Polyneuropatie

Titulní obrázek

Polyneuropatie představuje pouze anatomickou diagnózu a může být způsobena různými endogenními i exogenními vlivy. Kromě podrobného klinického vyšetření další důležité informace přináší elektrodiagnostika, která rozliší dva hlavní typy -axonální a demyelinizační.

Pro rozpoznání příčiny je často nezbytné podrobné laboratorní vyšetření. Ve sdělení jsou uvedeny hlavní typy polyneuropatií (kromě diabetické, která byla uvedena samostatně(15)).

Klíčová slova

polyneuropatie • diagnostika a příčiny • zánětlivé a dysimunitní • metabolické, toxické, hereditární polyneuropatie

Základní charakteristika polyneuropatií a obecná diagnostika

Polyneuropatie tvoří heterogenní skupinu poruch periferních nervů. Jde o difúzní nebo vícečetné systémové postižení periferních nervů, které vzniká působením různých endogenních i exogenních vlivů (zánětlivé, metabolické, toxické, imunopatogenní, vitamínové a nutriční deficience, degenerativní i paraneoplastické – Tab. 1). Postiženy bývají hlavně dlouhé nervy (na DK) a klinické projevy převažují na distálních částech končetin. Postižení může být symetrické i asymetrické, mohou převažovat příznaky senzitivní nebo motorické. Někdy mohou být více postižena silná vlákna, která zajišťují motoriku a propriocepci, jindy tenká vlákna, která zajišťují senzitivní modalitu pro bolest a teplotu a funkce autonomní.(1-7)

Incidence periferních neuropatií není přesně známa, jde ale o poměrně běžný projev různých systémových chorob (Tab. 2). Výskyt i distribuce jednotlivých polyneuropatií závisí na věku, což souvisí nejen s přibývajícím výskytem různých chorob, které mohou být příčinou neuropatií, ale také s klinickými, histologickými a fyziologickými změnami, které se odehrávají v závislosti na věku v periferním nervu. Mezi nejčastější příčiny periferní neuropatie ve vyvinutých zemích patří diabetes a alkoholismus. Narůstající počet periferních neuropatií je v souvislosti s onemocněním HIV. Procento periferních neuropatií, kde se ani po podrobném vyšetření nepodaří zjistit přesnou příčinu, kolísá podle různých pracovišť mezi 1322 %.

Vyšetření nemocného s podezřením na periferní neuropatii je možné rozdělit do tří hlavních kroků:1. Prvotní a nejdůležitější je určení, zda potíže nemocného a objektivní nález jsou důsledkem periferní neuropatie. Je to proto, že podobné potíže mohou být příležitostně způsobeny také poruchou v oblasti mozku, míchy, předních rohů míšních, kořenů, nervosvalového spojení nebo svalu.2. Je třeba stanovit kompletní diferenciální diagnózu, která vede ke správné identifikaci typu a příčiny neuropatie. Vlastní diagnóza je velmi důležitá, protože se odhaduje, že až u 25 % nemocných nejsou jejich potíže správně diagnostikovány jako periferní neuropatie.3. Poslední a možná nejdůležitější úlohou je stanovení správné terapie. Ta může být specifická podle druhu neuropatie, nebo jen podpůrná či symptomatická.

Při diagnostice polyneuropatií vycházíme ze tří základních kritérií:– anamnéza + subjektivní příznaky,- objektivní nález,- elektrodiagnostika.

Klinická diagnostika

Anamnéza a vyhodnocení subjektivních potíží. Klinická manifestace polyneuropatie často velmi závisí na premorbidním stavu periferního neuronu, který může být ovlivněn celou řadou vrozených i získaných faktorů. Hlavní subjektivní potíží většiny neuropatií je senzitivní porucha, slabost, porucha koordinace nebo jejich vzájemná kombinace, kde některá tato složka různou měrou převažuje.

Subjektivní příznaky – důležité jsou tzv. neuropatické senzitivní příznaky. Bolesti, pálení, brnění, mravenčení označujeme jako pozitivní příznaky, pocity chladu nebo sníženou citlivost jako negativní příznaky (zánikové). Začínají často na ploskách nohou a šíří se proximálně. Nemocní mohou mít pocit stažení kolem kotníků nebo pocit chůze jako po mechu. Základními motorickými projevy jsou svalová slabost, zvýšená únava končetin, někdy svalové spazmy, myalgie a nejistá chůze.

Důležitý je vždy věk, kdy potíže začaly, trvání vlastních symptomů a časový průběh onemocnění. Arbitrárně je možno rozdělit neuropatie na akutní, s rozvojem symptomatiky do 4 týdnů(8), subakutní od 4 týdnů do 2 měsíců a chronické, kde rozvoj trvá déle než 2 měsíce až řadu let.

Objektivní nález je charakterizován periferní symptomatikou: snížené nebo vyhaslé myotatické reflexy, především distálně L5/S2, porucha čití – hypestézie nebo hyperestézie pro různé kvality podle typu vláken. Jako minimum je třeba testovat bolest, lehký dotyk, vibraci a propriocepci. Při vyšetření srovnáváme korespondující místa na levé a pravé straně a dále rozdíly v proximálních a distálních oblastech na obou horních a dolních končetinách. Porucha čití může mít různou distribuci podle typu polyneuropatie (Obr.).

Při postižení tenkých vláken může být disociovaná porucha čití pro bolest a teplo, časté jsou bolesti, které mohou být tupé, hluboké, jakoby „bolesti kostí!“, ale někdy i palčivé, lancinující. Při postižení silných vláken porucha propriocepce a vibračního čití. Při poruše propriocepce vzniká senzitivní ataxie, která se manifestuje nejistou chůzí a poruchou rovnováhy při chůzi se zavřenýma očima nebo ve tmě či za šera. Jemnější test může být stoj na jedné noze – normálně vydrží člověk 30 sekund, při ataxii jen 2 až 3 sekundy.

Distribuce svalové slabosti (snížení síly podle svalového testu) může mít distální převahu, což se projeví především oslabením dorzální flexe nohy (oblast peroneu), někdy naopak proximální, kdy je v popředí oslabení stehenního svalstva (vázne vstávání ze dřepu). Obvykle nebývají sfinkterové poruchy kromě neuropatií, kde je výraznější postižení autonomních vláken.

Polyneuropatie mohou mít charakter léze symetrické, asymetrické i multifokální, které mohou imponovat jako vícečetné postižení jednotlivých periferních nervů (mononeuropathia multiplex). Mohou být postižena i autonomní vlákna a vznikají projevy dysautonomie, poruchy vazomotorické, sudomotorické, kardiovaskulární (např. posturální hypotenze) nebo gastrointestinální.

Po zhodnocení anamnézy a objektivního vyšetření se doporučuje zodpovědět si čtyři základní otázky:1. Který systém je postižen (motorický, senzitivní, autonomní nebo jejich kombinace)? Některé poruchy sice nemají žádné subjektivní senzitivní příznaky, ale mohou mít známky objektivní senzitivní poruchy při neurologickém vyšetření.2. Jaká je distribuce svalové slabosti -pouze distální, kombinace proximální i distální, případně proximální převaha? Současně je třeba věnovat pozornost, zdali svalová slabost je fokální, resp. asymetrická (Tab. 3, 4).

3. Jaký je charakter senzitivního postižení? Převažují pozitivní příznaky, zejména bolest (Tab. 5), parestézie nebo dysestézie?(9) Je výrazná porucha propriocepce, která vede k senzitivní ataxii (Tab. 6).4. Jsou nějaké známky, které nasvědčují hereditární polyneuropatii? Jde především o rodinnou anamnézu, ale podezření musí být vždy, když chybí subjektivní senzitivní příznaky, zejména pozitivní příznaky, přestože jde o nepochybné objektivní postižení senzitivního systému.

Při vyšetřování nemocných (a to nejen s podezřením na polyneuropatii) je třeba věnovat pozornost i případným změnám jiných systémů, které mohou být zřejmé již při běžném fyzikálním vyšetření. Deformity nohy (pes cavus, kladívkové prsty) doprovázejí především některé hereditární neuropatie. Změny na kloubech, tzv. neuropatické artropatie, bývají především u neuropatií s výraznou senzitivní poruchou.

Vznikají v důsledku opakované traumatizace kloubu, protože nemocný nevnímá bolest, která má protektivní funkci. Vyskytují se hlavně u diabetu. Nebolestivé kožní ulcerace na nohou, přeneurologie devším v oblasti planty nebo terminálních článcích prstů, jsou charakteristické opět pro tzv. mutilující akropatii, která bývá nejčastější u hereditárních senzitivních a autonomních neuropatií a diabetické neuropatie.

