Nová antikoagulancia v prevenci a léčbě kardiovaskulárních chorob

Jediným perorálně účinným antikoagulačním lékem od 40. let minulého století byl až dosud warfarin. Přes jeho nepochybný efekt je lékem problematickým, zejména pro jeho interindividuální variabilitu účinku, riziko významných lékových, ale i potravinových interakcí a úzké terapeutické okno.

Souhrn

Vývoj nových, perorálně účinných antikoagulancií se zaměřil na přímé inhibitory trombinu a přímé inhibitory faktoru Xa. Z prvé skupiny je již pro klinické užití, tj. prevenci tromboembolických příhod v ortopedii, schválen dabigatran, ze druhé rivaroxaban a před registrací je apixaban. Ostatní molekuly jsou zatím ve stadiu klinického hodnocení. Pro další důležité indikace klinické hodnocení ještě probíhá.

Výsledky dosavadních studií jsou velmi slibné, například při srovnání s nízkomolekulárními hepariny byl v profylaxi tromboembolických příhod u operací velkých kloubů rivaroxaban dvakrát účinnější, či v prevenci mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní byl dabigatran – při srovnání s warfarinem – asi o třetinu účinnější. Riziko krvácivých příhod přitom zůstává srovnatelné.

Summary

Karetová, D., Bultas, J. New anticoagulants in the prevention and treatment of cardiovascular diseases

Warfarin has so far been the only orally effective anticoagulant drug since the 40s of 20th century. Despite its undoubted effect it is a problematic drug, especially for the inter-individual variability of its effect, the risk of significant drug, as well as food interactions and narrow therapeutic window. Development of new, orally active anticoagulants focused on direct thrombin inhibitors and direct factor Xa inhibitors.

From the first group dabigatran is already approved for clinical use, i.e. the prevention of thromboembolic events in orthopedic surgery, from the second group rivaroxaban is approved and apixaban is waiting for registration. Other molecules are still at the stage of clinical evaluation. Clinical evaluations of further important indications are still pending.

The results of studies undergone until now are very promising; for example rivaroxaban was twice as effective as low molecular weight heparins in the prophylaxis of thromboembolic events in major joint operations, or dabigatran – when compared with warfarin – was about a third more effective in preventing stroke in patients with atrial fibrillation. The risk of bleeding events remains nevertheless comparable.

V posledních 20 letech se na trh dostávají nová antikoagulancia: od 90. let minulého století užíváme rutinně nízkomolekulární hepariny (LMWH), objevily se přímé trombinové inhibitory (bivalirudin, lepirudin, desirudin, argatroban), v tomto miléniu přibyl nový nepřímý inhibitor X. koagulačního faktoru – fondaparinux.

Všechny tyto léky mají ale nevýhodu spočívající v nutnosti parenterální aplikace.
Zájem v posledních letech se soustřeďuje na vývoj léků s cílenou inhibicí jednotlivých faktorů koagulační kaskády a na vývoj léků s možností perorálního podání. Ideální antikoagulans by mělo mít řadu vlastností, mezi něž patří možnost rychlého a spolehlivého účinku bez nutnosti monitorování, široká terapeutická šíře zajišťující nízký výskyt krvácivých či naopak trombotických komplikací, nízká variabilita interindividuální léčebné odpovědi, nízký potenciál k lékovým interakcím, možnost rychlého ukončení účinku podáním antidota a konečně příznivá charakteristika farmakoekonomická.

Je velmi těžké přiblížit se tomuto ideálu, ale nejnovější antikoagulancia na trhu mají jednu zásadní výhodu, kterou je perorální aplikace a spolehlivý účinek bez nutnosti monitorace. Představíme-li si množství pacientů, užívajících antikoagulancia v prevenci nebo léčbě tromboembolické nemoci (v oblasti tepenné i žilní), pak je zřejmé, kolika tisícům nemocných by nové léky pro chronickou antikoagulační léčbu ulehčily život.

