Pozdní následky onkologické léčby v dětském věku – potřeba multidisciplinární spolupráce

Pozdní následky po prodělané léčbě dětských nádorů a s nimi spojená kvalita života se dostávají do popředí zájmu díky zvyšujícímu se počtu vyléčených dětí.

Závažnost a tíže řady pozdních následků, např. kardiovaskulárních nemocí a dalších tzv. civilizačních nemocí, je ovlivnitelná vhodnými intervenčními strategiemi – zejména nekouřením, vhodnou pohybovou aktivitou a dietními opatřeními. Multidisciplinární spolupráce, znalost problematiky a vhodné intervenční programy mohou příznivě ovlivnit kvalitu života této populace nemocných.

Klíčová slova

pozdní následky léčby * kvalita života * děti * adolescenti * prevence * sekundární malignity

Summary

Late complications of the treatment of childhood cancer – need of multidisciplinary aproach Late complications after childhood cancer and the health-related quality of life have become the focus of attention along with a growing number of cancer survivors. The seriousness and relevance of late effects, e. g. cardiovascular and other lifestyle diseases, must be addressed by adequate interventional strategies, with non-smoking, physical activities and dietary routine being the most important ones. Multidisciplinary approach, understanding the principles and appropriate interventional programs can positively influence the quality of life of the target population.

Key words

late complications of the treatment * quality of life * children * adolescents * prevention * secondary malignancies

Zlepšování výsledků dětské onkologie zvyšuje význam multidisciplinární spolupráce

Díky pokroku na poli dětské onkologie se dnes vyléčí více než 80 % nemocných dětí a mladistvých. Problematika pozdních nežádoucích následků onkologické léčby dětských nádorových onemocnění se tak stává stále významnější. Neustále se rozrůstající skupina lidí vyléčených z dětského nádorového onemocnění (jen v Evropě jsou to již statisíce lidí) vyžaduje zvýšené povědomí lékařského stavu o problematice možných pozdních následků léčby, prohlubování multidisciplinární spolupráce v péči o tuto ohroženou populační skupinu a také výzkum zaměřený na oblast pozdních následků léčby.

Podle odhadů epidemiologů je dnes již 1 ze 450 adolescentů a mladých dospělých bývalým dětským onkologickým pacientem. Tyto odhady vycházejí z incidence nádorových onemocnění v dětském a adolescentním věku, která je přibližně 1 : 600 u dětí a 1 : 300 u mladistvých. Každým rokem tak i v České republice narůstá množství lidí, kteří prodělali dětské nádorové onemocnění, a také množství lékařů a dalších zdravotnických a pomáhajících profesí, kteří se s nimi ve svých praxích setkávají.

Skupina bývalých dětských onkologických pacientů je značně nesourodá z hlediska prodělané nemoci, způsobu léčby a z nich vyplývajících individuálních rizik a potřeb zdravotní a psychosociální péče. Na jedné straně se setkáváme s těmi, kteří žádnou specializovanou následnou péči či poradenství nevyžadují, na druhé straně spektra pak stojí (naštěstí výjimečně) ti, kteří jsou zcela odkázáni na zdravotní a sociální systém a nejsou schopni se začlenit do běžného života.

V následujícím článku přinášíme přehled nejvýznamnějších pozdních následků onkologického onemocnění a jeho léčby (Tab.). Tento přehled není a ani nemůže být zcela vyčerpávající. Snažíme se akcentovat ty z pozdních následků, které nejvíce ovlivňují kvalitu života bývalých onkologických pacientů a se kterými se můžeme v praxi setkat nejčastěji, a ty, kde je nejvíce patrná potřeba multidisciplinární spolupráce.

V samostatném článku přinášíme celoevropský dokument (Prohlášení z ERICE), který na význam problematiky a zásady péče o jedince v dlouhodobé remisi po ukončení léčby pro nádorové onemocnění dětského věku upozorňuje a zpřesňuje použití termínů „vyléčení“ a „dlouhodobé remise“ dětských nádorových onemocnění.

Pozdní nežádoucí následky protinádorové léčby

V definici pozdních nežádoucích následků protinádorové léčby v dětském věku není mezi jednotlivými pracovišti shoda. Někteří považují za pozdní následky léčby všechny, které po ukončení léčby přetrvávají nebo se kdykoli po ukončení léčby manifestují. Jiní (včetně našeho pracoviště) vyhodnocují a sledují pozdní následky od dvou let po ukončení intenzívní fáze protinádorové léčby.

