňových vzorcích umožňuje průkaz CgA potvrdit neuroendokrinní povahu těchto nádorů.

U většiny CgA produkujících nádorů jsou hladiny cirkulujícího peptidu výrazně nad hranicí normy, která v naší laboratoři činí 95 ng/ml(6), a výskyt falešně pozitivních a falešně negativních výsledků nebývá častý. Nejčastějším důvodem falešně pozitivních nálezů je renální insuficience.(7) Hladiny CgA lze stanovit radioimunoesejí (RIA), ELISA metodou (enzyme-linked immunosorbent assay) a nověji pomocí imunoradiometrické eseje (IRMA).

CgA lze použít ve třech různých situacích: a) v diagnostice, b) v hodnocení vývoje onemocnění, c) v hodnocení odpovědi na léčbu. Senzitivita CgA je u neuroendokrinních tumorů 70-95 % a specificita 70-80 %. Vyšetření je nejpřesnější unádorů s intenzívní sekreční aktivitou, zejména u metastazujících midgut karcinoidů a u pankreatických islet-cell tumorů (Tab. 3).

Korelace CgA s hmotností nádoru, jeho histotypem a biologickou aktivitou: existuje přímá korelace mezi celkovou hmotností nádoru a plazmatickou hladinou CgA. Dále existuje vztah k histotypu, neboť nejvyšší hodnoty exprimuje karcinoid, i se stonásobně zvýšenými hodnotami proti normě. Naproti tomu byly zvýšené hladiny málokdy popsány u malých neuroendokrinních nádorů typu inzulinomu, paragangliomů a adenomů hypofýzy.

Existuje i úměrnost mezi hladinou CgA a biologickou aktivitou nádoru, ale tyto faktory jsou nezávislé a dominantním prvkem je funkční aktivita nádorové tkáně. Jaký je vztah mezi sérovou hladinou CgA, NSE a rozsahem nádorového postižení? U extenzívního postižení jsou hladiny CgA významně vyšší než ulokalizovaného onemocnění. Naproti tomu u NSE nebyl prokázán vztah mezi rozsahem nádorového postižení a hladinou NSE v séru. Úloha CgA jako indikátoru rozsahu onemocnění je limitována, neboť jeho hladiny jsou významně zvýšeny u dobře diferencovaných, lokalizovaných tumorů s četnými denzními sekrečními granuly, zatímco u velkých, ale málo diferencovaných neuroendokrinních karcinomů s malým počtem sekrečních granul bývá CgA zvýšen jen málo. Existuje korelace mezi denzitou sekrečních granul v nádorové tkáni a sérovou koncentrací CgA.

CgA jako prognostický faktor: vysoká hladina CgA je nezávislým prognostickým faktorem špatné prognózy u pokročilých stavů. Zdá se, že molekula CgA slouží jako růstový faktor pro buňky NET. CgA je tedy spíše spojen s proliferační aktivitou než se sekretorickou schopností nádoru.

Lokalizační metody

Zahrnují mj. klasickou rtg techniku, počítačovou tomografii (CT), magnetickou rezonanci (MRI), ultrazvukové vyšetření, endosonografické vyšetření, endoskopické techniky, kapslovou enteroskopii, izotopové metody (viz dále), transluminaci střeva, angiografické vyšetření a ovšem histologickou verifikaci NET z biopsie.(8) PET (pozitronová emisní tomografie) s 18C-fluorodeoxyglukózou není nadřazena CT a není u neuroendokrinních nádorů paušálně indikována. To se týká i hybridního vyšetření CT/PET. Naproti tomu byla prokázána nadřazenost celotělové F-DOPA PET (18-fluoro-L-DOPA positron emission tomography) ve stagingu a restagingu.

