Periodické horečky a autoinflamatorní onemocnění – klinický přístup

Periodické horečky a autoinflamatorní onemocnění jsou nově popsanými patologickými jednotkami, v jejichž patogenezi se uplatňuje porucha regulace zánětu. Jedná se o stále se rozšiřující heterogenní skupinu vzácných onemocnění. Klasické periodické horečky jsou monogenní onemocnění, další jednotky nemají jasnou příčinu, některé se dokonce překrývají s autoimunitními onemocněními. Uvedený článek dává stručný přehled těchto jednotek, zaměřený na praktický klinický přístup k diagnostice a léčbě těchto složitých stavů.

Summary

Šedivá, A. Periodic fevers and auto-inflammatory diseases

Periodic fevers and auto-inflammatory diseases are newly described pathological units that feature a disorder of inflammation regulation in their pathogenesis. It is a steadily widening heterogeneous group of rare diseases. Classical periodic fevers are monogenic diseases, other units do not have a clear cause and some even overlap with autoimmune diseases. The article gives a brief overview of these units, focusing on practical clinical approach towards diagnostics and treatment of these difficult conditions.

Periodické horečky tvoří skupinu onemocnění, charakterizovaných opakovanými atakami horečnatých stavů provázených dalšími zánětlivými příznaky typickými pro každou danou jednotku. Ataky jsou odděleny bezpříznakovým obdobím. Periodické horečky jsou poruchami vrozené imunity, které vedou k abnormální regulaci a aktivaci zánětu. Stejnou příčinu má větší skupina tak zvaných autoinflamatorních onemocnění, která mívají kromě horeček i další klinické projevy, postihující většinou serózní povrchy, klouby, kůži a oči.(1, 2, 3)

Celá oblast zahrnující autoinflamatorní onemocnění prochází bouřlivým rozvojem s přívalem nových poznatků, které stále mění a rozšiřují spektrum onemocnění spadající do dané kategorie. Již ustálené skupiny onemocnění jsou uvedeny v Tab. 1. Jedná se o klasické hereditární monogenní periodické horečky, dále o skupinu idiopatických syndromů bez známé molekulární příčiny, ale s jasnou klinickou definicí, dále o pyogenní a granulomatózní onemocnění a o autoinflamatorní onemocnění kůže a kostí. Přes podobnosti a jasné zařazení do skupiny autoinflamatorních onemocnění se jedná o různé jednotky, s různou etiologií, klinikou a různou odezvou na terapii. Současný přehled shrnuje dosavadní poznání v dané problematice a zaměřuje se na praktické aspekty diagnostiky a terapie.

Tab. 1 Přehled autoinflamatorních onemocnění

Tab. 1 Přehled autoinflamatorních onemocnění

Hereditární periodické horečky

Monogenní onemocnění spadající mezi klasické periodické horečky jsou nejdéle známá a nejlépe charakterizovaná onemocnění celé skupiny (Tab. 1).

Familiární středozemní horečka

FMF (Familial Mediterranean Fever) je autosomálně recesivní onemocnění, popsané již v roce 1958. Onemocnění je způsobeno mutacemi v genu MEFV, objeveném v roce 1997. MEFV kóduje protein pyrin, exprimovaný hlavně v neutrofilech, eozinofilech, monocytech a dendritických buňkách, dále v synoviálních fibroblastech a dalších buňkách. FMF je onemocnění charakterizované opakovanými atakami horeček a serozitidami. Epizody horečky bývají relativně kratší, od několika hodin do několika dní. U naprosté většiny pacientů bývá udávána bolest břicha, postiženy bývají klouby, změny mohou být i na kůži v podobě exantému.

Nejzávažnějším příznakem, který může u části pacientů komplikovat průběh onemocnění a určuje prognózu onemocnění, je amyloidóza, jež je ohrožující hlavně u neléčeného onemocnění. Diagnóza FMF se stanovuje klinicky podle kritérií (Tab. 2). Kromě genetického průkazu mutací nejsou pro diagnostiku FMF k dispozici žádná specifická laboratorní vyšetření. V léčbě FMF je lékem volby kolchicin, nově se uplatňuje i blokáda IL-1.(4) Doporučované dávky kolchicinu jsou 1,2–2,4 mg/den. pacientů jsou příznaky závislé na dávce. U dětí je nutno individuálně dávkování upravit. Někteří pacienti s rezistencí na kolchicin reagovali dobře na blokádu IL-1.