Elektrodiagnostika a další komplementární vyšetření

Elektrodiagnostika

Další důležité informace přináší elektrodiagnostika – kondukční studie a jehlová elektromyografie (EMG). Přispěje k základnímu rozlišení neuropatií na axonální a demyelinizační. U demyelinizačních neuropatií jde především o postižení myelinové pochvy, což se projeví poruchou vedení vzruchu a abnormitami při kondukční studii. Důležité je rozlišení získaných a hereditárních forem. Pro získané demyelinizační neuropatie jako syndrom Guillainův-Barrého nebo chronickou zánětlivou demyelinizační polyneuropatii je typické, že demyelinizace je segmentální a multifokální. Může se lišit na různých nervech i na různé straně.

Axonální neuropatie – axonopatie mají vedení vzruchu neporušeno, rychlost vedení je obvykle normální nebo jen lehce snížena, ale jsou nízké amplitudy senzitivních a motorických potenciálů. Sekundární demyelinizace s lehkým zpomalením rychlosti vedení je u axonálních neuropatií velmi častá. Hodnocení je zejména obtížné při nízkých amplitudách, což je u axonálních poruch charakteristické. Při jehlové EMG se zjistí denervační a reinervační projevy. Oba základní typy axonální a demyelinizační léze mohou být v různém poměru kombinovány.

Axonální neuropatie jsou častější, způsobují je vlivy toxické, nutriční deficience, některé systémové a metabolické choroby. Dochází k poruše axoplazmatického transportu. Časté jsou senzitivní pozitivní příznaky v typické distální lokalizaci, i motorický deficit mívá převahu distální slabosti. Akutně vznikají u intoxikací a systémových chorob, subakutně u metabolických chorob a některých intoxikací, chronicky u heredodegenerativních a některých systémových chorob. Obraz multifokální mononeuropatie se vyskytuje u vaskulitid (periarteriitis nodosa, borelióza).

Demyelinizační neuropatie jsou hlavně autoimunitní a zánětlivé, mohou převažovat motorické projevy a postižení může mít distální i proximální převahu. Rozvíjejí se akutně, subakutně i chronicky.

Komplementární vyšetření

Pro rozpoznání příčiny a etiologie neuropatie je často nezbytné podrobné laboratorní vyšetření (Tab. 7). Záleží však vždy na konkrétním individuálním rozboru, podle kterého cílíme jednotlivá vyšetření. Vlastní diagnostický postup má být vždy racionální a preferuje se tzv. sekvenční postup, který by měl zahrnovat jen ty pomocné metodiky a doplňující testy, které jsou v daném případě pro diagnostiku a specifikaci neuropatie významné. Není racionální u každého nemocného provádět veškeré diagnostické testy, které jsou u periferních neuropatií dostupné (zejména některé nákladné nebo invazívní testy). Základní je vždy podrobná anamnéza, objektivní vyšetření a elektrodiagnostika.

Zánětlivé a dysimunitní polyneuropatie

Do skupiny zánětlivých příčin se řadí imunitně zprostředkované polyneuropatie (především syndrom Guillainův-Barrého), ale i další autoimunitní (dysimunitní) a infekční polyneuropatie včetně vaskulitid a paraneoplastických stavů.(10-12)

Syndrom Guillainův-Barrého

Syndrom Guillainův-Barrého (GBS) je eponymum v současné době používané pro nejčastější skupinu imunitně zprostředkovaných akutních polyneuropatií. Onemocnění je heterogenní jak z hlediska klinické manifestace, tak i elektrofyziologických nálezů. Mezi základní obecnou charakteristiku patří akutní začátek s rychlou progresí nejčastěji během 1-2 týdnů, monofázický průběh, proteinocytologická disociace v likvoru a spontánní úprava u většiny nemocných. Jde o autoimunitní reakci proti periferním nervům a uplatňují se jak buněčné, tak protilátkové imunologické abnormity. Imunitní mechanismy jsou někdy spouštěny předchozí infekcí nebo jinými vlivy a GBS jako postinfekční onemocnění se vyskytuje asi u 2/3 pacientů.

Nejběžnějším typem je akutní zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (AIDP). Jde o multifokální zánětlivé demyelinizační postižení periferních nervů a míšních kořenů, které je charakterizováno kromě segmentální demyelinizace různým stupněm lymfocytární infiltrace periferních nervů, především v proximálních a terminálních úsecích. U těžších forem dochází k sekundární axonální degeneraci. Poškození myelinové pochvy je zprostředkováno hlavně T-buňkami, protilátkově zprostředkovaná imunitní porucha přispívá k poruše nervových vláken. Je přítomna také porucha hemato-likvorové bariéry, především v oblasti terminálního větvení a kořenů, která zřejmě zodpovídá za průnik bílkovin do likvoru.

Rozvoji neurologických symptomů předchází (průměrně 14 dnů) často infekt dýchacích cest nebo gastroenteritida, někdy i jiné infekční choroby nebo operace. Z infekčních agens se často prokáže Campylobacter jejuni nebo Cytomegalovirus. V patogenezi se zřejmě uplatňuje zkřížená imunitní reakce – molekulární mimikry – podobnost bakteriálních a nervových antigenních epitop (např. společné antigeny Campylobacter jejuni a nervových vláken).

Vlastní začátek je charakterizován poměrně rychlým rozvojem (během dnů) nejčastěji symetrické slabosti DK, časté jsou současně myalgie (bolesti bývají u 15-50 % pacientů), parestézie nebo i dysestézie. Obvykle dochází k pomalé ascendentní progresi (50-60 %) a šíření příznaků proximálně, na HK a hlavové nervy. N. facialis bývá postižen až v 50 %. Onemocnění může ale začít i bulbárním syndromem s descendentním šířením. Progrese trvá obvykle dva, maximálně podle kritérií 4 týdny. K maximu postižení dojde během 7 dnů u 35 % nemocných, během 14 dnů u 70 % a během 21 dnů u 84 %. Formy onemocnění jsou velmi variabilní.

Lehká forma se projeví jen lehkou slabostí v DK, kde převažuje oslabená dorzální flexe nohou nebo slabost stehenního svalstva, u těžké formy může při ascendentní progresi vzniknout až kvadruplegie, mohou být postiženy i kaudální hlavové nervy, což se projeví bulbárním syndromem, oboustrannou lézí n. VII (diplegia facialis) i dalších hlavových nervů. Nebezpečná je hlavně dechová insuficience ze slabosti dýchacích svalů.

Mohou být i projevy autonomní dysfunkce (tachykardie, arytmie, hypertenze, posturální hypotenze), zejména u pacientů s těžkým motorickým deficitem. Průběh je afebrilní. V objektivním nálezu zjistíme kromě areflexie různě vyjádřený motorický deficit s proximální i distální převahou a nepříliš těžké poruchy čití. U těžších forem mohou být i psychické poruchy, klinické projevy léze CNS (mozečkové nebo lehké spastické příznaky) nebo známky demyelinizace na MR mozku.

V diagnostice má dominantní roli EMG – především kondukční studie, které jsou velmi senzitivní již v prvních dvou týdnech, kdy nález v likvoru může být ještě normální. Elektrodiagnostické nálezy rozliší i typ GBS (demyelinizační nebo axonální). Typický je likvorový nález, kde je proteino-cytologická disociace s množstvím bílkoviny obvykle nad 1 g/l. Počet buněk obvykle nepřevyšuje 10/mm3, ale asi u 5 % nemocných může být i lehká pleocytóza 10-20/mm3. Při výraznější pleocytóze je třeba myslet na boreliózu nebo infekci HIV.

V nedávné době byly vyčleněny dva další typy s převážně axonálním postižením, jednak akutní motorická a senzitivní axonální neuropatie (AMSAN), která má smíšené senzitivní i motorické postižení, a jednak pouze motorická akutní motorická axonální neuropatie (AMAN). U AIDP je místem imunitní ataky Schwannova buňka, u AMSAN a AMAN je imunitní ataka směrována přímo na axolemu s depozity IgG a komplementu v oblasti Ranvierových zářezů. Makrofágy penetrují přes bazální laminu a atakují přímo vlastní axon.

Axonální degenerace začíná především v oblasti nervových kořenů a později se rozšiřuje i na periferní nervy. Jako samostatné varianty se vyčleňují polyneuritis cranialis s oboustranným postižením n. VII a minimálním nebo jen subklinickým nálezem na končetinách, někdy s parestéziemi. Motorické postižení a svalová slabost mohou být omezeny jen na oblast kraniobulbární (faryngo-cervikobrachiální). Existuje i pouze senzitivní postižení a akutní pandysautonomie.