V této době začíná obvykle problematika pozdních následků a rizik jejich negativního ovlivnění zdravotního stavu převažovat nad rizikem návratu (recidivy) nádorového onemocnění. Řada pozdních nežádoucích následků léčby nemusí být při ukončení léčby nebo krátce po něm patrná a může se objevit až později během růstu a vývoje dítěte, často v pubertě, a dále během přirozeného stárnutí organismu.

Ne každý jedinec po ukončení léčby dětského nádorového onemocnění je ohrožen stejným rizikem vzniku pozdních následků léčby. Zjednodušeně můžeme konstatovat, že přibližně třetina bývalých dětských onkologických pacientů je vyléčena bez jakéhokoliv nežádoucího zdravotního problému, další třetina má některý z méně závažných následků léčby, který je v běžném životě buď vůbec, nebo jen minimálně limituje, a zbývající třetina trpí jedním nebo více nežádoucími následky léčby, které jsou závažného charakteru a významně negativně ovlivňují kvalitu jejich života. Cílem dnešního výzkumu a klinických doporučení je vytvářet individuální plány sledování a následné péče, které zohlední míru individuálního rizika každého jedince.

Obecně platí, že mezi nejvíce ohrožené dětské onkologické pacienty z hlediska rozvoje nežádoucích pozdních následků patří děti léčené pro nádory centrálního nervového systému a pro akutní leukémie, a také pacienti léčení transplantací krvetvorné tkáně. Této poslední zvláště ohrožené skupině dětí je věnován samostatný článek v tomto čísle Postgraduální medicíny.

Z hlediska individuální i celospolečenské závažnosti musíme vysokou pozornost věnovat problematice pozdní mortality po ukončení léčby dětských nádorových onemocnění. K ní přispívají (mimo pozdní recidivy primárních nádorů) zejména závažné kardiopulmonální pozdní následky léčby a sekundární malignity. Neméně závažné z hlediska individuální kvality života a začlenění do společnosti jsou poruchy endokrinologických funkcí, neurokognitivní poruchy a psychosociální pozdní následky léčby.

Kardiální pozdní následky léčby

Kardiální pozdní následky patří mezi nejzávažnější somatické následky protinádorové léčby v dětském věku. Kardiovaskulární onemocnění jsou zároveň civilizačními chorobami s vysokou mortalitou v dnešní dospělé populaci středního a vyššího věku. Riziko závažných kardiovaskulárních onemocnění včetně ischemické choroby srdeční a náhlé kardiální smrti je u bývalých dětských onkologických pacientů oproti vrstevníkům podstatně zvýšeno (relativní riziko je až 11krát vyšší oproti vrstevníkům).

Poškození myokardu může vzniknout jako následek radioterapie, pokud je část srdce zavzata do ozařovacího pole. Tak tomu je u dětí a mladistvých s hodgkinskými lymfomy lokalizovanými v mediastinu nebo u ozařování páteřního kanálu pro nádory centrálního nervového systému, případně paraspinálně uložené maligní nádory měkkých tkání a kostí. Kardiotoxicita již v průběhu radioterapie je vzácná. Projevuje se zpravidla perikardiálním výpotkem nebo konstriktivní perikarditidou.

Častějším projevem nežádoucích účinků radioterapie je poškození endotelu koronárních artérií s rizikem předčasné aterosklerózy a následně infarktu myokardu. S moderními technikami radioterapie, které umožňují lépe ohraničit ozařované pole a chránit tak zdravé tkáně organismu (tzv. konformální radioterapie), riziko nežádoucích účinků na myokard klesá. Také chemoterapie může vést k poškození srdce. Významná je toxicita cytostatik antracyklinů (doxorubicin, daunorubicin, idarubicin) a vysokých dávek cyklofosfamidu.

Antracykliny indukovaná kardiomyopatie se obvykle projevuje příznaky kongestivního srdečního selhání, které se manifestuje buď spontánně, nebo po zvýšené námaze (např. vzpírání nebo náročný porod). Kardiomyopatie může být provázena i perikarditidou, která dále zhoršuje srdeční funkci. Vzácně pozorujeme srdeční arytmie. Stupeň poškození závisí na kumulativní dávce antracyklinů. U dospělých po léčbě antracykliny je incidence chronického srdečního selhání 3 % při kumulativní dávce 400 mg/m2, 7 % při kumulativní dávce 550 mg/m2 a 18 % při kumulativní dávce přes 700 mg/m2.