Tab. 2 Familiární středozemní horečka, diagnostická kritéria

TRAPS (TNF receptptor-assassassociatated periodic syndrome)

TRAPS je onemocnění s autosomálně dominantní dědičností, původně též popsané jako Familiar Hybernian Fever či Familiar Periodic Fever. TRAPS se klinicky může projevit prakticky v kterémkoli věku, nicméně většina pacientů má obtíže od dětství. Ataky jsou delší, trvají většinou několik dní a mívají i delší klidové intervaly mezi atakami, které mohou trvat několik měsíců. V atakách bývá vysoká horečka, provázená výraznými kožními projevy stěhovavého erytému spolu s otoky a bolestivými záněty svalů a kloubů. Tyto projevy mívají stěhovavou centrifugální tendenci. Přidávají se serozitidy, konjunktivitidy a uveitidy. TRAPS může být provázen amyloidózou.(5) Diagnóza onemocnění je založena na typickém klinickém obraze. V případě familiárního výskytu je podložena autosomálně dominantním typem dědičnosti a potvrzena molekulárně genetickým vyšetřením s prokázáním mutace v TNFSR1A genu. V laboratorním obraze v době ataky bývají nespecifické známky zánětu, vyšší CRP, vyšší FW, může být i mírná aktivace komplementu.

I při tomto onemocnění můžeme zaregistrovat zvýšení IgD či IgA. Ataky TRAPS většinou dobře reagují na kortikoidy, které se podávají v různých schématech, většinou v dávce 1 mg/kg/den s rychlým snížením k pokrytí probíhající ataky. Vzhledem k patogenezi onemocnění byla zkoušena terapie blokádou TNF, s velmi různými výsledky, zmiňována je i blokáda IL-1 a blokáda IL-6.(6) Hyper IgD syndrom (HIDS) Hyper IgD syndrom je klasickou, autosomálně recesivně dědičnou jednotkou z oblasti periodických horeček. Poprvé byl popsán v roce 1984,(7) gen byl objeven v roce 1999 a překvapivě představuje gen pro mevalonát kinázu (MVK) gen mutovaný i u mevalonové acidurie, OMIM 251170. S touto metabolickou poruchou sdílí hyper IgD syndrom genetickou etiologii a překrývá se s ní v klinických projevech.

Základním klinickým příznakem jsou periodické horečky kratšího trvání, s vysokými vzestupy, s odstupy většinou v řádu týdnů. Ataky bývají provázeny krční lymfadenitidou, někdy exantémem. Typickými projevy jsou bolesti břicha, které mohou být doprovázeny i zvracením a jsou způsobeny průvodní serozitidou. Typickým projevem jsou též bolesti svalů a kloubů, někdy i artritidy. Amyloidóza provází HIDS spíše výjimečně. Diagnostika je založena na typických klinických projevech, onemocnění provází zvýšení IgD a obvykle velmi výrazné zvýšení IgA. V době ataky je zvýšené vylučování mevalonátu močí. Diagnóza je potvrzena genetickým vyšetřením.

Terapie je nespecifická. Ke zmírnění zánětu se používají nesteroidní antirevmatika, většinou ataky taktéž zmírňuje podávání kortikosteroidů v krátkých kúrách trvajících pouze dnů, s postupným, ale rychlým vysazením terapie (počáteční dávka 1 mg/kg/den, s ústupem o 5 mg denně do rychlého vysazení, typicky 3–4 dny, je možno zkusit i jednorázové podání). Efekt většinou bývá v prodloužení intervalu mezi atakami a ve snížení výšky horečky, ale u některých pacientů byly po léčbě pozorovány i ataky častější, i když mírnější). Kolchicin, který byl taktéž zkoušen, je většinou neúčinný. Určitého úspěchu se u některých pacientů podařilo dosáhnout blokádou TNF a IL-1.(8)