Nahradily by problematický warfarin s úzkým terapeutickým oknem, velkou interindividuální variabilitou léčebné odpovědi při polymorfismu cílového enzymu – vitamín K reduktázy – či při polymorfismu biodegradace warfarinu izoenzymem oxidázou CYP2C9, a v neposlední řadě s velkou intraindividuální účinku při kolísání příjmu vitamínu K v potravě i vlivem lékových interakcí. Uvědomíme-li si ještě pomalý nástup efektu, dlouhou dobu působení a navození prokolagulačního stavu na počátku působení, pak warfarin, ač kraloval ve své skupině více než půl století, zdaleka není oním ideálním antikoagulanciem.

Je spíše s podivem, že se přímé inhibitory trombinu – gatrany – a přímé inhibitory faktoru Xa – xabany – objevují až po tolika letech (Obr. 1).

Obr. 1 – Proč nahradit warfarin?

Perspektivní nová antikoagulancia

Úlohou hemokoagulace čili sekundární hemostázy je vytvoření stabilní fibrinové sítě. Konečným krokem je aktivace proteázy trombinu aktivující polymerizaci rozpustného fibrinogenu na nerozpustnou fibrinovou síť. V iniciálních stadiích je důležité uvolnění tkáňového faktoru, který zahajuje postupnou aktivaci koagulační kaskády, ústící v tvorbu trombinu, jež sama zpětně tento děj posiluje. Rovnováha systému je hlídána účinným regulačním systémem: antitrombinem, který nadbytek trombinu inhibuje.

Potlačení vzniku trombinu je cílovým místem řady užívaných antikoagulancií (heparinu standardního, v menší míře i nízkomolekulárních heparinů či hirudinů). Určitou nevýhodou trombinové inhibice je skutečnost, že trombin není pouze aktivátor hemostázy (vnitřní cesty koagulace, konverze fibrinogenu na polymer fibrinu a aktivace destiček), ale kontroluje fibrinolýzu a spouští antikoagulační kaskádu proteinů C a S.

Z těchto důvodů může mít inhibice trombinu terapeutické spektrum relativně užší. Účinnými nepřímými inhibitory f. Xa jsou jednak již zavedené nízkomolekulární hepariny, dále novější pentasacharidy (například již zmíněný fondaparinux). Mluvíme-li o nepřímých inhibitorech, pak nelze nezmínit ještě jednu velkou nevýhodu – komplex antitrombinu s hepariny či s jejich deriváty pentasacharidy není schopen inaktivovat trombin již vázaný na fibrinovou síť.

Tak po uvolnění trombinu z vazby se objevuje prokoagulační stav a k jeho prevenci musí být antikoagulační léčba prolongovaná. Z těchto důvodů nyní vývoj jednoznačně směřuje k přímým (tj. na antitrombinu nezávislým) perorálně účinným inhibitorům trombinu či faktoru Xa (Tab. 1, 2, Obr. 2, 3).

Tab. 1 – Přehled nejvýznamnějších nových antikoagulancií

Tab. 2 – Srovnání účinku nejvýznamnějších nových antikoagulancií

Inhibitory trombinu

Klíčovým místem koagulační kaskády je nepochybně trombin. Ten je klasicky možno inhibovat aktivací přirozeně se vyskytujícího antitrombinu pomocí heparinů. Jak bylo řečeno, nevýhodou této nepřímé inhibice je to, že nedocílíme inaktivace trombinu vázaného na trombin, proto se po uvolnění z této vazby koagulační kaskáda opět rozbíhá.

Z těchto důvodů jsou perspektivnější přímé trombinové inhibitory, které jsou schopné inaktivovat i trombin již navázaný na fibrin. Jediným v současnosti dostupným perorálním přímým reverzibilním inhibitorem trombinu je dabigatran (Pradaxa®), který je v současné době již uveden na trh (Obr. 4).