U dětských onkologických pacientů je 5krát vyšší riziko rozvoje chronického srdečního selhání u těch, kterým byla podána kumulativní dávka antracyklinů vyšší než 550 mg/m2. Tato data se týkají doxorubicinu, o jehož podání je nejvíce dostupných výzkumných dat. Ostatní antracykliny – méně používané v praxi – mají jiné prahové dávky pro riziko rozvoje kardiotoxicity.

Manifestní srdeční selhání je u dětských onkologických pacientů vzácné. U dětí s premorbidní nepoznanou srdeční vadou však může dojít i k náhlému úmrtí po bloku chemoterapie s antracykliny, zejména v době následné závažné infekce (sepse). Proto je nezbytné provést vyšetření srdce včetně echokardiografie a EKG u všech dětí léčených chemoterapií, a to ještě před zahájením léčby.

Subklinickou poruchu srdeční funkce v průběhu léčby či po jejím ukončení s poklesem ejekční frakce (EF) a frakčního zkrácení (FS) nalézáme až u 60 % pacientů léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii nebo vysoce rizikové neuroblastomy. Současné léčebné protokoly používají kombinaci cytostatických léků tak, aby kumulativní dávka antracyklinů nepřesáhla 400 mg/m2. Porucha srdeční funkce je častější a závažnější u dětí, které jsou léčeny jak kardiotoxickou chemoterapií, tak i radioterapií.

Zvláště riziková je léčba dětí pomocí transplantace kostní dřeně, kde je součástí přípravného režimu (conditioning) celotělové ozáření (TBI). Zpravidla jde o děti s akutní leukémií, často s předchozí intenzívní chemoterapií (v případě relapsů nemoci násobnou) a s prodělanými závažnými komplikacemi léčby (zejména těžkými febrilními neutropeniemi a septickými stavy). Klinicky závažné poruchy srdeční funkce s nutností farmakologické léčby nacházíme u 1-2 % pacientů.

Digitalizace a léčba ACE-inhibitory (např. Enapem) nemusí být trvalé, v čase může dojít i ke zlepšení srdeční funkce. Jen zcela výjimečně je poškození srdce natolik závažné, že vyžaduje zařazení do programu transplantací srdce. Dosavadní snahy o predikci toho, u kterého pacienta dojde k progresi srdečního selhávání a u kterého ne, nejsou úspěšné. Klinické studie dosud neprokázaly efekt kardioprotektivních léků v průběhu léčby antracykliny na snížení rizika vývoje kardiálního poškození.

Naopak přibývá poznatků v oblasti sekundární a terciární prevence naznačujících, že dostatek pohybu, redukce případné nadváhy a zejména nekouření tabákových výrobků zlepšují zdravotní stav populace bývalých dětských onkologických pacientů. Poradenství s podporou zdravého životního stylu, vyvarováním se extrémní zátěže např. při vrcholovém sportování a vhodnou volbou povolání, je nezbytným doplňkem následné péče po ukončení léčby dětských nádorových onemocnění.

Poruchy srdeční funkce se mohou manifestovat i mnoho (dokonce desítky) let od prodělané onkologické léčby. Děti (a následně dospělí) po léčbě mají být sledovány v pravidelných intervalech nejen konvenčním kardiologickým vyšetřením s ultrazvukem srdce, ale i zátěžovou echokardiografií. Závažné poruchy srdečního rytmu mohou být zcela asymptomatické a nemusí se zachytit při rutinním EKG vyšetření. 24hodinové holterovské monitorování se dnes doporučuje jako součást rutinního dlouhodobého sledování po léčbě.

Pneumotoxicita

Pneumotoxické účinky chemoterapie mohou být výjimečně akutní a letální. Častěji však nastupují pozvolně v průběhu řady měsíců a let a mohou vést k pneumonitidě a plicní fibróze, která výrazně snižuje kvalitu života a invalidizuje dotyčného jedince. Klinickými projevy jsou zpravidla suchý dráždivý kašel, dušnost při námaze a omezení či neschopnost běžných denních aktivit, například cvičení. Rtg plic bývá normální, výjimečně mohou být patrné splývavé infiltráty.

Funkční vyšetření plic prokáže restriktivní plicní poruchu se sníženou hodnotou jednovteřinového usilovného výdechu (FEV1), sníženou celkovou plicní kapacitou a sníženou difúzní kapacitou plic (DLCO). Pneumonitida způsobená radioterapií je spojena s vysokou morbiditou i mortalitou. U některých pacientů může dojít ke zlepšení po léčbě kortikosteroidy. Odpověď na steroidy u pneumonitidy způsobené chemoterapií (bleomycinem) je méně pravděpodobná. Patofyziologie plicního postižení po chemoterapii i radioterapii je obdobná.