Miller-Fisherův syndrom je další samostatná varianta GBS. Je charakterizován akutním začátkem trias oftalmoplegie, ataxie a areflexie, ale někdy mohou být postiženy i další hlavové nervy, především kaudální (bulbární syndrom). Může být i smíšený s klasickým GBS se slabostí končetinového, ale i dýchacího svalstva.

V diferenciální diagnostice nutno odlišit jiné akutní neuropatie nebo stavy, které je mohou imitovat (Tab. 8). Vzácně může přicházet v úvahu i polymyozitida, zejména pokud převažuje postižení proximálního svalstva.

Rozvoj však bývá obvykle pomalejší, nebývá zde areflexie, jsou zvýšené hodnoty svalových enzymů, je většinou normální nález v likvoru a jiný typ EMG poruchy. Ve sporných případech pomůže svalová biopsie. Klinický obraz GBS se může vyskytovat také v souvislosti s některými lymfoproliferativními poruchami.

Průběh GBS je typický: progrese trvá maximálně do 4 týdnů, stav se pak stabilizuje a za další 2-4 týdny po zastavení progrese dochází k postupnému zlepšování.

Léčba. Základem každé terapie je dokonalá ošetřovací péče, často s nutností podpůrné nebo řízené ventilace, při dysfagii výživa nazogastrickou sondou. Nemocný by měl být hospitalizován na JIP nebo ARO.

Velkými randomizovanými studiemi byl prokázán efekt dvou typů imunoterapie, které mohou ovlivnit průběh GBS: plazmaferézy a intravenózního imunoglobulinu (IVIG). S léčbou je třeba začít vždy co nejdříve, především u těžších forem, kdy nemocný není schopen samostatné chůze nebo má obdobný neurologický deficit, a u stavů se zřetelnou progresí.

Vzhledem k jednodušší aplikaci, menším rizikům a vedlejším účinkům se preferuje jako první volba použití IVIG. Podává se v celkové dávce 2 g/kg, buď po dobu 5 dnů 0,4 g/kg/d, nebo 2 dny 1 g/kg/d.(13) Před aplikací IVIG se doporučuje vyšetřit ledvinné funkce a u nemocných s alergickou anamnézou hodnoty IgA. Vedlejší účinky jsou převážně mírné (myalgie, bolesti hlavy, nauzea, teploty, únava, nechutenství) a jen ojediněle závažné (anafylaktické reakce, přenos hepatitidy C, akutní renální insuficience nebo tromboembolické, cerebrovaskulární nebo srdeční příhody). Druhým typem imunoterapie je plazmaferéza. Aplikuje se obvykle obden po dobu 7-14 dnů, většinou obden 5-7krát. Randomizované studie prokázaly prakticky stejný efekt plazmaferézy i IVIG.

Nezbytným doplňkem terapie je symptomatická léčba, především u bolestí (viz obecné zásady léčby). Podávání samotných kortikoidů není indikováno, jejich účinnost nebyla u GBS prokázána. Asi u 10 % nemocných se mohou ve 2.3. týdnu vyskytnout relapsy, které někdy vyžadují přeléčení jednotlivou dávkou IVIG nebo plazmaferézou.

Prognóza je poměrně příznivá, k funkční úpravě dochází asi u 85 % nemocných během 6-12 měsíců. Po těžkých formách může zůstat i reziduální deficit, rezidua po 1 roce mohou být až u 15 % nemocných. Mortalita se udává 2-5 % v závislosti na kvalitě komplexní péče.

Chronická zánětlivá demyelinizační polyneuropatie (CIDP)

Od GBS se odlišuje především průběhem a závažnější prognózou. Rozvíjí se pomaleji, progrese trvá více než 8 týdnů, ale obvykle několik měsíců. Asi v 16 % může však být i relativně akutní nebo subakutní začátek. Postižení může být i asymetrické. Svalová slabost obvykle není provázena atrofiemi nebo fascikulacemi. Může však být slabost i šíjového svalstva. Postižení hlavových nervů se udává asi v 16 %, ale nebývá většinou těžké. Mnoho pacientů s CIDP má výrazné senzitivní potíže. Asi u 20 % může jít o bolestivé dysestézie.

Může být přítomen tremor, senzitivní ataxie i fokální začátek. Oproti GBS se nevyskytují významné předchozí provokační vlivy, i když vzhledem k pomalému rozvoji může být obtížné je identifikovat. Pro diagnózu je stěžejní elektrodiagnostické vyšetření, které prokáže demyelinizační postižení. V likvoru bývá obdobně jako u GBS proteinocytologická disociace.

Průběh je asi v 50 % postupně progredující, ve 33 % relabující – remitující a u zbývající části monofázický se stacionárním stavem (bez další progrese). Formy s akutním začátkem se prakticky nedají odlišit od GBS, rozlišení přinese až další průběh. V diferenciální diagnostice je třeba vždy pátrat po současné přítomnosti některých systémových onemocnění (lymfom, monoklonální gamapatie, systémové imunopatologické stavy, diabetes), ale i dosud skrytém maligním procesu.

Léčba. CIDP reaguje příznivě na některou imunoterapii jen asi u 2/3 nemocných. Léčba se obvykle zahajuje kortikoidy. Prednizon se doporučuje v iniciální dávce 1-1,5 mg/kg/den, a pokud je onemocnění steroidresponzívní, přibližně 90 % nemocných se zlepší během 2 měsíců. Vysoké denní dávky je třeba podávat až do nástupu zlepšení, které se však může dostavit až za 2-3 měsíce. Pak teprve přecházíme na alternující režim obden a dávky pomalu snižujeme. Maximálního zlepšení dosáhne asi 50 % pacientů během 6 měsíců, 95 % pacientů během 1 roku.

Pokud jsou kortikoidy bez efektu, používá se i u CIDP jiná imunoterapie jako IVIG, plazmaferéza i další imunosupresiva (azathioprin, cyklosporin A, mykofenolát-mofetil – Cellcept, méně se již užívá cyklofosfamid nebo metotrexát). Prognóza je variabilní, mortalita se udává do 5 %, morbidita 10-20 % (neschopen chůze, upoután na vozík nebo lůžko), 1020 % nemocných je neschopno práce, 60-75 % pracuje.

Multifokální motorická neuropatie

Multifokální motorická neuropatie (MMN) patří mezi samostatné, ale vzácné jednotky. Jde o pomalu progredující motorickou lézi v distribuci jednotlivých periferních nervů, častěji na HK, někdy s fascikulacemi a krampy, takže může připomínat i amyotrofickou laterální sklerózu. Pro diagnózu je dominantní EMG, která prokáže demyelinizační charakter léze. Likvorový nález je normální. Lékem volby je IVIG a zkouší se rovněž cyklofosfamid, výsledky jsou však poměrně variabilní.

Monoklonální gamapatie

Monoklonální gamapatie (paraproteinémie, dyskrazie plazmatických buněk, dysproteinémie) je porucha, kdy klon abnormních plazmatických buněk (B-lymfocytů) produkuje homogenní imunoglobulin, který lze prokázat imunoelektroforézou nebo imunofixací v séru nebo likvoru. Imunoglobulin se liší od normálního (proto paraprotein). Může být produkován kompletní Ig (G, A, M, D, E), nebo jen nekompletní molekula v podobě lehkých (kappa, lambda) nebo těžkých řetězců (alfa, delta, epsilon, gama, mí). Lehké řetězce jsou obvykle vylučovány močí a označují se jako Bence-Jonesova bílkovina. Pro detekci Bence-Jonesovy bílkoviny (monoklonální bílkoviny v moči) je třeba vždy vyšetřovat vzorek moči ze sběru za 24 hodin.

Frekvence jednotlivých monoklonálních typů obecně odpovídá proporcionálnímu zastoupení v séru: IgG 61 %, IgM 18 %, IgA 11 % a IgD 0,5 %. Asi u 37 % pacientů s monoklonální gamapatií bývá přítomna hematologická malignita (myelom, lymfom, chronická lymfatická leukémie) nebo amyloidóza. U nemocných bez zjištěné hematologické poruchy se mluví o monoklonální gamapatii neurčeného významu (MGUS – monoclonal gammopathy of undetermined significance). U monoklonálních gamapatií je zvýšený výskyt polyneuropatií, nejčastěji typu IgM.(14)

Neuropatie u vaskulitid

Termín vaskulitida se používá jako deskriptivní označení zánětlivého postižení cévní stěny. Vaskulitidy mohou mít původ infekční, neinfekční a alergický (hypersenzitivní vaskulitida). U systémových vaskulitid hrají hlavní roli imunopatogenní mechanismy. Současná nomenklatura a klasifikace vaskulitid preferuje dělení podle velikosti cév. K postižení velkých cév dochází u gigantocelulární arteriitidy a Takayasuovy arteriitidy, postižení středně velkých cév je charakteristické pro polyarteriitis nodosa a k postižení malých cév dochází u Wegenerovy granulomatózy, syndromu Churga-Straussové, mikroskopické polyangiitidy, Henochovy-Schšnleinovy purpury, esenciální kryoglobulinemické vaskulitidy a kožní leukocytoklastické angiitidy. Podle přítomnosti protilátek proti cytoplazmě neutrofilů se někdy dělí vaskulitidy na ANCA pozitivní a negativní.(2)

Charakteristika periferní neuropatie u vaskulitid, která se nejčastěji vyskytuje u polyarteriitis nodosa, Wegenerovy granulomatózy a syndromu Churga-Straussové: časté bývají bolesti (asi 50 %) v distribuci postižených nervů, bývá smíšené postižení senzitivní i motorické a typická je různě vyjádřená asymetrická polyneuropatie, tedy multifokální mononeuropatie na bázi polyneuropatie. Periferní postižení u vaskulitid je způsobeno lézí vasa nervorum, dochází k ischemickému poškození nervů a neuropatie má axonální charakter. K diagnostice může významně přispět svalová a nervová biopsie.