Somatostatinová receptorová scintigrafie (SRS), tzv. oktreoscan, je významná zobrazovací metoda využívající k detekci nádoru oktreotid, oktapeptidové analogon somatostatinu, značené izotopem 111India a konjugované s dietylentriaminopentaoctovou kyselinou (111In-DTPA-D-Phe-oktreotid neboli 111In-pentetreotid). Značené analogon se váže na buněčné somatostatinové receptory. Nádorové buňky NET exprimují tyto receptory více než zdravé tkáně, takže tumory lze tímto způsobem zobrazit. Existuje 5 typů somatostatinových receptorů – SSTR1 až SSTR5. Oproti nativnímu somatostatinu, jenž se váže rovnoměrně na všech 5 receptorů, se oktreotid váže na somatostatinové receptory SSTR2 a SSTR5, méně na SSTR3, ale na zbývající dva subtypy nikoli, takže část nádorů není oktreoscanem zobrazována(9) (Tab. 4).

SRS je považována za metodu volby pro lokalizaci NET a staging onemocnění. Přesnost vyšetření vzrůstá po doplnění konvenčními zobrazovacími metodami (CT, sonografické vyšetření či endosonografické vyšetření) a může vést k efektivní změně léčebného postupu. SRS je vhodná diagnostická metoda, sloužící k:1. lokalizaci primárního nádoru,2. zajištění stagingu nádoru, k detekci případných metastatických ložisek,3. sledování efektu léčby,4. identifikaci nemocných, kteří mohou mít prospěch z léčby analogy somatostatinu prostřednictvím průkazu somatostatinových receptorů oktreoscanem,5. identifikaci nemocných, kteří mohou profitovat z léčby analogy somatostatinu značenými radioaktivními izotopy, tedy z cílené aktinoterapie.

Scintigrafie pomocí 131I-MIBG

Metaiodobenzylguanidin (MIBG) je analog prekurzorů biogenních aminů. Je vychytáván chromafinními buňkami, transportován do neurosekrečních granulí a tam skladován. Vyšetření značeným MIBG je u karcinoidů pozitivní v 70 %. Použití MIBG je výhodné pro detekci feochromocytomů, neuroblastomů, medulárního karcinomu štítné žlázy. Oktreoscan a MIBG scan lze sekvenčně kombinovat a zvýšit tak senzitivitu metody.

Terapie karcinoidů

Jediná kurativní metoda NET je radikální chirurgický výkon. Ostatní metody jsou paliativní. Jde o postupy společné i pro jiné malignity či o metody specifické pro neuroendokrinní nádory. Tyto a ostatní metody viz Tab. 5. Pozn.: K radiofrekvenční ablaci jsou vhodná jaterní metastatická ložiska menší než 7 cm.

Somatostatinová analoga

Jsou efektivní zejména v potlačení klinických projevů endokrinně aktivních nádorů, tedy v potlačení karcinoidového syndromu, sekrečních průjmů u VIPomu apod. Byl prokázán i jejich přímý a nepřímý antiproliferační efekt. Přímé antiproliferační účinky jsou zprostředkovány vazbou analoga na somatostatinové receptory nádorových buněk. Nepřímý antiproliferační účinek je zprostředkovaný supresí hormonů a dalších peptidů zapojených do regulace nádorového růstu. Dále zesilují proces apoptózy, mají antiangiogenetický efekt a ovlivňují imunitní děje. Analoga jsou účinná zejména u diferencovaných forem NET.(10)

NET vhodné k léčbě analogy somatostatinu: 1. karcinoidy provázené karcinoidovým syndromem, popř. i karcinoidy bez karcinoidového syndromu při pokusu o cytoredukci (popřípadě v kombinaci s interferonem alfa),2. glukagonomy,3. VIPomy,4. gastrinomy, u radikálně inoperabilních tumorů mají přednost blokátory protonové pumpy,5. inzulinomy (ve speciálních případech).

Taktika léčby: léčbu je možno zahájit aplikací krátkodobého Sandostatinu k subkutánní aplikaci. V praxi podáváme obvykle 100-200 mikrog s. c. 2-3krát týdně, zhruba první 2 týdny léčby, dávku je možno adjustovat podle odpovědi. Paralelně s tím zahájíme udržovací léčbu podáváním dlouhodobě působícího analoga a po dosažení efektu úvodní s. c. aplikaci ukončujeme. Užíváme oktreotid Sandostatin LAR (LAR = long acting release) či lanreotid Somatuline P. R. nebo Somatuline Autogel. Sandostatin LAR se podává 1krát za 28 dní intramuskulárně. Somatuline Autogel aplikujeme ve stejném intervalu hluboko subkutánně do gluteální krajiny.