Protože k vývoji alveolů a zvětšování plic dochází zejména v raném dětském věku, je plicní postižení po chemoterapii a radioterapii u dětí ve srovnání s dospělými závažnější. Spouštěčem patofyziologického procesu je poškození endotelií plicních kapilár a pneumocytů volnými kyslíkovými radikály. V další fázi dochází k zánětlivé odpovědi organismu, k tvorbě perivaskulárních infiltrátů lymfocytů a plazmatických buněk, které uvolňují růstové faktory stimulující tvorbu kolagenu fibroblasty s následným rozvojem plicní fibrózy.

Pneumotoxická jsou zejména cytostatika bleomycin, busulfan, deriváty nitrosourey a metotrexát. Negativní účinek těchto cytostatik je aditivní či synergní s negativním účinkem radioterapie. Bleomycin je cytostatikum, které se v dětském věku užívá v léčbě germinálních nádorů a maligních lymfomů. Plicní toxicita je závislá na dávce bleomycinu. Exponenciálně narůstá při dávkách vyšších než 200 mg, signifikantní plicní toxicitu pak nalézáme v dospělém věku u 12-17 % léčených.

Ačkoliv je pokles DLCO spíše slabým prediktorem dlouhodobé pneumotoxicity, většina léčebných protokolů v dětském věku doporučuje monitorování DLCO u dětí léčených bleomycinem a nepodávání dalšího bleomycinu těm, u nichž DLCO klesne pod 50 %. Deriváty nitrosourey (BCNU neboli karmustin) se používají nejvíce v léčbě dětí s nádory centrálního nervového systému a v léčbě maligních lymfomů. Riziko pneumotoxicity narůstá zejména při současné radioterapii na oblast míchy nebo tzv. plášťové („mantle“) radioterapii na lymfatické uzliny krku a hrudníku.

Restriktivní plicní poruchy byly popsány při léčbě perorálním metotrexátem u dětí s akutní lymfoblastickou leukémií (i u dětí s revmatoidní artritidou). Incidence pneumotoxicity je však nízká a nedosahuje ani 1 % ze všech léčených. Pneumotoxicitu nacházíme po radioterapii na plíce u dětí s plicními metastázami Wilmsova nádoru a různých sarkomů a po radioterapii na míchu u dětí s nádory centrálního nervového systému.

V případě radioterapie „mantle“ technikou u hodgkinských lymfomů je pneumotoxicita závislá na dávce, 40-55 % dětí má abnormality při funkčním vyšetření plic či DLCO, a to i při použití nižších dávek radioterapie (tzv. involved-field radioterapie, s dávkou 18-20 Gy). Většina z těchto dětí je ale léčena mimo radioterapii i chemoterapií. Pouze výjimečně ( Endokrinologické nežádoucí následky po ukončení léčby dětského nádorového onemocnění nacházíme až u 40 % jedinců, patří tak mezi nejčastější nežádoucí dlouhodobé následky protinádorové léčby. Mezi nejzávažnější následky z hlediska kvality života patří ty, které negativně ovlivňují růst dětí a jejich reprodukční funkce. Nejvýznamnější příčinou těchto nežádoucích následků je radioterapie na hypotalamo-hypofyzární oblast, štítnou žlázu nebo gonády. Poškození ovariálních a testikulárních funkcí způsobují také alkylační cytostatika. Hypotalamus je na účinky radioterapie citlivější než hypofýza. Často se nejprve setkáváme s poruchou sekrece růstového hormonu, následovanou poruchou sekrece gonadotropinů a ACTH. Stupeň postižení je závislý na dávce a způsobu radioterapie (frakcionaci). Zásadní je věk v době radioterapie, u mladších pacientů nacházíme nežádoucí účinky radioterapie častěji a jsou závažnější. Poruchy růstu

Nízký vzrůst může být způsoben poruchou sekrece růstového hormonu, hypotyreózou nebo poruchou růstu skeletu po radioterapii. Deficit růstového hormonu (GHD) je nejčastějším nežádoucím endokrinologickým následkem kraniospinálního ozáření (CSI). Riziko rozvoje GHD je vyšší u kojenců a malých dětí ve srovnání se staršími dětmi a dospělými. U dětí, které absolvují radioterapii v dávce vyšší než 45 Gy pro nádory v oblasti chiasma opticum, je incidence GHD 100 %. U dětí s meduloblastomem a dávkou radioterapie 29-45 Gy na kranium je incidence 75 %.