Terapeuticky jsou indikovány steroidy současně s cyklofosfamidem. Agresivní terapie je plně na místě, protože prognóza z hlediska přežití u neléčené vaskulitidy je nepříznivá. Při intoleranci cyklofosfamidu je možno podávat metotrexát, cyklosporin nebo i další imunosupresiva.

Systémové imunopatologické stavy

Systémové imunopatologické stavy (nazývané také systémové autoimunitní choroby, dříve kolagenózy, choroby pojivové tkáně) představují skupinu onemocnění, které postihují více orgánů nebo tkání. Na jejich poškození se podílejí různé typy imunopatologických reakcí. V klinickém obraze bývají nespecifické projevy jako únava, teploty nebo déletrvající subfebrilie, malátnost, nechutenství, prchavé i stálé artralgie, myalgie a bolesti hlavy. Typické je, že potíže nemizí při léčbě analgetikyantipyretiky ani antibiotiky. Různou měrou může být postižen i centrální a periferní nervový systém a u některých typů se mohou vyskytovat vaskulitidy.

Společným projevem jsou různé laboratorní biochemické abnormity (zvýšená FW, anémie, někdy leukocytóza), zvýšení některých imunoglobulinů a cirkulujících imunokomplexů a jedním z důležitých znaků je přítomnost určitých autoprotilátek. V léčbě se používají zejména kortikoidy nebo jiná imunosupresiva. Časná diagnóza a soustavná léčba značně zlepšily prognózu těchto nemocných. Periferní neuropatie se vyskytují u systémového lupus erythematodes, sklerodermie, smíšené choroby pojiva, revmatoidní artritidy a Sjšgrenova syndromu.

Sarkoidóza

Sarkoidóza je granulomatózní choroba neznámé příčiny, ale předpokládá se imunitní porucha. Může postihnout různé orgány, ale nejčastěji nitrohrudní uzliny a plíce. Neurologické komplikace zahrnují jakoukoli část CNS i periferního nervového systému, ale i svaly. Neurosarkoidóza má predilekční afinitu k bázi mozku, což může vést k chronické bazilární meningitidě nebo kraniálním neuropatiím (nejčastěji dochází k postižení n. VII, ale i II, VIII, IX, a X). Polyneuropatie mohou mít formu distální, symetrickou senzitivně-motorickou, ale i poměrně akutně vzniklé mononebo multifokální neuropatie.

Lymeská borelióza

Typickou manifestací časného stadia generalizované infekce při postižení nervového systému – neuroborelióze – jsou při periferním postižení bolestivé radikulopatie, které postihují hlavně hrudní segmenty a připomínají interkostální neuralgie, někdy i s projevy meningeálního dráždění (meningoradikulopatie) a zánětlivým nálezem v likvoru. Mohou se vyskytovat i kraniální neuropatie, hlavně postižení n. facialis, které může být oboustranné, někdy asymetrické, někdy vznikající následně po sobě.

Postiženy mohou být i okohybné nervy a popisují se i optické neuritidy. Méně časté jsou polyneuropatické obrazy, které mohou mít charakter symetrického postižení (připomínají syndrom Guillainův-Barrého), ale i zcela asymetrické polyneuropatie (multifokální mononeuropatie), které většinou vznikají na podkladě asociované vaskulitidy. Postižení může mít i charakter brachiální plexopatie (neuralgické amyotrofie).

Likvor je často abnormní, bývá pleocytóza, hlavně mononukleární, zvýšené hodnoty bílkovin, někdy jen gamaglobulinů, ale může být i normální likvor. Důležitá je diagnostika sérologická a průkaz protilátek v séru i likvoru, který se provádí metodou imunofluorescenční, ELISA nebo WESTERN BLOT. Pro neuroboreliózu jsou významné hlavně protilátky IgG (IgM jsou nespecifické) a průkaz intratékální syntézy protilátek.

Léčebně jsou indikována cefalosporinová antibiotika, nejčastěji ceftriaxon v dávce 2 g/d, po dobu 14 dnů i déle, někdy spolu s kortikoidy. Lehčí formy lze léčit deoxymykoinem v dávce 200 mg denně po dobu až 4 týdnů. Používá se také roxitromycin nebo azitromycin. Prognóza při včasné diagnóze a adekvátní léčbě je poměrně příznivá. Existují však relapsy, kdy je nutno léčbu opakovat.

Neuropatie u infekce HIV-AIDS

Infekce HIV mohou být provázeny různými obrazy periferní neuropatie, které do značné míry závisejí na fázi onemocnění. Jako nejlepší marker imunitní dostatečnosti a rovněž určitý prediktor progrese choroby se ukázal počet CD4+ lymfocytů. Patří také k jednomu z důležitých kritérií při klasifikaci HIV a AIDS. Subklinická neuropatie, která bývá zjišťována pouze při elektrofyziologickém vyšetření, se může vyskytovat již při asymptomatických stadiích, i když není příliš běžná. V časném období, často ještě asymptomatickém, se může vyskytovat syndrom Guillainův-Barrého nebo CIDP. Počet CD4+ lymfocytů je obvykle mezi 250500/mm3. Klinický obraz je prakticky stejný jako běžné formy, ale v likvoru může být lehká pleocytóza.

Při další progresi choroby je přímá korelace mezi stupněm imunodeficience a prevalencí periferní neuropatie. Polyneuropatie se většinou vyskytují až u pokročilejších forem HIV infekce, nejčastější jsou distální symetrické, převážně senzitivní, ale mohou mít i charakter akutního GBS, CIDP nebo i kraniální neuropatie (hlavně postižení n. facialis). V rozvinutém stadiu AIDS mohou být cytomegalovirové (CMV) infekce v souvislostí se systémovou CMV infekcí. Dramatický obraz může mít lumbosakrální CMV polyradikulopatie s náhlou bolestí v zádech a rychle progredující chabou paraparézou.

Periferní neuropatie se mohou vyskytovat také v souvislosti s léčbou AIDS analogy antiretrovirových nukleosidů, především po zalcitabinu, stavodinu a didonosinu. Začátek těchto neuropatií může být náhlý, s pozitivními i negativními senzitivními symptomy, a časté bývají i pálivé bolesti, což kontrastuje s pomalým rozvojem neuropatie, která se vyskytuje v rámci komplikace u HIV infekce. Často používaný antiretrovirový lék zidovudin způsobuje myopatii, ale nevyvolává neuropatii.

Neuropatie doprovázející karcinomy

Neuropatie u nemocných s karcinomy vznikají jednak přímou infiltrací periferních nervů (např. leukemické infiltráty) nebo jako paraneoplastický projev (především u malobuněčného karcinomu plic, žaludku, střeva, urogenitálního ústrojí, prostaty a gynekologických tumorů). Paraneoplastické syndromy nejsou důsledkem invaze maligního procesu do příslušných tkání (jako u metastáz), ale jsou způsobeny nepřímým, vzdáleným, především imunopatogenním efektem.

Paraneoplastické neuropatie mohou manifestaci maligního onemocnění předcházet o řadu měsíců až let, bývají buď převážně, nebo zcela senzitivního typu, ale někdy mohou mít i charakter CIDP, amyotrofické neuropatie brachiálního plexu nebo i AIDP (u Hodgkinovy choroby). U některých lze prokázat neuronálně specifické protilátky (anti-Hu).