Doba léčby není omezena, může trvat i léta, je však třeba počítat s možným postupným poklesem efektivity léčby, které lze do jisté míry čelit eskalací dávek anebo zkrácením intervalu aplikace na 14 dní. Lze se též pokusit o zvýšení účinku kombinací s interferonem alfa (viz níže). Přehled analogů somatostatinu v Tab. 6.

Perspektivy analogů somatostatinu: peptid označený jako SOM-230 má vysokou afinitu ke všem somatostatinovým receptorům s výjimkou SSTR4. Očekává se lepší efekt v léčbě NET.(11)

Interferon alfa

Interferon alfa je možno použít jako monoterapii pro paliativní léčbu anebo v kombinaci s analogem.(12) Protinádorové účinky interferonu-alfa jsou důsledkem jeho antiproliferačního efektu. Významný je i účinek imunoregulační, dále se uplatňuje indukce apoptózy, suprese některých onkogenů, specifický cytotoxický účinek T-lymfocytů. Interferonu se též přičítá prospěšný vliv na blokádu fibroprodukce a tlumení projevů karcinoidového syndromu. Obvykle aplikujeme 5 miliónů jednotek s. c. 3krát týdně, v některých pracích byly aplikovány i vyšší dávky. Pacient si po edukaci může lék aplikovat sám. Úvodní fázi léčby je třeba realizovat za hospitalizace, vzhledem k výskytu flu-like syndromu, který většinou po prvních aplikacích vymizí. Pegylované formy interferonu nebyly dosud v širším měřítku u NET zkoušeny.

Kombinovaná terapie analogy somatostatinu a interferonem alfa: kombinovaná léčba může zvýšit efektivitu v potlačení endokrinních symptomů choroby a mírně zvýšit tumoristatický efekt.(13)

Odpověď na terapii analogy

Účinnost somatostatinových analogů a interferonu v léčbě NET posuzujeme z hlediska subjektivního zlepšení, biochemické odpovědi a regrese nádoru.

Biochemická odpověď na léčbu, pokud jde o 5-HIO, je kompletní v případě, že se hladina 5-HIO zcela normalizuje. Částečná biochemická odpověď je definována jako pokles 5-HIO o ≥ 50 % výchozí hodnoty před léčbou. Vzestup 5-HIO o ≥ 25 % se považuje za známku progrese nádoru. Podobně hodnotíme i vývoj hodnot chromograninu či NSE.

Kancerostatický účinek: analoga somatostatinu a interferon alfa jsou suverénním lékem v kontrole endokrinně podmíněných symptomů NET. Převažujícím typem odpovědi je ale jen tumoristatický efekt. K parciální remisi dochází jen v malém procentu, nejčastější formou odpovědi je stabilizace choroby, i dlouhodobá, zhruba v 36-70 % případů. Úplné vymizení nádoru není popisováno. V Tab. 7 je uveden příklad efektu léčby u 17 pacientů léčených na našem pracovišti somatostatinovými analogy či kombinací analoga a interferonu alfa.(6)

Systémová chemoterapie je v monotorerapii málo efektivní s nízkým procentem odpovědí.

Kombinovaná chemoterapie je vhodná u pankreatických NET. Používají se kombinace VIP (vepesid + ifosfamid + cisplatina), dále streptozotocin s 5-fluorouracilem či doxorubicinem aj. Ve fázi klinických testů je gefitinib či inhibitor angiogeneze bevacizumab v kombinované léčbě.

Aktinoterapie karcinoidů

NET jsou radiorezistentní a nejsou tedy vhodné k externí aktinoterapii. Efektivnější je cílená aktinoterapie nosiči s navázanými izotopy. Jde o somatostatinová analoga značená yttriem, rheniem, 177Lu (lutetium). Užívají se např. 90Y-DOTATOC (DOTA-D-Phe1-Tyr3-oktreotid), MIBG značený 131I.(14)

Symptomatická farmakoterapie karcinoidů

Před érou analogů a interferonu se používaly některé preparáty, vesměs s limitovaným efektem, například alfa-metyldopa, fenothiaziny, cyproheptadin (Peritol), u průjmů je vhodný loperamid (Imodium) či kodein.