U dětí léčených pro akutní lymfoblastickou leukémii profylaktickou radioterapií na kranium v dávce 24 Gy nacházíme GHD u téměř 50 % z nich, na rozdíl od dětí s dávkou 18 Gy, u nichž je incidence GHD pouze 0-14 %. I přes léčbu růstovým hormonem, který je dnes standardem léčby v případě prokázaného deficitu, může být dosažená výsledná výška nižší. U některých dětí se může po ozáření centrálního nervového systému objevit předčasná puberta (u obou pohlaví), která se na výsledné výšce v dospělosti také může podílet.

Ozáření obratlů při radioterapii nádorů míchy, zadního mediastina a retroperitonea vede k poruše růstu obratlových těl, a tím také ke snížené výšce v dospělosti. U desetiletého dítěte tak může dojít po spinální radioterapii ke snížení výsledné tělesné výšky v dospělosti o přibližně 5-6 cm, u menších dětí je snížení proporcionálně ještě větší.

Poruchy štítné žlázy

Poruchy štítné žlázy jsou časté po radioterapii na oblast lymfatických uzlin krku (u dětí s maligními lymfomy) nebo po spinální radioterapii u dětí s nádory centrálního nervového systému. Subklinická hypotyreóza (s normálními hodnotami tyroxinu a elevací TSH) se vyskytuje až u 75 % dětí ozářených dávkou > 40 Gy pro Hodgkinovu chorobu, asi u 9 % dětí ozářených profylaktickou radioterapií (24 Gy) na kranium pro akutní lymfoblastickou leukémii a až u 68 % dětí léčených kraniospinální radioterapií pro meduloblastom.

Dvacet pět let po ukončení léčby pro Hodgkinovu chorobu dosahuje incidence subklinické nebo manifestní hypotyreózy téměř 50 %. S odstupem po prodělané radioterapii pro Hodgkinovu chorobu se ve štítné žláze mohou vyskytnout benigní uzly (u přibližně 3 %), Gravesova choroba (hyperfunkce štítné žlázy, u 3 %) i karcinom štítné žlázy (u 1,7 %) a Hashimotova tyreoiditida (u 0,7 %).

Vliv chemoterapie na rozvoj nežádoucích pozdních následků v štítné žláze není zcela zřejmý, zdá se však, že u dětí léčených radioterapií i chemoterapií se hypotyreóza vyskytuje dříve. Primární hypotyreózu způsobuje také použití léčebného MIBG (meta-iodobenzylguadinin) u dětí s neuroblastomem, a to i přes profylaxi perorálním jódem.

U všech pacientů se subklinickou hypotyreózou je indikována substituční terapie hormony štítné žlázy, protože chronická stimulace štítné žlázy TSH zvyšuje riziko sekundárního karcinomu štítné žlázy.

Gonadální dysfunkce

Stupeň poruchy gonadálních funkcí je závislý na typu a dávkách použité chemoterapie a dávce a lokalizaci radioterapie. Pokud jde o chemoterapii, nejvíce toxická jsou alkylační cytostatika (prokarbazin, cyklofosfamid). Chlapci jsou k nežádoucím účinkům alkylačních cytostatik citlivější. Po podání vysokých kumulativních dávek cyklofosfamidu (> 12 g/m2) byla pozorována gonadální dysfunkce až u 30 % prepubertálních chlapců.

U prepubertálních dívek nebyla naopak gonadální toxicita zaznamenána. V době puberty a pohlavní zralosti byla toxicita u chlapců zaznamenána již při kumulativní dávce 3 g/m2. V období puberty a pohlavní zralosti je toxicita zřejmá i u děvčat, byť v menší míře než u chlapců. V případě abdominální radioterapie u děvčat s Hodgkinovou chorobou nebo Wilmsovým nádorem je incidence ovariálního selhání 50%, jsou-li v radiačním poli zavzata obě ovaria a je-li dávka vyšší než 15 Gy.

Současná chemoterapie vede ke zvýšené incidenci ovariálního selhání. Následkem kombinované abdominální radioterapie a alkylační léčby je i předčasná menopauza (průměrný věk v době menopauzy po této léčbě je 31 let!) – s riziky z ní vyplývajícími, kterými jsou zejména osteoporóza a rozvoj kardiovaskulárních onemocnění.