Obr. 4 – Dabigatran – souhrnná informace

Perorálně dostupné proléčivo (prodrug) dabigatran etexilát je metabolizováno na aktivní substanci s rychlým nástupem účinku (maximální efekt za 2 hodiny po podání), s dlouhou dobou působení (plazmatický poločas 12–17 h), která umožňuje podat lék v jedné či dvou denních dávkách (1krát 220 mg či 2krát 150 mg). Ačkoliv biokonverze proléčiva na aktivní substanci částečně probíhá v játrech, není zprostředkována izoenzymy cytochromu P450.

Interakce jsou tak vzácné a byly popsány pouze při současné aplikaci verapamilu, amiodaronu a zejména chinidinu (dochází ke zvýšení séTab. rových hladin). Eliminace dabigatranu probíhá převážně cestou renální. Při renální nedostatečnosti snižujeme dávku dabigatranu z 220 mg na 150 mg denně již při poklesu clearence kreatininu na 20–50 ml/min, při poklesu filtrace pod 20 ml/min je dabigatran, stejně jako fondaparinux a rivaroxaban, kontraindikován.

V řadě studií RE-MODEL, RE-NOVATE a REMOBILIZE byl porovnáván dabigatran s enoxaparinem v indikaci profylaxe tromboembolických komplikací u ortopedických operací velkých kloubů (Obr. 5). Metaanalýza ukázala, že v jedné denní dávce 220 mg se léčba dabigatranem v žádném ze sledovaných ukazatelů účinnosti či bezpečnosti nelišila od efektu referenčního enoxaparinu. V této indikaci byl již dabigatran schválen formou centrální registrace v Evropské unii.

Obr. 5 – Dabigatran – účinnost a bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů (RE-MODEL, N-3494)

Nejrozšířenější indikací antikoagulancií je profylaxe tromboembolických mozkových příhod u nemocných s fibrilací síní. Proto výsledky klinického hodnocení jsou v této indikaci klíčové. Více než 18 000 pacientů s fibrilací síní bylo zařazeno do studie RE-LY, kde byl porovnán efekt dvou dávek dabigatranu (110 mg nebo 150 mg dvakrát denně) s warfarinem (Obr. 6, 7).

Obr.
6 – Výskyt ischemické či blíže neurčené mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní (studie RE-LY)

Obr. 7 – Výskyt hemoragické mozkové příhody u nemocných s fibrilací síní (studie RE-LY)

Studie prověřila, že v nižší dávce byl dabigatran stejně účinný jako warfarin (podávaný v optimální dávce podle monitorace účinku – 64 % návštěv bylo s INR 2–3), ale s nižším výskytem krvácení. Vyšší dávka dabigatranu měla méně embolických příhod a nižší výskyt úmrtí, při stejném riziku krvácení. Při léčbě dabigatranem se vyskytlo méně případů intrakraniálního krvácení. Z nežádoucích účinků byla u dabigatranu častěji přítomna dyspepsie, nicméně hepatotoxicita zaznamenána nebyla.

Potenciál dabigatranu je možno vidět zejména jako alternativu heparinů a pentasacharidů v krátkodobé profylaxi a léčbě (perioperační období, flebotrombóza apod.), kdy bude výhodou možnost perorální aplikace. V profylaxi dlouhodobé (zejména při fibrilaci síní a po chlopenních náhradách) naopak odpadne složité monitorování INR a je reálný předpoklad větší bezpečnosti dabigatranu. Dabigatran vstoupil úspěšně na trh a je zatím jediným reprezentantem skupiny, kterou lze nazvat „gatrany“ (Tab. 3).

Tab.
3 – Přehled studií s dabigatranem, rivaroxabanem a apixabanem

Inhibitory faktoru Xa

Rovněž ve skupině inhibitorů faktoru Xa je řada novinek. Recentně byl schválen k použití přímý inhibitor faktoru Xa – rivaroxaban (Xarelto®) a v registračním řízení formou centrální evropské registrace je apixaban. Tuto novou skupinu léčiv lze označit jako „xabany“. Výhodou této skupiny je možnost perorální aplikace, stejně však – jako ve skupině přímých inhibitorů trombinu – není známo antidotum. Inovace je též v oblasti parenterálně podávaných pentasacharidů – biotinylovaný idraparinux je prvým z nových antikoagulancií s možností inaktivace antidotem.