Některé další neuroendokrinní nádory

VIPom

Je to tumor vycházející zejména z pankreatu, s nadprodukcí vazoaktivního intestinálního polypeptidu (VIP) (Tab. 8). Manifestací VIPomu je Vernerův-Morrisonův syndrom neboli WDHA syndrom (watery diarrhoea-hypokalaemia-hypochlorhydria), vyznačující se excesivními sekrečními průjmy (obvykle 3-10 litrů/denně). Objem stolice důležité je stanovení plazmatické koncentrace VIP na specializovaných pracovištích. Z lokalizačních metod se užívá sonografie, endosonografie, angiografie, CT, MRI a selektivní odběry portální venózní krve, jimiž lze detekovat 80-100 % VIPomů, které mají velikost větší než 3 cm, což je většina těchto nádorů. Na oktreoscanu 80 % tumorů exprimuje SSTR.

Léčba: energická rehydratace a korekce minerálového rozvratu na metabolické jednotce. Radikální operace je jediným kurativním přístupem.

Analoga somatostatinu: somatostatinová analoga jsou lékem první volby při ovlivnění průjmů.(13) V 90 % účinně potlačí průjmy během 1-2 dnů. Analoga inhibují uvolňování VIP a navíc působí přímou inhibici sekrece vody a elektrolytů ze střevní sliznice. Nemocným s frekventními průjmy, hypovolemickým šokem, hypokalémií a hyperkalcémií by měl být aplikován 100 mikrog bolus oktreotidu i. v. s následující aplikací 50 mikrog oktreotidu za hodinu v kontinuální i. v. infúzi do doby úpravy symptomů. U nemocných s lehčími projevy zahajujeme přímo 100-150 mikrog subkutánně každých 8 hodin. Pokud odpověď není dostatečná, zvyšujeme dávku po 50 mikrog do dosažení odpovědi. Po stabilizaci stavu je možno zkusit převést pacienta na dlouhodobé formy analogů.

Gastrinom

Pojem gastrinom je ekvivalentní pojmu Zollingerův-Ellisonův syndrom (ZES). Jde o excesivní produkci gastrinu s extrémní kyselou žaludeční sekrecí, hyperplazií žaludeční sliznice, ulceracemi v žaludku, duodenu a jejunu.(18) Viz Tab. 9. I když jsou gastrinomy vzácné, představují nejčastější tumory pankreatických ostrůvků. Jsou to po karcinoidu druhé nejčastější NET nádory.

Diagnostika: k potvrzení diagnózy ZES je nutné provést opakované vyšetření hladiny gastrinu nalačno. Hypergastrinémie s nadbytkem žaludeční kyseliny je suspektní z gastrinomu. Hladina gastrinu >1000 pg/ml s hypersekrecí žaludeční kyseliny s BAO (basal acid output) >15 mmol/h u pacientů s peptickým vředem potvrzuje diagnózu. Pokud je gastrin opakovaně zvýšený a hodnota pH žaludeční šťávy je 2,5, je značně nepravděpodobné, že jde o hypergastrinémii podmíněnou ZES. Pro detekci duodenálních gastrinomů je vhodná endoskopická technika a endosonografie. Dalšími metodami sloužícími k průkazu gastrinomu jsou funkční lokalizační metody. Jde o měření gradientů gastrinu při perkutánním transhepatálním odběru krve z portálního řečiště nebo o intraarteriální injekci sekretinu s odběrem krve z jaterních žil. Oktreoscan se spolu s dalšími zobrazovacími metodami užívá v předoperační lokalizaci tumoru a k jeho stagingu. Více než 90 % gastrinomů exprimuje somatostatinové receptory.