Fertilita

U mužů již velmi nízká dávka 2-3 Gy na oblast varlat způsobuje 100% azoospermii. S touto situací se setkáváme u pacientů s germinálními testikulárními nádory, infiltrací testes při akutní lymfoblastické leukémii, abdominální radioterapií pro pokročilá stadia Hodgkinovy choroby a u příjemců kostní dřeně, kteří jsou léčeni celotělovým ozářením. Kryokonzervace spermatu je nabízena všem pacientům s rizikem poškození spermatogeneze.

U žen, které prodělaly abdominální radioterapii na oblast dělohy, je vyšší incidence narození mrtvého plodu a předčasných porodů. Množství vrozených vývojových vad u potomků bývalých dětských onkologických pacientů se neliší od výskytu u běžné populace a u kontrolních souborů sourozenců onkologických pacientů a dosahuje 3-4 %. Dosud nebyla zaznamenána vyšší incidence nádorových onemocnění u potomků bývalých dětských onkologických pacientů. Doba sledování je ale zatím krátká, což platí zejména pro dnešní standardní agresivní léčebné režimy.

Obezita

Obezita je častým metabolickým problémem po ukončení léčby dětských nádorových onemocnění. Setkáváme se s ní často u dětí s nádory centrálního nervového systému (typicky u dětí léčených pro kraniofaryngeom spojený s panhypopituitarismem). K rozvoji obezity u těchto dětí často přispívá snížená pohybová aktivita při motorických deficitech.

U dětí s akutní lymfoblastickou leukémií, které byly léčeny radioterapií na oblast krania, byl prokázán vyšší index tělesné hmotnosti (body mass index – BMI), a to zvláště u těch, které byly léčeny dávkou vyšší než 20 Gy a více u dívek (12-57 %) než u chlapců (21-45 %). Mimo radioterapii mohou hrát roli i glukokortikoidy, které jsou významnou součástí léčby ALL, protože obezitu nacházíme i u dětí s ALL, které radioterapií léčeny nebyly.

Další vybrané závažné pozdní následky léčby podle postižených orgánových systémů

Ledviny a močové cesty

Radioterapie v dávce > 20 Gy na oblast ledvin může způsobit tubulární poškození a hypertenzi způsobenou stenózou renálních artérií. Léčba cisplatinou a vysokými dávkami karboplatiny může způsobit přechodnou poruchu tubulárních a glomerulárních funkcí. Tubulární dysfunkce může přetrvávat měsíce i léta. Léčba vysokými dávkami ifosfamidu (> 90 g/m2) může vést k rozvoji Fanconiho syndromu s proteinurií a ztrátami elektrolytů močí, vzácně i s rizikem renálního selhání.

Při léčbě cyklofosfamidem a ifosfamidem může dojít k hemoragické cystitidě způsobené jejich metabolitem akroleinem, která se projevuje hematurií v průběhu podání těchto cytostatik. Opakované ataky makroskopické hematurie mohou zvyšovat riziko sekundárního karcinomu močového měchýře. Radioterapie na oblast močového měchýře může způsobit jeho fibrózu a sníženou kapacitu.

Játra a gastrointestinální trakt

Dětští onkologičtí pacienti dostávají v průběhu protinádorové léčby opakovaně transfúze krevních derivátů. Každá transfúze je spojena s rizikem přenosu virových infekcí, včetně hepatitidy C, s rizikem chronické aktivní hepatitidy a zvýšeným rizikem karcinomu jater. Radioterapie na břicho může vést k fibróze střevní stěny s malabsorpčním syndromem, tvorbou srůstů a poruchou střevní pasáže.

Porucha smyslových funkcí

Radioterapie na oblast orbity u dětí s retinoblastomem nebo rabdomyosarkomy může způsobit radiační retinopatii s poruchou zraku, zvláště u dávek > 40 Gy. K poškození sítnice a tkání orbity může dojít i při radioterapii některých nádorů centrálního nervového systému a při celotělovém ozáření. 82 % dětí s orbitální radioterapií pro rabdomyosarkomy má kataraktu, 70 % z ní vyplývající sníženou zrakovou ostrost. Po radioterapii na oblast splanchnokrania nacházíme hypoplazii orbity, často s asymetrickým růstem obličeje, dále sníženou produkci slz, keratokonjunktivitidu, někdy i ptózu a enoftalmus.