Relativně samostatnou jednotkou je paraneoplastická senzitivní neuronopatie (gangliopatie), u které je patologický proces lokalizován v gangliích zadních kořenů míšních. Začíná symetricky na všech končetinách. Jde o globální poruchu čití, ale většinou jsou více postižena silná vlákna (propriocepce a vibrace), což vede k senzitivní ataxii, která je často dominantním klinickým projevem. Nejčastěji se vyskytuje u karcinomu plic, někdy ezofagu, céka, ovaria nebo ledvin. Méně častá je senzitivní neuronopatie bez souvislosti s maligním procesem, která se vyskytuje někdy po febrilním onemocnění léčeném antibiotiky a předpokládá se určitá souvislost s ním.

Metabolické a endokrinní neuropatie

Úvodem je třeba zdůraznit, že je málo pravděpodobné, aby manifestní neuropatie předcházela dosud neidentifikovanou metabolickou poruchu, která by neměla klinickou manifestaci a dala se prokázat pouze baterií laboratorních testů. Výjimkou je pouze diabetes mellitus, zejména některé fokální nebo multifokální neuropatie (diabetické neuropatie byly popsány samostatně – viz(15)).

Hepatální polyneuropatie

Hepatální polyneuropatie může doprovázet chronické hepatopatie. U akutní virové hepatitidy (B a C) se může vyskytnout i akutní polyneuropatie, která se podobá syndromu Guillainovu-Barrého. Jindy je hlavně následkem vaskulitidy a má charakter multifokální mononeuropatie.

Uremická polyneuropatie

Většina velkých studií prokázala, že přibližně 65-80 % nemocných s chronickým ledvinným selháním má klinické nebo elektrofyziologické známky uremické polyneuropatie. Ke klinicky manifestní uremické neuropatii však dochází až u těžkých ledvinných poruch. Jen velmi vzácně se neuropatie vyvine při glomerulární filtraci vyšší než 10-12 ml/min a plazmatickém kreatininu pod 450600 mikro mol/l. Uremická polyneuropatie se většinou rozvíjí pomalu a má distální symetrický senzitivně-motorický charakter. Iniciálně jde především o senzitivní příznaky, často pozitivní, a někteří nemocní udávají přímo pálení nohou. Efekt dialyzační léčby na neuropatii bývá většinou jen částečný, ke zlepšení dochází až po úspěšné transplantaci.

Součástí uremické polyneuropatie je rovněž autonomní dysfunkce, která se projevuje hlavně impotencí nebo jinou sexuální dysfunkcí a sfinkterovými poruchami. U těžších forem mohou být i posturální hypotenze. Výjimku z této typické symptomatiky tvoří neuropatie, které se mohou svojí manifestací i průběhem podobat syndromu Guillainovu-Barrého nebo CIDP. Vždy je třeba vyloučit i koexistenci diabetu, mnohočetného myelomu a některé vaskulitidy. Poměrně často se u uremiků vyskytuje syndrom neklidných nohou (restless legs syndrom).

U nemocných v chronickém dialyzačním programu se mohou vyskytovat i různé mononeuropatie, zejména postižení n. medianus (syndrom karpálního tunelu), n. ulnaris i n. peroneus s větší vulnerabilitou nervů ke kompresi. Symptomatika je prakticky stejná jako u neuremických pacientů.

Chronická obstrukční plicní nemoc

Chronická obstrukční plicní nemoc obvykle není doprovázena symptomy periferní neuropatie, ale někteří nemocní si mohou stěžovat na distální parestézie nebo pocity necitlivosti. Distálně může být porucha čití především pro vibraci, bolest a dotyk.

Neuropatie u orgánových transplantací

Neuropatie u těchto nemocných mohou být způsobeny především základní chorobou, pro kterou byla transplantace provedena (např. renální nebo jaterní selhání, diabetes). Kromě toho mohou manifestaci neuropatie způsobit i neurotoxické léky, které se často po transplantacích podávají. Kraniální a periferní neuropatie jsou udávány asi u 24 % transplantací kostní dřeně.

Z potenciálních příčin se však opět uvádí možnost přímé maligní infiltrace nervů, toxicita imunosupresivní medikace, souvislost se sepsí nebo polyneuropatie kritického stavu. U tzv. reakce štěpu proti hostiteli (graft-versus-host disease) může docházet k neuropatii, která se podobá syndromu Guillainovu-Barrého nebo CIDP a zlepší se po plazmaferéze nebo intravenózním imunoglobulinu.

Hypotyreóza

U hypotyreózy bývá nejčastější periferní komplikací syndrom karpálního tunelu. Polyneuropatie je velmi vzácná, je většinou pouze senzitivní a často se manifestuje parestéziemi, ataxií a poruchou chůze. Ojediněle může mít i charakter multifokální mononeuropatie. Velmi vzácně se může vyskytnout akutní polyneuropatie i u tyreotoxikózy.

Porfyrie

Porfyrie jsou poruchy biosyntézy hemu na různých stupních. Hem je metaloporfyrin a má centrální roli u všech oxidačních reakcí, které se podílejí na transferu kyslíku do konečného substrátu. Nejznámější porfyrin je hemoglobin. Porfyrie jsou charakterizovány hromaděním porfyrinů nebo jejich prekurzorů v některých tkáních, zvýšenou plazmatickou hladinou nebo zvýšenou koncentrací v erytrocytech a zvýšeným vylučováním porfyrinů nebo jejich prekurzorů stolicí a močí. Podle místa akumulace se dělí na dvě základní skupiny: hepatální a erytropoetická.

Periferní neuropatie může provázet akutní intermitentní porfyrii, která patří do skupiny hepatální. Jde o AD dědičné onemocnění s deficiencí porfobilinogenové deaminázy, spojené s nadprodukcí porfobilinogenu a kyseliny delta-aminolevulové (DALA). Odhaduje se, že asi 90 % osob, které zdědí genový defekt, zůstane během života klinicky normálních. Klinicky je charakterizována příznaky abdominálními, neurologickými a psychickými.

Vitamínové deficience

Alkoholová polyneuropatie

Alkoholová polyneuropatie je poměrně častá, vyskytuje se asi u 20 % chronických alkoholiků. Je způsobena především karencí, nutriční a vitamínovou deficiencí, především vitamínu B1 (thiamin), ale uznává se i přímý toxický vliv na periferní nervy a někdy bývá i deficience B12. Neuropatie se často rozvine u alkoholiků se známkami nutriční deficience, jako je nízká hmotnost, nízká sérová celková bílkovina a hodnoty albuminů. Alkohol interferuje se střevní absorpcí thiaminu a jako karbohydrát zvyšuje metabolické požadavky na thiamin. Konkrétní patogeneze případného toxického efektu alkoholu na periferní nerv není známa.

Prevalence se obtížně zjišťuje, ale odhaduje se, že asi 10-15 % chronických alkoholiků bude mít známky neuropatie. Pokud bychom brali v úvahu především elektrofyziologická kritéria, přítomnost neuropatie může být asi u 1/3 chronických alkoholiků. Většinou se rozvíjí po několikaletém abúzu. Z laboratorních parametrů jsou často u chronického alkoholismu abnormní jaterní testy, zejména gamaglutamyltransferáza (GMT) a karbohydrátdeficientní transferin (CDT).

Typické je symetrické smíšené senzitivní a motorické postižení akrálně na DK, ale může být i proximální převaha, s poměrně častými pozitivními senzitivními příznaky včetně bolestí (bolestivé dysestézie bývají asi ve 20 %). Bývají i známky dysautonomie, časté jsou hlavně sudomotorické poruchy (hyperhidróza). Elektrofyziologicky je neuropatie axonálního typu. Častá je rovněž přítomnost dalších poruch, které souvisí s alkoholem, jako epileptických záchvatů, cerebelární degenerace nebo i Korsakovova syndromu.

V terapii se doporučuje 50-100 mg thiaminu i. v. nebo i. m. denně 1-2 týdny, pak 50-100 mg per os. Nezbytná je absolutní abstinence, většinou je nutná ústavní detoxifikace a adekvátní nutrice. Zlepšení neuropatie je většinou velmi pomalé, obvykle k němu nedochází v průběhu měsíců. Někteří nemocní udávají určité zlepšení již v prvních několika týdnech, což spíše souvisí s celkovým příznivým efektem alkoholové detoxifikace.

Deficience vitamínu B12

Vitamín B12 (kobalamin) nelze v lidském těle syntetizovat a musí být dodáván potravou. V duodenu se váže na vnitřní faktor (intrinsic factor), který je secernován paralelně se sekrecí kyseliny solné v žaludku. Výsledný komplex B12-vnitřní faktor se vstřebává v dolním ileu, kde jsou přítomny specifické receptory. Deficience B12 vzniká hlavně při nedostatku vnitřního faktoru (poruchou žaludeční sekrece, malabsorpčních stavů, po gastrektomii) nebo poruchou vstřebávání při střevních poruchách, ale u starších lidí i jen v důsledku snížené tvorby žaludeční kyseliny nebo pepsinu.