Faktor Xa má výsadní postavení v katalýze konverze protrombinu na trombin. Aktivace faktoru X je společným uzlem „vnitřní“ i „vnější“ cesty koagulační kaskády. Na rozdíl od trombinu, faktor Xa není zapojen do antitrombotického systému směřujícího k aktivaci proteinu C a S. Na základě studií in vitro a in vivo, porovnávajících neselektivní (heparin a nízkomolekulární hepariny) a selektivní inhibitory f. Xa (pentasacharidy), se ukázalo, že selektivita inhibice f. Xa je výhodná, je přítomen významný antikoagulační potenciál, je dosaženo širšího terapeutického okna a není přítomen rebound fenomén. Pentasacharidy jsou odvozeny od heparinu, aktivují také antitrombin, ale vzniklý komplex působí specificky pouze na faktor Xa.

Následníkem ve vývoji pentasacharidu – fondaparinuxu, který je již řadu let u nás dostupný v indikaci prevence TEN nebo v léčbě akutních koronárních příhod a který bohužel není dostupný pro terapii hluboké žilní trombózy a plicní embolie, neboť není registrována vyšší léčebná dávka, je idraparinux. Užití idraparinuxu bylo limitováno jeho velmi dlouhým účinkem (plazmatický t1/2 je 130–200 h). Proto je ve fázi klinického hodnocení biotinylovaný idraparinux, se stejně dlouhou dobou účinku, ale v bezpečnější variantě díky možnosti ukončit účinek antidotem.

Do molekuly idraparinuxu je totiž inkorporován biotin a vazba biotinu s antidotem – tetramerem avidinem – vede k inaktivaci celé komplexní molekuly a ztrátě efektu. Biotinylovaný idraparinux je v pokročilých fázích klinického hodnocení v profylaxi i léčbě tromboembolických komplikací (studie EQUINOX, CASSIOPEA). Možnost podávat lék 1krát týdně obchází nevýhodu parenterální aplikace.
Významné pokroky lze pozorovat ve vývoji přímých inhibitorů faktoru Xa, neboli „xabanů“.

Přímé inhibitory faktoru Xa, na rozdíl od nepřímých, nevyžadují ke svému působení „zprostředkovatelskou“ molekulu a díky výrazně menší molekule nic nebrání inhibici faktoru Xa již zavzatého do protrombinázového komplexu. Výhodou je spolehlivost účinku bez nutnosti monitorování efektu a zejména možnost perorální aplikace. Společnou nevýhodou přímých inhibitorů je neznalost antidota. Rivaroxaban i apixaban (Tab. 3) úspěšně dokončily III. fázi klinického hodnocení v indikaci profylaxe perioperačních tromboembolických příhod, rivaroxaban v této indikaci byl již uvolněn ke klinickému užití, u apixabanu se schválení očekává.

Paralelně probíhají u obou přípravků studie v léčbě flebotrombóz. Klinické hodnocení v indikaci profylaxe trombotických komplikací u fibrilace síní rovněž běží, u rivaroxabanu se výsledky očekávají již v roce 2010. Další řada molekul (např. betrixaban, eribaxaban či molekuly jen s kódovým označením – DU 176b, LY 517717 či YM 150) vstoupila do hodnocení fáze II. Recentně byl v České republice registrován rivaroxaban (Xarelto®) (Obr. 8). Jeho předností je velká selektivita, prediktabilní efekt, účinek při perorální aplikaci a dlouhé působení (plazmatický t1/2 je kolem 9 h), což umožňuje aplikaci jedenkrát či dvakrát denně.

Obr. 8 – Rivaroxaban – souhrnné informace

Potrava jeho absorpci neovlivňuje, po podání má vysokou biologickou dostupnost ( > 80 %). Eliminace je zajištěna mateřskou substancí cestou renální, zbytek po biotransformaci kombinovaně ledvinami a žlučí. Prodloužená doba eliminace (nad 6–9 hodin) je u starých pacientů a u nemocných v pokročilé renální insuficienci, neměl by být podáván při renální clearence pod 20 ml/min, opatrnosti je třeba u těžších hepatopatií.