Příčiny zvýšené hladiny gastrinu: atrofická gastritida, achlorhydrie, perniciózní anémie, stav po vagotomii, dále léčba blokátory protonové pumpy, blokátory H2-receptorů.Klinické příznaky: na ZES pomýšlíme u peptických lézí, jež jsou recidivující, torpidní a mnohočetné. Mohou být penetrující, lokalizované i v jejunu, s hypergastrinémií. Subjektivní obtíže u ZES jsou většinou neodlišitelné od idiopatické gastroduodenální vředové choroby. Popisují se i příznaky gastroezofageálního refluxu. Pyróza nebo dysfagie se vyskytují jako iniciální příznak v 30 %, z dalších též odynofagie a dysfagie jako komplikace refluxu. Průjem je častější, než se usuzovalo dříve, jde nezřídka o první příznak.

Terapie: kurativní léčba u lokalizovaných případů je úspěšná bez recidivy jen u 2025 % pacientů. Provádí se podle okolností enukleace nádoru či resekce duodena nebo pankreatu. U rozsáhlejších lézí pankreatoduodenektomie.

Farmakologická antisekreční léčba: blokátory protonové pumpy (PPI) vytlačily dřívější operační techniky, jako je totální gastrektomie. Léčbu zahajujeme obvykle 40 mg omeprazolu či ekvipotentní dávkou PPI s další adjustací podle odpovědi. U většiny nemocných postačuje podávání omeprazolu 60 až 120 mg denně, v indikovaných případech i přes 200 mg denně. Podáváme dávky PPI schopné udržet bazální žaludeční sekreci kyseliny

Glukagonomy jsou vzácné nádory z A-buněk pankreatu, produkující glukagon a další peptidy, odvozené od proglukagonu. V 80 % se nádor vyskytuje sporadicky a ve 20 % jako součást MEN1. Ve 3/4 případů se objevují kožní změny, tzv. migrující nekrolytický erytém. Léze bývají v gluteální oblasti, na perineu, v ingvinách a mezi stehny, dále na obličeji a na periferii končetin. Nejprve vznikají rudé makuly či anulárně se šířící papuly, které jsou později vyvýšené s centrálním puchýřem a splývají. Centrální část eroze po puchýři je nekrotická a mokvající. Léze se od centra hojí, ale okraje zůstávají rudé, pokryté krustami. Léze místy mizí, jinde se objevují nové. Na zhojených plochách jsou patrné hyperpigmentace a indurace. Celá sekvence trvá 7-14 dní, takže vedle sebe nacházíme různě staré léze, oddělené pruhy zdravé kůže. U nejasné bulózní dermatitidy nereagující na léčbu a spojené s diabetem je nutno pomýšlet na glukagonom. Ostatní příznaky viz Tab. 10.

Diagnostika: kromě klinického nálezu se opírá o průkaz hyperglukagonémie, hypoaminoacidémie, normocytární normochromní anémie, diabetu či poruchy glukózové tolerance. U pětiny nemocných je hypergastrinémie. Nádor lokalizujeme pomocí obvyklých zobrazovacích metod, někdy je výhodná selektivní celiakografie.

Terapie: významná část tumorů je radikálně inooperabilních. Paliativně se suplementuje zineksulfát, jenž zlepšuje kožní léze, a lokálně se aplikuje zinková mast. Podáváme vysokoproteinovou dietu, infúze s aminokyselinami. Ostatní symptomy (diabetes, flebotrombózy aj.) léčíme obvyklým způsobem. Terapie analogy somatostatinu přinese rychlý ústup symptomů, včetně zmírnění projevů migrujícího nekrolytického erytému, až v 90 % případů. Souběžně se zlepšením kožního nálezu nemocný přibývá na váze, dochází ke zlepšení nutričního stavu a zmírnění průjmů.(13)

Inzulinom

Vzhledem k limitovanému rozsahu článku zmiňujeme jen stručná data. (Tab. 11). Inzulinomy jsou benigní až v 90 %, z toho 85-90 % má méně než 2 cm. V porovnání s jinými hormonálně aktivními tumory pankreatu je podíl benigních forem inzulinomů nejvyšší. Bývají většinou solitární. Jsou uloženy eutopicky v tkáni slinivky, jen asi ve 2 % se nacházejí ektopicky.