Deficience B12 se manifestuje jednak hematologickými poruchami – perniciózní – megaloblastovou – anémií (v klinickém obrazu mohou být i závratě, tinitus, slabost, bolesti na hrudi), gastrointestinálními poruchami (anorexie, úbytek váhy, průjmy) a neurologickými poruchami, které se také označují jako neuroanemický nebo neuroachylický syndrom. Není přímá paralela mezi neurologickými a hematologickými projevy. Zejména nemocní, kteří dostávají kyselinu listovou, mohou být v hematologické remisi, ale neurologicky se horší. Neurologické příznaky z deficience B12 mohou vzniknout i bez makrocytózy nebo anémie.

Kromě polyneuropatie může být i současné postižení míšních provazců (subakutní kombinovaná degenerace míchy, resp. dříve nazývaná funikulární myelóza), ale i psychické projevy nebo optická neuropatie. Pro diagnózu je nejdůležitější zjištění snížené sérové hladiny B12 a Schillingův test (test resorpce B12), ale ještě citlivějším indikátorem je zvýšená hodnota metylmalonové kyseliny a homocysteinu v séru. Kobalamin plní pouze dvě funkce: slouží jako koenzym při enzymatických reakcích, při nichž je rozkládána kyselina metylmalonová (MMA), nebo je přeměňován homocystein na methionin. Když je v organismu z jakékoli příčiny nedostatek kobalaminu, projeví se to zvýšenou hladinou metylmalonové kyseliny a homocysteinu v séru, což je citlivějším indikátorem nedostatku kobalaminu než zjišťování jeho hladiny v plazmě.

Lze tak zjistit časné známky sníženého využívání kobalaminu v organismu. Při rutinním sledování kobalaminu v plazmě je prokazován kobalamin vázaný na dva různé transportní systémy: na haptokorin a transkobalamin II. Na transkobalamin II je vázáno jen asi 20 % kobalaminu v séru, ale pouze tento komplex je schopen pronikat buněčnými membránami a ovlivnit syntézu látek buňkou. Pokles hladiny transkobalaminu II je pravděpodobně vůbec nejčasnějším a nejcitlivějším indikátorem vznikající kobalaminové nerovnováhy, ale jeho průkaz je vyhrazen pouze specializovaným pracovištím. Naproti tomu testy na MMA a homocystein jsou běžně dostupné.

Prognóza a efekt léčby závisí významně na době trvání neurologických příznaků! Léčení vitamínem B12 by proto mělo být zahájeno do 4 týdnů od začátku příznaků v dávce 1000 mikro g denně i. m. po dobu hospitalizace, pak měsíc v týdenních intervalech, a pak měsíčně až do konce života! Při delším trvání příznaků do zahájení léčby jsou pravidlem rezidua.

Toxické polyneuropatie

Toxické polyneuropatie vznikají přímým toxickým vlivem na axon a axoplazmatický transport a jsou proto většinou axonálního typu. Jsou symetrické a postihují převážně DK, ale po některých cytostaticích může být i větší postižení na HK. Vyskytují se po akutní i chronické expozici u organických průmyslových látek, při intoxikaci sloučeninami některých kovů a použití neurotoxických léků.

Neurotoxické léky

Důležité jsou iatrogenní polyneuropatie po neurotoxických lécích.

Antituberkulotika

Isoniazid (INH) je látka užívaná při léčbě tuberkulózy. Polyneuropatii způsobuje deficit pyridoxinu a vyskytuje se asi u 2 % pacientů, kteří užívají denní dávku 5 mg/ kg/d. Vyšší riziko je u nemocných, kteří užívají větší dávky nebo u osob s pomalou acetylací (hypoaktivní N-acetyltransferázou). Iniciální symptomy jsou senzitivní, pozitivní i negativní, začínají akrálně na dolních končetinách a postupně se šíří na proximální části, ale také na horní končetiny. V pokročilejších stavech dochází i ke svalové slabosti a atrofiím. Jako prevence se doporučuje podávání pyridoxinu v dávce 10-50 mg/den. Je však důležité, aby tito pacienti nedostávali vyšší dávky a paradoxně tak u nich nevznikla neuropatie navozená pyridoxinovou toxicitou. Pokud se isoniazid včas vysadí při prvních senzitivních symptomech, dochází obvykle k rychlé úpravě.

Etambutol se používá v kombinaci k léčbě tuberkulózy. Incidence toxické periferní neuropatie je poměrně nízká, k toxickým neuropatiím dochází obvykle při dávce nad 15 mg/kg. Mnohem častější je jako vedlejší efekt, rovněž v závislosti na dávce, reverzibilní retrobulbární optická neuropatie.

Cytostatika

Iatrogenní toxické neuropatie po cytostaticích představují závažný problém, protože řada nemocných s maligními procesy je léčena stoupajícími dávkami různých cytostatik a neurotoxicita může být hlavním limitujícím faktorem dávkování. Rovněž často používané kombinace léků mohou mít synergický vliv na neurotoxicitu.

Syntetické deriváty vinca alkaloidů zahrnují vinkristin, vindesin, vinblastin a vinorelbin. Neurotoxický efekt je známý, závisí na dávce a nejčastější manifestací je senzitivněmotoricko-autonomní polyneuropatie, která je nejčastěji pozorována po vinkristinu. V patogenezi hrají hlavní roli změny mikrotubulů. Vinca alkaloidy se vážou k mikrotubulům, dochází k poruše jejich orientace a rovněž dezorganizaci a fragmentaci hladkého plazmatického retikula a následně poruše axonálního transportu.

Vinkristin je nejčastěji aplikován 1krát nebo 2krát týdně jako součást kombinační terapie. Iniciální kombinace je obvykle COMP: cyklofosfamid, vinkristin, metotrexát, prednizon, další kombinace jsou např. CHOP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, prednizon) a MOPP (mechloretamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon). Aby se předešlo toxicitě vinkristinu, bývá v současné době dovoleno aplikovat v jednotlivé dávce pouze 2 mg vinkristinu, bez ohledu na povrch těla (původní doporučovaná dávka byla 1,4 mg/m2).

U 90 % nemocných se rozvíjí parestézie v prstech nohou i rukou, silná vlákna (zejména propriocepce) bývají relativně ušetřena. Pokud není překročena doporučená dávka, slabost bývá minimální, ale při pokračování toxické neuropatie bývají nejčastěji postiženy extenzory a evertory nohy a při progresi i extenzory prstů a zápěstí na rukou. Kraniální nervy obvykle nebývají poškozeny, ačkoli ojediněle byla popsána i slabost v distribuci n. facialis, zejména u dětí. Ostatní vzácné poruchy hlavových nervů zahrnují oboustrannou ptózu, dysfonii a dysfagii.

Nejčastější autonomní dysfunkcí po vinkristinu bývá zácpa, která se vyskytuje téměř u 1/3 pacientů. Z dalších méně častých projevů může jít o močovou retenci, impotenci a ortostatickou hypotenzi. Rovněž mírná abdominální bolest, která se může vyskytovat u léčby vinkristinem, může mít neurogenní původ. Jde o reverzibilní neuropatii, parestézie i slabost se obvykle upravují během 3 měsíců po vysazení léčby, ale mírné senzitivní symptomy někdy přetrvávají i 40 měsíců.

Neurotoxicita cisplatiny se uplatňuje především v oblasti vlastního neuronálního těla. Neuropatie je závislá na dávce a objevuje se většinou po několika cyklech v dávce 75-100 mg/m2 po kumulativní dávce cisplatiny 300-600 mg/m2. Typická je senzitivní neuropatie, která postihuje především silná vlákna, takže se může manifestovat senzitivní ataxií. Prvním příznakem bývají parestézie, které se mohou šířit i do proximálních oblastí končetin a nejvíce bývá postižena vibrace. Motorické funkce u neuropatií po cisplatině nebývají postiženy. Neuropatie po cisplatině může progredovat několik týdnů až měsíců po vysazení léku, takže pro cisplatinu je právě typický tzv. „coasting efekt“.

Je to důležité i proto, že neuropatie po cisplatině se např. může manifestovat u nemocného až po ukončení léčby, např. za 8 měsíců. Po lokální aplikaci byla pozorována i regionální neurotoxicita, např. po intraarteriální aplikaci se může u nemocného vyvinout lumbosakrální plexopatie nebo mononeuropatie femorálního nebo peroneálního nervu (po aplikaci do arteria iliaca). Jde buď o přímý neurotoxický efekt, nebo druhotné ischemické poškození v důsledku poškození malých cév a kapilár. Úprava po regionální neurotoxicitě je obvykle velmi špatná. Úprava u cisplatinové neuropatie probíhá většinou velice pomalu v průběhu řady měsíců a často let. Typickým neurofyziologickým nálezem je chybění nebo nízká amplituda SNAP.