Platinové deriváty (cisplatina a vysoké dávky karboplatiny) mohou vést ke zhoršení či ztrátě sluchu s poruchou vývoje řeči u malých dětí, jejímž důsledkem je následná porucha učení. K ototoxicitě dále přispívá současné užití aminoglykosidových antibiotik, kličkových diuretik a radioterapie na oblast vnitřního ucha. Ototoxicita platinových derivátů se projevuje zprvu ztrátou sluchu ve vysokých frekvencích (6000-8000 Hz), při vyšších kumulativních dávkách postihuje i nižší frekvence v pásmu řeči (1000-2000 Hz). Po dávce 300 mg/m2 nalézáme ztrátu sluchu v oblasti řečových frekvencí asi u 11 % pacientů, ve vyšších frekvencích u další 36 %.

Muskuloskeletální systém

Po radioterapii se v ozařovaném poli v závislosti na dávce může objevit hypoplazie, případně porucha růstu kostí a měkkých tkání. Následky jsou asymetrický růst ozařované oblasti, skolióza a nižší výsledný vzrůst v dospělosti.

Osteonekróza nebo avaskulární nekróza (AVN) se může vyskytnout po radioterapii nebo léčbě vysokými dávkami kortikosteroidů u dětí a zvláště adolescentů s ALL. Incidence AVN u dívek ve věku 10-15 let léčených pro vysoce rizikovou ALL je 19,2 %, u chlapců ve věku 15-20 let pak 20,7 %. Incidence u dětí mladších 10 let naproti tomu pouze 0,9 %. AVN poskytuje typicky velké klouby končetin a v 74 % je multifokální.

Poruchy neurokognitivních funkcí a psychosociální nežádoucí následky léčby

Psychosociální a kognitivní problémy po prodělané léčbě dětské malignity jsou velmi časté a vyskytují se až u 40 % pacientů. Neurokognitivní následky léčby dětských nádorových onemocnění patří mezi ty nejzávažnější, neboť negativně ovlivňují bytostně lidské schopnosti. Kognitivními funkcemi rozumíme myšlenkové procesy a intelektuální funkce, jako jsou paměť, řešení problémů a stanovování cílů.

Nejvíce dat o poruše neurokognitivních funkcí je u dětí léčených pro nádory centrálního nervového systému a akutní leukémie (které společně představují více než 50 % všech dětských onkologických pacientů). Zásadní je závažný negativní vliv radioterapie na centrální nervový systém. Závažnější poruchy neurokognitivních funkcí nacházíme proto u dětí s mozkovými nádory ve srovnání s dětmi s akutní leukémií, protože ty první jsou léčeny vyššími dávkami radioterapie na kranium.

Míra poškození neurokognitivních funkcí ovlivňuje věk v době léčby (nejzávažnější u dětí pod 3 roky věku) a konkomitantní léčba (neurochirurgická, eventuálně chemoterapie). Mimo tyto faktory mohou k poruše neurokognitivních funkcí přispívat i časté a dlouhodobé školní absence. U části dětí s ALL, které jsou léčeny radioterapií a systémovým metotrexátem, nacházíme na MRI mozku organický korelát (leukoencefalopatie).

Podobné změny byly zaznamenány i po podání intratékální chemoterapie. Klinicky se může projevit poruchou paměti, letargií, ataxií, křečemi či setřelou řečí. Organický korelát kognitivních poruch je však méně častý, většinou se jedná o funkční postižení beze změn na zobrazovacích metodách.

Pokles v testech inteligence a porucha specifických funkcí (např. pozornost, koncentrace, prostorová a psychomotorická koordinace, rychlost zpracování informací, neverbální paměť apod.) byly zaznamenány po dávkách radioterapie vyšších než 18 Gy na mozkovnu a postihují kolem 20-25 % dětí léčených pro ALL. Tyto děti mají ve škole často potíže s matematikou. Specifické poruchy čtení, psaní a verbálních schopností jsou u nich méně časté. Poruchy chování nejsou u dětí s leukémiemi častější než v běžné populaci.

Poruchy neurokognitivních funkcí u dětí s mozkovými nádory jsou závažnější. Poruchy krátkodobé (pracovní) paměti a koncentrace kompromitují schopnost učení se novým dovednostem a znalostem a tento deficit se v průběhu času může trvale prohlubovat. Až 60 % dětí léčených intenzívní terapií pro meduloblastom ve věku mladším 3 let má hodnoty IQ

Sekundární malignity jsou významnou součástí pozdní mortality u dětských onkologických pacientů. Jsou také zdrojem největších obav většiny vyléčených pacientů, jakýmsi „Damoklovým mečem“, rizikem, které je provází celým dalším životem.