S rivaroxabanem byla provedena řada studií v indikacích ortopedických výkonů k vyhledání optimální léčebné dávky. Nejlépe se jevila ve II. fázi klinického zkoušení denní dávka 5–20 mg, následně pak byla jako optimální v prevenci určena dávka 10 mg 1krát denně a tato byla zkoušena ve fázi III. Výsledky studií dokládají antitrombotický efekt srovnatelný se standardní léčbou (enoxaparin + antivitamín K). Terapeutický i krvácivý potenciál v profylaxi tromboembolie u ortopedických operací byl porovnáván s enoxaparinem (studie RECORD 1–4) (Obr. 9, 10).

Obr. 9 – Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů – kyčel (RECORD 1, 5 týdnů)

Obr. 10 – Rivaroxaban – účinnost, bezpečnost v indikaci prevence TEN po operaci velkých kloubů – koleno (RECORD 3, 2 týdny)

Ve všech studiích RECORD byl rivaroxaban u operací velkých kloubů významně účinnější – v primárním ukazateli sestávajícím incidence všech prokázaných flebotrombóz, plicní embolizace a celkové mortality, stejně jako ukazatele proximální trombózy, plicní embolizace a úmrtí na následky tromboembolické nemoci. Výskyt tromboembolických příhod celkem klesl u výkonů na kolenním kloubu o 49 % a při výkonech na kyčli o 70 %. Bezpečnostní profil rivaroxabanu se zásadně nelišil od enoxaparinu ve smyslu výskytu velkých a malých krvácení (nicméně mírně vyšší procento krvácení u rivaroxabanu zjištěno), nelišily se hodnoty jaterních enzymů.

V indikaci léčby flebotrombóz byla dokumentována stejně velká regrese trombu i stejná incidence tromboembolizace jako u enoxaparinu v kombinaci s antivitamínem K (studie ODIXa-DVT). V běhu jsou rozsáhlé studie v léčbě flebotrombózy a plicní embolie (EINSTEIN), v profylaxi tromboembolizace při fibrilaci síní (ROCKET AF) či v léčbě akutních koronárních příhod (ACS ATLAS – TIMI 46). V současné době je rivaroxaban ve fázi stanovování úhrady.

Méně výsledků o efektu máme zatím u jiného přímého inhibitoru f. Xa – apixabanu. Podobně jako rivaroxaban je perorálně účinný (biologická dostupnost vyšší než 50 %) a je dokumentována selektivita k faktoru Xa. Výhodou je dlouhá doba působení (plazmatický t1/2 je 10–14 h), proto je podáván 1–2krát denně. Nástup účinku je stejný jako u rivaroxabanu, maximálních plazmatických koncentrací je dosaženo po 3–4 hodinách. Apixaban je částečně metabolizován systémem CYP3A4, aniž by indukoval či inhiboval CYP enzymy, částečně je metabolizován v játrech mimo tento systém a je eliminován parciálně i ledvinami.

S apixabanem probíhá celá řada studií. Prvé studie, ve fázi II, v ortopedické profylaxi TEN, byly ADVANCE-1 a ADVANCE-2 (dávka apixabanu 2,5 mg). Ve studii APPRAISE byli nemocní po standardní léčbě akutního koronárního syndromu randomizováni k léčbě apixabanem (ve 4 různých dávkách) nebo placebu, nicméně nedošlo k signifikantnímu snížení sledovaných příhod po 6 měsících, byl zjištěn pouze pozitivní trend ve prospěch apixabanu.