Paklitaxel (taxol) je neurotoxický při dávkách vyšších než 200 mg/m2, neuropatie je závislá na dávce a u 50 % pacientů se rozvíjí po kumulativní dávce 700-1400 mg/m2. Těžké formy vznikají při překročení dávky 1500 mg/m2. V některých případech byla použita iniciální dávka poměrně velká (např. 300-350 mg/m2) ve srovnání s normálně užívanou dávkou 135-175 mg/m2 a v těchto případech může být rozvoj neuropatie i relativně akutní v průběhu prvního týdne léčby. Manifestace je opět senzitivní, parestézie, někdy pálivé bolesti, senzitivní deficit postihuje vibrační, taktilní i algické čití. U těžších forem bývá i svalová slabost. Mírné neuropatické symptomy jsou reverzibilní, u těžších neuropatií zůstávají obvykle rezidua.

Etoposid (VP-16) je neurotoxický při použití ve vyšších dávkách a asi u 4-10 % nemocných vznikne distální senzitivní neuropatie. Vzácně může vyvolat neuropatie také adriablastin.

Ostatní neurotoxické léky

Suramin je polysulfonylovaná naftylurea, která se původně používala při léčbě trypanozomiázy. V nedávné době se však začala používat i při léčbě HIV a některých malignit. Jeho klinický účinek je však limitován toxickými efekty, které zahrnují insuficienci nadledvin, koagulopatii a neurotoxicitu, která je závislá na dávce. Suramin způsobuje dva typy neuropatií: jednak axonální v závislosti na délce vláken a jednak demyelinizační, která má rysy CIDP. V současné době se soudí, že je-li plazmatická koncentrace za 30 minut po aplikaci větší než 0,35g /l, dochází k neuropatii. Riziko však vzniká i při plazmatických koncentracích nad 0,2 g/l.

Axonální neuropatie je senzitivně-motorická, symetrická s parestéziemi a distální slabostí. Asi u 10 % se rozvíjí demyelinizační typ, který je podobný CIDP. Bývá přítomen i „coasting efekt“ s progresí symptomatiky i po vysazení léku po dobu 1 měsíce nebo i více. V likvoru bývá typicky zvýšena bílkovina. Byly popsány i případy těžké slabosti včetně ventilační insuficience. Vlastní patogeneze a mechanismus neuropatie po suraminu nejsou zcela vyjasněny.

Léky s amfifilními kationy obsahují vysoce lipofilní látky, které vytvářejí komplexy lék-lipid, a jsou velmi rezistentní na lyzozomální trávení. Do této kategorie spadají amiodaron, perhexilin a chlorochin. Amiodaron a perhexilin mohou způsobovat demyelinizační polyneuropatie, kdežto neuropatie, které jsou spojené s užíváním chlorochinu, nejsou zatím tak přesně definovány. Všechny tři léky mají společný patologický nález: tvorbu inkluzí, které jsou nacházeny ve Schwannových buňkách myelinizovaných i nemyelinizovaných vláken a rovněž perineurálních a endoteliálních buňkách a fibroblastech. Jsou dobře patrné především v elektronovém mikroskopu a mluví se také o lyzozomálních inkluzích. Místem léze je myelinová pochva, která obsahuje velké množství lipidových sloučenin.

Amiodaron je antiarytmikum a periferní neuropatie se vyskytuje přibližně u 6-10 % nemocných. Výskyt neuropatie není závislý na denní nebo celkové dávce a vyskytuje se při standardní dávce 250-500 mg/d. Symptomy obvykle začínají mezi 18-30 měsíci po zahájení medikace. Jde především o distální parestézie, po kterých následuje různě vyjádřená proximální a distální svalová slabost. Slabost může být i tak těžká, že je nemocný upoután na křeslo. V některých případech může být i proximální prevalence svalové slabosti, ale vždy dominuje postižení DK.

Kraniální nervy obvykle nebývají postiženy, ačkoli amiodaron může někdy způsobovat optickou neuropatii. V likvoru bývá lehce zvýšená bílkovina. Elektrofyziologicky jde o demyelinizační lézi, ale častá je současná sekundární axonální degenerace. Biopticky byl prokázán smíšený obraz demyelinizace a axonální degenerace a již zmíněné lyzozomální inkluze. Po vysazení léku dochází obvykle k pomalému zlepšování, obvykle se zpožděním mnoha týdnů, ale uspokojivou úpravu možno očekávat u většiny případů během 3-12 měsíců.

Perhexilin je koronární vazodilatans s přímým účinkem na hladkou svalovinu cév a zpomaluje rovněž srdeční frekvenci účinkem na sinoatriální uzlík. Incidence periferních neuropatií je relativně nízká, výskyt se odhaduje asi u 2 % pacientů, kteří užívají perhexilin.

Neurotoxické projevy začínají obvykle od 4 měsíců až do 3 let po začátku užívání. Perhexilin obvykle způsobuje těžší neuropatie než amiodaron. Zpočátku se objevují opět parestézie, někdy i pálivé bolesti, při pokračující léčbě dochází ke svalové slabosti, která postihuje proximální i distální svaly. U některých nemocných došlo až ke generalizované slabosti, včetně faciální diplegie, a někdy může být přítomen i edém papily.

Mohou být i projevy autonomní dysfunkce s močovou retencí, posturální hypotenzí, impotencí a nočními průjmy. V likvoru bývá opět lehce zvýšená bílkovina. Elektrofyziologicky jde převážně o demyelinizační léze, ale sekundární axonální degenerace je rovněž častá. Neuropatie je reverzibilní, první známky zlepšování se objevují několik týdnů po vysazení léku a obvyklá je kompletní úprava za 3-8 měsíců.

Chlorochin se užívá k léčbě a profylaxi malárie a také k léčbě některých systémových autoimunitních chorob, např. revmatoidní artritidy, diskoidního lupus erythematodes, sklerodermie a pemfigu. Chlorochin poškozuje nervy i svaly, je neurotoxický i myotoxický a někdy může být velice obtížná diferenciace mezi těmito dvěma možnostmi manifestace toxicity. Navíc může interpretaci ještě komplikovat základní choroba, pro kterou byl chlorochin předepsán.

Neurotoxicita se projevuje obvykle po několika měsících, ale někdy až po několika letech léčby. Chlorochinová neuromyopatie se rozvíjí pomalu, iniciálně většinou způsobuje především proximální slabost dolních končetin a při pokračující medikaci mohou být postiženy i končetiny horní, někdy dokonce i svalstvo trupu a krku, a dokonce i obličeje. Elektrofyziologicky se většinou nachází smíšený nález, který nasvědčuje jak neurogennímu, tak i myogennímu postižení. Kondukční studie někdy prokáže známky demyelinizace, ale může být i normální. Opět jde o reverzibilní poruchu, ale úprava trvá mnoho měsíců.

Senzitivní neuropatie se může rozvinout i po užívání velkých dávek (nad 200 mg/d) pyridoxinu (vitamín B6), ale většinou šlo o dávky vyšší, v průměru 3 g denně, užívané bez lékařského doporučení. Neuropatie je axonální a postihuje především silná vlákna. Je reverzibilní, ale může být patrný i „coasting efekt“ 2-3 týdny po vysazení medikace.

Neuropatie po fenytoinu se objevuje většinou po dlouhodobém užívání, 5 let nebo více, je často pouze subklinická nebo mírná, převážně senzitivní a postihuje především vibrační čití. Neurotoxický efekt může být patrný i při terapeutických plazmatických hladinách, ale vyšší riziko je při vyšších hladinách. Je axonálního charakteru.

Statiny (simvastatin, lovastatin, pravastatin) patří mezi hypolipidemika, inhibitory syntézy cholesterolu. Mohou způsobit senzitivně-motorickou polyneuropatii. Zvýšené riziko je při současném podávání kyseliny nikotinové a makrolidových antibiotik (erytromycin). Jejich hlavní vedlejším účinkem je však myotoxicita.

Disulfiram se užívá při léčbě chronického alkoholismu a může vyvolat převážně senzitivní neuropatii po několika měsících léčby v dávkách 250-500 mg/d.

Nitrofurantoin může způsobit senzitivněmotorickou axonální neuropatii, ale jde o poměrně vzácnou komplikaci této léčby. Dostavuje se obvykle po několika měsících užívání, mnohem častěji u starších nemocných nebo tam, kde je současně ledvinná porucha. První příznaky jsou senzitivní, pozitivní i negativní symptomy na nohou i rukou. Parestézie mohou být značně intenzívní. U těžších forem nebo při rychlejším rozvoji bývá i motorické postižení a distální svalová slabost. Neuropatie je axonální. Po vysazení léku bývá úprava obvykle velmi pomalá.