Symptomatologie inzulinomů je nezřídka zavádějící a správná diagnóza je obtížná. Poruchy chování a jednání vedou k záměně s některými psychiatrickými chorobami.(16) Pacienti mohou být též podezíráni z ebriety, jindy je mylně stanovena diagnóza epilepsie. Chybně bývá diagnostikována přechodná mozková hypoxie, tyreotoxikóza apod. Pacienti mohou být vyšetřováni pro domnělé mozkové nádory, poruchy vědomí nejasné etiologie, panické poruchy, neuroboreliózu, poruchy metabolismu kalcia.

Neuroglykopenie: příznaky ze strany CNS jsou u inzulinomu nejvýznamnější a nejtypičtější.(17) Jde o: a) Neurologické příznaky – bolesti hlavy, poruchy soustředění, rozmazané vidění či diplopie, setřelá řeč, křeče, kvantitativní poruchy vědomí až kóma často s předcházejícím neklidem, zmateností.b) Poruchy psychické povahy – změny nálady (euforie či deprese), poruchy chování a změny povahových rysů. Těžké hypoglykémie mohou přivodit trvalé mozkové poškození. Dochází k postupné ztrátě kognitivních funkcí spojené se sníženou motorickou aktivitou, letargií a postupným přechodem v sopor až kóma.

Katecholaminová odpověď: při rychlém poklesu glykémie dochází ke kontraregulační hyperadrenalémii se slabostí, intenzívním pocitem hladu, pocením, třesem, nevolností, úzkostí a bušením srdce. Obtíže se často dostavují ráno, po nočním lačnění, a mohou se zhoršovat po fyzické námaze. Pacienti vypozorují, že obtíže se zhoršují po lačnění a navyknou si přijímat potravu častěji.

Laboratorní vyšetření: stanovení hladiny glykémie, C-peptidu, test hladověním. Pacienti nemají obvykle žádné obtíže, pokud je hladina glykémie vyšší než 2,8 3,0 mmol/l. Laboratorně zjišťujeme obvykle hypoglykémii 2,2 mmol/l i méně.

Lokalizační metody: lokalizace drobného nádoru je obtížná. Senzitivita CT je pouze 20-40 %. Méně validní je i transabdominální sonografie, cenná, ale málo dostupná je intraoperační sonografie. Z dalších metod je dostupná endosonografie až s 80% senzitivitou či transhepatální odběr portální krve. Užití oktreoscanu je poněkud problematické, neboť přes 40 % tumorů neexprimuje receptory somatostatinu, navíc je zde riziko hypoglykémie.

Terapie: inzulinomy jsou většinou radikálně kurabilní, neboť jsou benigní, ale i pro zkušeného chirurga může být problém nalézt tumor při operačním výkonu. Významná jsou dietní a režimová opatření zmenšující riziko hypoglykémií. Z farmakologické léčby se uplatňuje diazoxid, jež má hyperglykemizující účinek, analoga mají omezený efekt. Chemoterapie zahrnuje různé kombinace, relativně efektivní je kombinace streptozotocin + doxorubicin nebo streptozotocin + 5-FU.

Somatostatinom a feochromycytom

Somatostatinom je velmi vzácný nádor (Tab. 12). Asi v necelých 70 % se vyskytuje v pankreatu, zejména v hlavě a těle. Nádory dosahují poměrně velkých rozměrů. Pankreatické somatostatinomy jsou až v 90 % spojeny se somatostatinovým syndromem. Jde o steatoreu, cholelitiázu, porušenou glukózovou toleranci nebo lehký diabetes mellitus. K projevům neoplazie též patří hypochlorhydrie, anémie a váhový pokles. Extrapankreatické nádory mohou vyvolávat obstrukční ikterus, krvácení do střeva, projevy střevní obstrukce, ale syndrom hypersekrece somatostatinu vyvolávají mnohem méně než pankreatické tumory. Naopak průjmy jsou časté u nemocných s pankreatickou formou somatostatinu a málo časté u intestinální formy.