Na tuto studii navázala ve fázi III studie APPRAISE-2. Studie fáze III reprezentuje např. studie AMPLIFY v léčbě hluboké žilní trombózy/plicní embolie. Apixaban je ve studiích podáván v akutní fázi v dávce 2krát 10 mg denně a následně v dlouhodobé fázi v dávce 2krát 2,5 mg nebo 2krát 5 mg. Hodnocení v indikaci léčby flebotrombóz a plicní embolie, v prevenci plicní embolizace u onkologických nemocných, v prevenci tromboembolizace u fibrilace síní probíhá (studie ADOPT, BOTTICELLI, ARISTOTLE či AVERROES).

K parenterálně účinným přímým inhibitorům f. Xa patří otamixaban. Jeho efekt je rychlý, ale krátkodobý (plazmatický t1/2 je 2–3 h), proto je podáván ve formě iniciální dávky (bolus) a pokračuje se infúzemi. Jeho léčebný potenciál u akutních koronárních příhod a při koronárních intervencích se prověřuje.

Další molekuly ve vývoji

Jiné molekuly testované ve skupině inhibitorů trombinu jsou teprve v časných fázích klinického hodnocení, Řada z nich má však mechanismus účinku odlišný od dříve uvedených. Příkladem je např. odiparcil, ß-D-xylosid, který uvolňuje přirozené heparinoidy dermatan sulfát a chondroitin. Ty aktivují heparinový kofaktor II, který blokuje efekt trombinu vazbou na jiný exocyt, než se váže antitrombin.

Efekt na systémovou koagulaci i riziko krvácení je – při srovnání s heparinem – výrazně nižší. Novinkou jsou též syntetická analoga heparinu – hexadekasacharidy inhibující jak trombin, tak ve vyšších dávkách i faktor Xa. Prvý oligosacharid s kódovým názvem SR123781A úspěšně ukončil druhou fázi klinického hodnocení (studie DRIVE).

Mluvíme-li o warfarinu, nepochybně účinném antikoagulačním léku, je nutno zmínit, že též ve skupině antivitamínů K je vyvíjen nový lék s kódovým označením ATI-5923. Tato molekula, díky bioeliminaci nezávislé na izoenzymech CYP, není zatížena tak významnou interindividuální variabilitou účinku a nemá ani závažné lékové interakce. Výhodou by měl být spolehlivější léčebný účinek ve srovnání s warfarinem.

V ostatních skupinách antikoagulancií je vývoj výrazně méně pokročilý. Perspektivní by mohla být skupina inhibitorů tkáňového faktoru. Efekt analog přirozeného inhibitoru tkáňového faktoru (TFPI) je testován u nestabilní anginy (ANTHEM/TIMI 32), výsledky však zatím nebyly zveřejněny.

Závěr

Z farmakologického hlediska i z dostupných výsledků klinického hodnocení je pravděpodobné, že skupiny „gatranů“ – přímých perorálních inhibitorů trombinu – i „xabanů“ – přímých perorálně účinných inhibitorů f. Xa – budou velmi perspektivní. Mají potenciál nahradit problematický dosavadní „zlatý standard“ warfarin.

Výhodou by mělo být jasné a bezpečné dávkovací schéma, efekt bez nutnosti monitorování a možnost perorální aplikace. Jak bylo uvedeno, dabigatran a rivaroxaban jsou již v indikaci profylaxe tromboembolických komplikací v rámci operací velkých kloubů schváleny a lze očekávat, že budou po stanovení úhrady rychle zaváděny do praxe. Podobně, tj. ve stejné indiúspěšně, proběhlo klinické hodnocení u apixabanu, jeho schválení se očekává v nejbližší době.

Všechny tři molekuly mají doklady o účinku v krátko- a střednědobé profylaxi tromboembolických příhod u ortopedických nemocných. Další velkou indikací, zatím prověřenou u dabigatranu, je prevence tromboembolických příhod u nemocných s fibrilací síní. Výsledky klinického hodnocení ukazují větší účinnost při srovnatelné bezpečnosti. Na výsledky ostatních studií se netrpělivě čeká.


O autorovi: 1Doc. MUDr. Debora Karetová, CSc., 2prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.
1Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, II. interní klinika kardiologie a angiologie

2Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie

e-mail: dkare@lf1.cuni.cz

Ohodnoťte tento článek!