Kryopyrinopatie – FCU, MWS a NOMID/CINCA

FCU (někdy také FCAS, Familial Cold Autoinflammatory Syndrome) – familiární chladová urtikarie MWS – Muckle-Wells syndrom NOMID/CINCA – systémové zánětlivé onemocnění se začátkem v novorozeneckém věku, charakterizované neurologickým, kožním a kloubním postižením (Neonatal Onset Multisystem Inflammatory Disease, NOMID, se synonymem Chronic Infantile Neurologic Cutaneous and Articular Syndrom, CINCA) Tato tři autosomálně dominantní, zdánlivě odlišná onemocnění jsou spojena svou genovou podstatou. Jsou způsobena mutacemi v jednom genu nazývaném CIAS1 (cold induced autoinflammatory syndrome), nyní citovaném spíše pod synonymem NALP3 a nejnověji jako NLRP3, který kóduje kryopyrin, klíčovou molekulu inflamasomu, molekulárního seskupení odpovědného za iniciaci zánětu a sekreci IL-1 v buňkách.(9) Klinické projevy vznikají u celé této skupiny onemocnění časně, většinou před 6 měsícem života.

U FCU se ataky urtikarie objevují většinou do 8 hodin po celkové expozici chladu, zatímco lokalizované působení chladu nezpůsobuje pacientům žádné komplikace. U většiny pacientů jsou též přítomny artralgie, někdy myalgie. Artritidy jsou méně časté. U části pacientů bývá konjunktivitida, výrazné pocení, bolesti hlavy či nauzea. Závažnost příznaků může souviset s délkou a intenzitou chladové expozice. Ataky mohou být časté, i každodenní, většinou trvají do 24 hodin, ale mohou být i delší.
MWS je syndrom, původně popsaný jako trias opakovaných horeček, hluchoty a amyloidózy. Dalšími příznaky jsou artralgie, bolesti břicha, urtikarie, konjunktivitidy a uveitidy, únava a afty. Amyloidóza je spojena hlavně s renálním postižením. Začátek onemocnění je variabilní, může být kdykoli v průběhu dětství a dospívání, vzácněji i v dospělosti. Onemocnění může mít podobu atak, někteří pacienti však mají kontinuální příznaky.

Syndrom NOMID/CINCA je spojen s časným i neonatálním typickým postižením kůže ve formě urtikariálních až vaskulitických lézí, s neurologickými a osteoartikulárními projevy. Neurologické příznaky jsou způsobeny aseptickou meningitidou, která podle tíže vede k bolestem hlavy až ke křečím či spasticitě. Projevy senzorineurální hluchoty a oční projevy až se ztrátou vizu v důsledku edému papily, atrofie optiku či uveitidy jsou taktéž typické. Artropatie je těžká a deformující, progresivní, s předčasnou epifyzeální osifikací a dále s deformující artropatií. Onemocnění je nejzávažnější formou z celé skupiny periodických horeček a má významnou úmrtnost již v dětském věku.
U všech zástupců této skupiny jsou ataky provázeny velmi výraznými nespecifickými známkami zánětu. Diagnóza je založena na typickém klinickém obrazu, na prokázaných známkách zánětu, na výsledcích doplňujících vyšetření se zaměřením na typické klinické příznaky a potvrzena průkazem mutací v genu. V terapii onemocnění došlo k průlomu s vývojem léčiv, která blokují IL-1 a která jsou vzhledem k patogenezi onemocnění jednoznačně lékem volby.(10) Další terapie je symptomatická a řídí se klinickými projevy.

Idiopatické syndromy

Etiologie většinou neznámé, možná účast poruchy funkce inflamazomu. Juvenilní idiopatická artritida, systémová forma (Systemic onset juvenile idiopathic arthritis, SoJIA) Systémová forma juvenilní artritidy je jednou z forem juvenilní idiopatické artritidy dětí, kde představuje nejzávažnější formu tohoto onemocnění, postihující 7–10 % nemocných dětí. Jedná o systémové onemocnění, zpočátku charakterizované celkovými projevy, jimž dominuje horečka a kožní příznaky, které řadí toto onemocnění do diferenciálnědiagnostické skupiny periodických horeček a autoinflamatorních stavů – postiženy bývají nejčastěji malé děti ve věku od 4 do 6 let, bez rozdílu pohlaví.(11) Etiologie onemocnění je neznámá, zařazuje se na rozmezí autoimunitních a autoinflamatorních onemocnění. První klinická charakteristika této choroby byla publikována v roce 1897 anglickým pediatrem J. F. Stillem, podle něhož je označována také jako Stillova nemoc, z čehož je také odvozen název pro variantu onemocnění u dospělých – adult onset Still disease.