Metronidazol je používán při léčbě protozoárních infekcí (trichomonády a amébiázy) a aerobních bakteriálních infekcí. Riziko polyneuropatie je většinou u déle trvající léčby. Iniciální manifestace je senzitivní, především pozitivní senzitivní příznaky, nejprve v DK, ale později i HK, obvykle po několika měsících léčby. Vlastní senzitivní deficit postihuje především tenká vlákna. Svalová síla zůstává obvykle normální. Většinou je neuropatie poměrně lehká a je reverzibilní po vysazení léku.

Indikace pro podávání chloramfenikolu je v současné době poměrně malá. Známou komplikací je toxická optická neuropatie, která se objevuje většinou po dlouhodobé léčbě. Tato optická neuropatie však může být i doprovázena periferní neuropatií. Ta bývá převážně distální, senzitivní a někdy bolestivá.

Látky analogické nukleosidům se používají především v léčbě infekce HIV. Jde o silné inhibitory reverzní transkriptázy -tři základní pyrimidinové analogy: zalcitabin, stavudin a zidovudin a purinový analog didanosin. Nukleosidové analogy inhibují DNA polymerázy a předpokládá se, že na rozvoji toxické neuropatie se uplatňuje především mitochondriální dysfunkce. Periferní neuropatie je závislá na dávce, potenciálně reverzibilní, a byla prokázána po zalcitabinu, stavodinu a didonosinu.

Existence zidovudinové neuropatie zůstává stále nevyjasněna. Mezi rizikové faktory pro rozvoj neuropatie po těchto látkách patří pokročilá HIV infekce, počet CD4+ lymfocytů (anestetika) se projevuje jako myeloneuropatie. Velmi se podobá projevům deficience kobalaminu (vitamínu B12). Kysličník dusný oxiduje monovalentní kobaltové jádro kobalaminu na jeho inaktivní trivalentní stav. Výsledkem je pak faktická kobalaminová deficience, která je zodpovědná za neurologickou manifestaci. Iniciální symptomy jsou senzitivní a postihují ruce nebo nohy. Postižena jsou především silná vlákna, resp. zadní provazce míšní.

Dapson je bakteriostatické chemoterapeutikum používané hlavně v dermatologii a také v léčbě lepry. Jde o jednu z mála látek, která způsobuje především motorickou neuropatii, kde může i převažovat postižení HK. Toxická neuropatie se většinou vyskytuje při léčbě kožních chorob, v dávkách kolem 200-300 mg/den. Obvyklé dávky 100 mg denně, které se doporučují při léčbě lepry, jsou poměrně malým rizikem pro rozvoj neuropatie. Neuropatie je axonální, reverzibilní po přerušení léčby. Úprava po přerušení léčby je někdy tak rychlá, že se uvažuje o funkčních změnách a nikoli pouze o axonální degeneraci. Výskyt neuropatií je však poměrně nízký.

Soli zlata, které se používají v revmatologii, způsobují vzácně polyneuropatii, která není závislá na dávce. Rozvíjí se subakutně a má převážně senzitivní charakter. Při indikaci každého potencionálně neurotoxického léku je vždy třeba zvážit jeho neurotoxicitu a očekávaný léčebný efekt, pečlivě sledovat výskyt prvních neuropatických projevů (pozitivní senzitivní příznaky, sledovat reflexy L5/S2 a čití) a při prvních známkách polyneuropatie lék ihned vysadit. Zvýšené riziko vzniku neuropatie je vždy u těch nemocných, u kterých jsou přítomny i jiné faktory, které mohou poškodit periferní nervy, např. diabetes, alkoholismus, renální insuficience, nutriční deficience, užívání nitrofurantoinu apod.

Ostatní neurotoxické látky

Organofosfáty se používají hojně jako insekticidy, působí jako inhibitory acetylcholinesterázy. Neuropatie se může rozvinout i za 10-20 dnů po akutní expozici, ale je vzácná. Zpočátku se dostavují svalové křeče, parestézie a pálivé bolesti v nohou, později slabost, která může být na DK lokalizována i proximálně.

Akrylamid se používá jako laboratorní chemikálie a někde k úpravě pitné vody. Pouze jeho monomerická forma je neurotoxická, k intoxikaci dochází hlavně absorpcí přes kůži, inhalací i z GIT systému. Neuropatie má senzitivní charakter.

Arzen (anorganický) vzniká jako vedlejší produkt při tavení mědi a olova, k intoxikaci může dojít i v některých dolech. Polyneuropatie je závislá na dávce a je převážně senzitivní. Krátce po akutní expozici však může dojít i k manifestaci neuropatie s převažujícím motorickým postižením a zpomalením rychlosti vedení při kondukční studii, takže může někdy i imitovat syndrom Guillainův-Barrého.

Kadmium – k intoxikaci dochází hlavně inhalací prachu, často současně s expozicí zinku a olovu. Neuropatie je senzitivní a často jen subklinická.

Etylén oxid se užívá při sterilizaci, k expozici dochází inhalací a kožním kontaktem a neuropatie je senzitivní.

Neuropatie při intoxikaci olovem vyžaduje dlouhodobou expozici, je často převážně motorická a může mít i fokální charakter (postižení oblasti n. radialis, ramenního pletence i peroneální). K průmyslové intoxikaci může dojít v některých hutích, při výrobě baterií, zdrojem olova mohou být také keramické nádoby s glazurou nebo barvami, které obsahují olovo. K neuropatii při intoxikaci rtutí dochází při expozici kovové rtuti nebo jejích par, polyneuropatie se rozvíjí subakutně, má difúzní, převážně motorický charakter, který může i imitovat axonální formu syndromu Guillainova-Barrého.

Sirouhlík (CS2) – dlouhodobá kontinuální expozice i nízkým dávkám (20-200 mg/ m3) může vést k periferní neuropatii – má převážně senzitivní charakter. Neurotoxické účinky mají hexakarbony, látky s obsahem n-hexanu (používá se jako rozpouštědlo tuků, součást lepidel, laků, inkoustů, rychle tuhnoucích gumových směsí, je obsažen i v pohonných hmotách) a metyl-n-butylketonu (používá se při výrobě laků). Mohou vyvolat chronickou, převážně senzitivní polyneuropatii, která může progredovat 2-4 měsíce i po vyřazení z expozice. Aktivní metabolit je 2,5-hexadion, který je vyšetřován v moči jako biologický expoziční test. U inhalačních toxikomanů (čichačů – glue sniffers) může dojít i k subakutnímu rozvoji kvadruparézy s postižením freniku a bulbární symptomatikou.

Polyneuropatie kritického stavu

Rozvoj intenzívní péče v medicíně vede druhotně k manifestaci některých poruch, které dříve nemohly existovat. Narůstá počet nemocných, kteří přežívají dříve smrtelné onemocnění či poranění, často však za cenu rozvoje tzv. kritického stavu. Kritický stav je obvykle definován jako kombinace selhání jednoho nebo více orgánů a sepse. Současná dysfunkce či selhání více orgánů nebo systémů jsou označovány jako multiorgánová dysfunkce („multiple organ dysfunction“ – MOD) či multiorgánové selhání („multiple organ failure“ – MOF).

Určitý stupeň svalové slabosti je běžný u všech nemocných v kritickém stavu. Významnou se stává až tehdy, kdy generalizovaná slabost perzistuje, je těžšího stupně, takže dochází k poruchám hybnosti, a současná slabost dýchacího svalstva může způsobovat problémy při odpojování z mechanické ventilace. Generalizovaná slabost u kriticky nemocných na ARO nebo JIP může být způsobena poruchami mozku i míchy, ale nejčastější a také nejvýznamnější příčiny jsou z periferní neuromuskulární oblasti – neuropatie, myopatie a poruchy nervosvalového přenosu.(16, 17)

Polyneuropatie kriticky nemocných („critical illness polyneuropathy“) vzniká hlavně u nemocných se sepsí, víceorgánovým selháním a déletrvající mechanickou ventilací. Typickým obrazem je generalizovaná končetinová slabost, relativně symetrická, motorické postižení převažuje nad senzitivními příznaky a kraniální nervy jsou jen zřídka postiženy. V těžkých případech dochází ke kvadruplegii a respirační paralýze, která se může manifestovat obtížným odpojováním od mechanické ventilace. EMG prokáže typickou axonální lézi, smíšené postižení jak senzitivních, tak i motorických vláken.

Vlastní mechanismus polyneuropatie kriticky nemocných není

Polyneuropatie
Ohodnoťte tento článek!
4.8 (95%) 4 hlas/ů