Vyšetření: stanovení hladiny somatostatinu, konvenční zobrazovací metody.

Terapie: radikální chirurgická nebo paliativní léčba. Somatostatinom je rezistentní vůči analogům. Jinak ke zmírnění symptomů se používá terapie symptomatická. Feochromocytom může být v širším rámci do výčtu také zařazen. Vzhledem k limitovanému rozsahu článku uvádíme jen stručný přehled (Tab. 13).

MUDr. Oldřich Louthane-mail: louthan@post.czVšeobecná fakultní nemocnice, Praha, IV. interní klinika

*

Literatura

1. KULKE, MH., MAYER, RJ. Carcinoid Tumors. N Engl J Med, 1999, 18, p. 858-868.

2. SOLCIA, E., KLÖPPEL, G., SOBIN, LH. Histological Typing of Endocrine Tumours. World Health Organization, International Histological Classification of Tumours. 2nd ed., Berlin – New York : Springer, 2000.

3. ZUETENHORST, JM., BONFRER, JM., KORSE, GM., et al. Carcinoid Heart Disease. Cancer, 2003, 97, p. 7.

4. TAUPENOT, L., HARPER, K., O’CONNOR, DT. The Chromogranin-Secretogranin Family. N Engl J Med, 2003, 348, p. 1134-1149.

5. ÖBERG, K., TIENSUU JANSON, EM., ERIKSSON, B. Tumour markers in neuroendocrine tumours. Italian J Gastroenterol Hepatol, 1999, (Suppl. 2), p. 160162.

6. LOUTHAN, O. Neuroendokrinní nádory. Klinické pohledy. Praha : Grada Publishing, 2006, 1. vyd., 344 s.

7. HSIAO, RA., MEZGER, MS., O’CONNOR, DT. Chromogranin A in uremia: Progressive retention of immunoreactive fragments. Kidney Int, 1990, 37, p. 955964.

8. RICKE, J., KLOSE, KJ. Imaging Procedures in Neuroendocrine Tumours. Digestion, 2000, 62 (Suppl. 1), p. 39-44.

9. HERDER, WW., HOFLAND, LJ., van der LELY, AJ., et al. Somatostatin Receptors in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumours. Endocrine-Related Cancer, 2003, 10, p. 451-458.

10. BAJETTA, E., PROCOPIO, G., FERRARI, L., et al. Update on the treatment of neuroendocrine tumours. Expert Review of Anticancer Therapy, 2003, 3, No. 5, p. 631-642.

11. LAMBERTS, SWJ., VAN DER LELY, AJ., et al. New somatostatin analogs: will they fulfil old promises? Eur J Endocrinology, 2002, 146, p. 701-705.

12. KÖLBY, L., PERSSON, G., FRANZÉN, S., et al. Interferon treatment of carcinoid tumours. B J Surg, 2003, 99, No. 6, p. 687-693.

13. ARNOLD, R., SIMON, B., WIED, M. Treatment of Neuroendocrine GEP Tumours with Somatostatin Analogues. Digestion, 2000, 62 (Suppl. 1), p. 84-91.

14. LEWINGTON, WJ. Targeted radionuclide therapy for neuroendocrine tumour. Endocrine-Related Cancer, 2003, 10, p. 497-501.

15. SAIJO, F., NAITO, H., FUNAYAMA, K., et al. Octreotide in control of multiple liver metastases from gastrinoma. J Gastroenterol, 2003, 38, No. 9, p. 905908.

16. NAVRÁTILOVÁ, M., RYŠÁNEK, R., TUMOVÁ, J. Inzulinom a panická porucha – neléčíme metabolické poruchy psychofarmaky? Čes slov psychiatrie, 2001, 97, č. 5, s. 226-231.

17. ŠKRHA, J. Hypoglykemický syndrom. Praha : Grada Publishing, 2001, 1. vyd., 116 s.

18. JENSEN, RT. Gastrinoma. Bailliere’s Clinical Gastroenterology, 1996, Vol. 10, p. 603-639.

**

Ohodnoťte tento článek!