Kromě každodenní horečky s vysokými vzestupy a kožních projevů se nemoc projevuje artritidou jednoho nebo více kloubů trvající minimálně 6 týdnů, lymfadenopatií, hepatosplenomegalií a postižením serózních blan, zvláště perikarditidou. Charakteristická je hepatosplenomegalie, jsou projevy aktivace retikuloendoteliálního systému. Onemocnění může být provázeno závažným syndromem aktivace makrofágů, vystupňovanou, život ohrožující komplikací s extrémními známkami zánětu. Pro diagnózu SoJIA neexistuje specifický test. Je založena na klinických příznacích a na vyloučení ostatních možností, hlavně systémových infekcí, malignit a dalších zánětlivých onemocnění. V léčbě se uplatňují imunosupresivní režimy založené na kortikoidech a doplňující léčba podle klinických příznaků. Léčba syndromu aktivace makrofágů je razantní a využívá specifických protokolů imunosuprese. Vzhledem k patogenezi onemocnění a jeho zařazení mezi autoinflamatorní stavy s prokázanou rolí IL-1 se nyní zvažuje blokáda IL-1 i jako lék první volby.(11)

Schnitzlerové syndrom

Schnitzlerové syndrom byl poprvé popsán prof. Liliane Schnitzlerovou jako kazuistické sdělení v roce 1972, potvrzené v následné sérii pacientů.(13) Syndrom od té doby nese její jméno. Toto vzácné onemocnění je charakterizováno chronickou, nesvědivou urtikarií, asociovanou s opakovanými horečkami, bolestmi kostí, svalů a kloubů, někdy i s artritidami, a typickou monoklonální komponentou v IgM. Popis onemocnění přesně definuje klinické příznaky. Etiologie je nejasná, nejsou známy ani predisponující, ani vyvolávající faktory, které vedou k příznakům. Spontánní remise také dosud nebyla popsána. Přibližně 15 % pacientů má riziko vzniku malignity spojené s monoklonální komponentou. Diagnóza se stanoví podle klinických příznaků na základě diagnostických kritérií uvedených v Tab. 3. V terapii se jednoznačně osvědčila blokáda 1, dosud nebylo zaznamenáno selhání této léčby, která však tlumí pouze zánětlivou komponentu, nemá vliv na provázející monoklonální gamapatii.

Pyogenní onemocnění

Pyogenní artritida, pyoderma gangrenosum, akné (PAPA)

PAPA je vrozené, závažné, autosomálně dědičné onemocnění popsané v roce 1997, jehož genová podstata byla objevena v roce 2002. Jedná se o zánětlivé onemocnění s příznaky vyjádřenými v jeho názvu. Hnisavé projevy jsou na kůži ve formě pustulózy a závažného akné, sterilní, hnisavé záněty kloubní a sterilní abscesy se tvoří hlavně v místech vpichu nebo úrazu. Genová postata tohoto autosomálně dominantně děděného onemocnění tkví v mutacích genu se složitým názvem, odvozeným od jeho funkcí. Gen CD2BP1 (CD2 binding protein1, nebo v synonymu PSTPIP1), odvozenému z názvu myšího homologu daného genu (proline-serine-threonin phosphatase interacting protein), kóduje odpovídající protein CD2BP1/PSTPIP1, který zasahuje do regulace inflamasomu.(14) V terapii stejně jako u ostatních stavů jsou i u PAPA uplatňovány strategie potlačení zánětu, hlavně kortikoidy včetně intraartikulárních aplikací, dále blokáda cytokinů jak TNF, tak IL-1, ale výsledky nejsou přesvědčivé.

Granulomatózní onemocnění

Porucha aktivace NF-?B.

Blau syndrom (juvenilní sarkoidóza) a Crohnova nemoc

Onemocnění z této skupiny jsou spojena společnou etiologií a prokázanou asociací s mutacemi v genu pro NOD2 protein. NOD2 protein je klíčovou součástí odpovídajícího inflamasomu. Účastní se regulace zánětu v buňkách, hlavně v Pannethových buňkách, kde je silně exprimován, což vysvětluje jeho možnou úlohu v patogenezi m. Crohn. Společným znakem uvedených onemocnění je také fakt, že určitým způsobem představují překryv mezi autoimunitními onemocněními a autoinflamatorními onemocněními, s prokázanou patogenetickou úlohou jak vrozené, tak získané imunity.(16) Blau syndrom je onemocnění s predominancí klinického postižení oka, s granulomatózním zánětem způsobujícím uveitidu, konjunktivitidu, kataraktu, synechie a glaukom. Bývá přítomno i postižení kůže. Juvenilní sarkoidóza je velmi podobné onemocnění, s výraznější systémovou komponentou, s kožním a kloubním postižením ve formě artritid a synovitid, s časným začátkem problémů většinou v prvních letech života.

Velmi často jsou přítomny i oční změny totožné s m. Blau. Překryvy mezi těmito jednotkami jsou prakticky vždy přítomny, v současné literatuře se dá již nalézt termín „Pediatric granulomatous arthritis“, který zahrnuje všechna onemocnění v jedné jednotce. M. Crohn je již klasicky popsaný granulomatózní zánět střeva, řadící se mezi nespecifické střevní záněty, s m. Blau jej spojuje patogeneze vedoucí k zánětu (přehledný článek 16 a učební texty gastroenterologie). Diagnóza obou onemocnění je založena na typickém klinickém obrazu, nyní je možno doplnit genetickým vyšetřením mutací v genu NOD2, i když u značné části pacientů nejsou zatím známé mutace přítomny. Terapie je klasická, potlačující zánět, s intenzitou podle stupně závažnosti onemocnění, s protizánětlivou nesteroidní léčbou a s následnými kortikoidy podle nutnosti. Blokáda TNF je již klasickou terapií u m. Crohn, s úspěchy i u m. Blau/juvenilní sarkoidózy.

Autoinflamatorní onemocnění kůže a kostí

Etilogie neznámá kromě DIRA, kde chybí inhibitor IL-1. Deficit IL-1 receptor antagonisty (DIRA) Deficit IL-1 antagonisty, ve zkratce DIRA, je nově popsané vzácné onemocnění s první publikací v roce 2009.(17) Onemocnění se projevuje velmi časným až neonatálním začátkem příznaků, s hlavními projevy na kůži a kostech, ve formě pustulózy a sterilní multifokální osteomyelitidy a ostitidy. Empirická léčebná aplikace IL-1RA vedla k promptnímu efektu, který přiměl výzkumnou skupinu k hledání možné příčiny v signálních cestách spojených s IL-1. Gen, který kóduje tohoto přirozeného antagonistu IL-1, se nazývá IL1RN, je kódován na 2. chromosomu a dědí se autosomálně recesivně. Efekt léčby blokádou IL-1 je promptní a byl pozorován u všech popsaných pacientů.

MO, SAPHO a Majeed syndrom CRMO (chronická rekurentní osteomyelitida), SAPHO (synovitis, acne pustulosis, hyperostosis a osteitis) a Majeed syndrom tvoří skupinu onemocnění volně spojených překrývajícím se klinickým fenotypem. Zatímco CRMO a SAPHO nejsou zatím spojeny s žádnou nalezenou genovou podstatou, Majeed syndrom ve svém klasickém popisu jako chronická rekurentní multifokální osteomyelitida spojená s kongenitální dyserytropeotickou anémií je způsoben mutacemi v genu LPIN2.(15) Funkce odpovídajícího proteinu nejsou zatím dost objasněny tak, aby bylo možno vyvodit patogenetické kroky vedoucí ke klinickým projevům. Ty jsou velmi obdobné u všech tří jednotek, s CRMO spíše charakteristickou pro dětský věk. Přítomny jsou lytické léze kostí, sterilní zánětlivé infiltráty kostní s atakami průvodních horeček, ale i bez nich. CRMO se většinou projevuje v dětství, do 10 let. Onemocnění může být provázeno dalšími klinickými projevy, jako jsou palmární a plantární pustulóza či zánětlivá onemocnění střevní. Klinicky se překrývá přímo s Majeed syndromem, kde se v klasickém popisu přidává ještě anémie, a překrývá se s projevy SAPHO. SAPHO má klinické projevy opětovně přesně kopírující název onemocnění, oproti CRMO je zdůrazněna synovitida Terapie je symptomatická, s možnou, ale ne prokázanou efektivitou blokády IL-1.

Další onemocnění PFAPA

PFAPA svou symptomatologií stojí poněkud stranou a není tedy uvedena v žádné kategorii v Tab. 1, nicméně se jedná o nejčastější formu periodických horečnatých onemocnění. PFAPA je zkratkou pro syndrom spočívající v klinických projevech periodických horečnatých epizod doprovázených lymfadenitidou a aftózní stomatitidou (periodic fever, aftózní stomatitida, faryngitida, adenitida). Ve starší literatuře bývá onemocnění někdy nazýváno Marschallův syndrom podle prvního popisu.(18) Diagnóza PFAPA je založena na klinickém obraze, diagnostická kritéria, také nazývána Marshallova kritéria, jsou uvedena v Tab. 4. Diagnostika syndromu je i přes přesné uplatňování diagnostických kritérií obtížná. Uvedené symptomy jsou v dětském věku časté a vyloučení infekční příčiny je někdy obtížné. Dále je nutné vyloučit další stavy z oblasti periodických horeček, zvláště v endemických oblastech FMF, které se mohou s klinickým obrazem PFAPA překrývat.

Již v roce 1989 byla publikována práce dokumentující pozitivní efekt tonzilektomie u PFAPA, který byl od té doby mnohokrát prokázán i na prospektivních kontrolovaných studiích. Efekt tonzilektomie je velmi výrazný, s téměř úplnou odezvou u přibližně 60 %, někdy až 90 % případů a s výrazným zmírněním příznaků u ostatních. Tonzilektomie však není paušálně doporučována všemi autory, hlavně pro příznivou prognózu onemocnění. V další terapii byla zkoušena celá řada postupů, s antibiotiky na prvním místě, dále s protizánětlivou terapií a posléze kortikoidy, které mají většinou velmi pozitivní efekt i v jednorázovém podání dávky 1 mg/kg v počátku ataky.

Další jednotky

Postupem času a s novými znalostmi se pole autoinflamatorních stavů stále rozšiřuje a zahrnuje celou škálu onemocnění, která určitým způsobem zahrnují zánětlivou komponentu. Patří sem z jistého úhlu pohledu i metabolická onemocnění jako jsou diabetes mellitus 2. typu či dna a další stavy. Uvedený přehled se týká základních a již ustanovených onemocnění celé skupiny s tím, že přehled není vyčerpávající a do budoucna se dá na tomto poli očekávat velká dynamika.

Závěr

Výše uvedený popis jednotlivých kategorií a jednotek dává přehled o stavu problematiky, uvádí typické znaky jednotlivých onemocnění a udává směr diagnostiky a léčby. Je zároveň diferenciálnědiagnostickou rozvahou, která nastává mezi uvedenými jednotkami. Přesto je v některých případech rozvaha nad pacientem složitá. Potvrzující genetická vyšetření nejsou běžně dostupná a jsou indikována pouze ve vysoce suspektních případech. V diagnostickém přístupu pomáhá diagnostické skóre, které je výsledkem kalkulace typických příznaků. Skóre je možné spočítat v on-line aplikaci www. printo.it/periodicfever. Diagnostikovaný pacient musí být velmi pečlivě sledován, nejlépe ve spolupráci specializovaného centra a lékařů v místě bydliště.

Sledování je obzvláště nutné u stavů, které predisponují k amyloidóze, závažné komplikaci zánětlivých stavů. Terapii je nutné optimalizovat tak, aby bylo onemocnění kontrolováno v klinických projevech. V indikovaných případech je nutná rozvaha a nasazení léčby blokující prozánětlivé cytokiny, hlavně IL-1, klíčový mediátor zánětu. V tomto smyslu jsou již terapeutické postupy dostupné v České republice a v indikovaných případech přinášejí jasnou léčebnou, ale i ekonomickou výhodu v prevenci závažných komplikací. Autoinflamatorní onemocnění jsou nově objevenou kapitolou, kde se dá očekávat její další rozšíření, poznání patogeneze, a tím i zlepšení terapeutických možností. Zvláště vzhledem k překryvům v klinických aplikacích je nutné na tato onemocnění pomýšlet.


O autorovi: Prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc.
Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Ústav imunologie

e-mail: anna.sediva@fnmotol.cz

1)
roky) x AST (U/l
2)
PLT (109/l
Periodické horečky a autoinflamatorní onemocnění – klinický přístup
Ohodnoťte tento článek!