Významnou roli ve vývoji sekundárních malignit hraje genetická dispozice (např. v rodinách s germinální mutací Rb1 genu a hereditárním retinoblastomem nebo u Li-Fraumeniho syndromu s mutací p53 genu). Sekundární malignity (SMN) jsou způsobeny kancerogenním efektem radioterapie, chemoterapie nebo obou těchto modalit. Nejčastěji se s nimi setkáváme u dětí, jejichž primárním nádorem je retinoblastom, po něm Hodgkinova choroba, sarkomy měkkých tkání a akutní leukémie. Nejčastějšími SMN jsou nádory centrálního nervového systému, prsu, štítné žlázy, kostí a sekundární leukémie.

Sekundární akutní myeloidní leukémie po alkylačních cytostaticích vznikají v závislosti na kumulativní dávce alkylancií (nitrogen mustard, cyklofosfamid, ifosfamid, melfalan, prokarbazin), typicky se vyskytují 4-8 let od diagnózy primárního nádoru, zpravidla jim předchází myelodysplastický syndrom a je pro ně charakteristická abnormalita chromosomu 5 a 7.

Sekundární akutní myeloidní leukémie po léčbě inhibitory topoizomerázy II (etoposid a teniposid) vznikají rovněž v závislosti na kumulativní dávce cytostatik a navíc pravděpodobně i na schématu jejich podání. Typicky se objevují 2-4 roky od diagnózy primárního nádoru. Nepředchází jim myelodysplastický syndrom a je pro ně charakteristická porucha MLL genu na chromosomu 11.

Sekundární solidní nádory po radioterapii jsou závislé na dávce radioterapie a věku, ve kterém radioterapie proběhla. Riziko sekundárních solidních nádorů na rozdíl od sekundárních leukémií s odstupem od radioterapie trvale stoupá, SMN se objevují po deseti, dvaceti i více letech od primární diagnózy. Nejčastěji se setkáváme s karcinomy prsu (zvláště u žen léčených pro Hodgkinovu chorobu), nádory centrálního nervového systému (po radioterapii na kranium pro ALL), nádory měkkých tkání a kostí, karcinomem štítné žlázy a karcinomem močového měchýře. Riziko rozvoje SMN se liší pro jednotlivé primární nádory. Nejvyšší je u dětí s hereditární formou retinoblastomu, kde dvacet let po diagnóze dosahuje 20 %. Kumulativní riziko SMN pro všechny dětské nádory je 3,2 % 20 let od diagnózy.

Prognóza SMN se dnes výrazně zlepšila a v řadě případů se blíží prognóze de novo diagnostikovaných nádorů. Díky tomuto zlepšení se ale stále častěji setkáváme s novým fenoménem – rozvojem následných (terciárních) malignit.

Ovlivnitelnost a prevence nežádoucích následků léčby

Závažnost a tíže řady pozdních následků, např. kardiovaskulárních nemocí a dalších civilizačních nemocí, je ovlivnitelná vhodnými intervenčním strategiemi, mezi něž patří zejména nekouření, vhodná pohybová aktivita a dietní opatření, a také eliminace nejrizikovějších lečebných postupů. Celou řadu vážných nežádoucích následků léčby způsobuje radioterapie.

Za určitých okolností může být radioterapie z léčby úplně vynechána (tak je tomu například u většiny dnešních protokolů pro léčbu ALL), případně může být oddálena s cílem snížit její toxicitu. Tak je tomu dnes u dětí s nádory centrálního nervového systému pod 3 roky věku. Toxicitu radioterapie snižují i moderní ozařovací techniky (např. konformální nebo involved-field radioterapie).

Snížení kumulativních dávek kancerogenních cytostatik v dnešních standardních léčebných protokolech a důsledná podpora nekuřáctví po ukončení protinádorové léčby v dětském a adolescentním věku snižují riziko rozvoje sekundárních malignit i dalších nežádoucích následků léčby, zejména kardiovaskulárních. Také v oblasti neurokognitivních deficitů je nejúčinnější prevencí eliminace nejrizikovějších léčebných postupů (především radioterapie) a u již vzniklých deficitů jejich minimalizace či odstranění individuálně zaměřenou kognitivní rehabilitací.

Podpora zdravého životního stylu, pravidelného cvičení, eliminace alkoholu, tabákových výrobků, drog a snížená expozice slunečnímu záření by měly být součástí rutinní péče poskytované jedincům po prodělané léčbě dětských nádorových onemocnění. Tato doporučení mohou (a mají) poskytovat lékaři i další zdravotníci všech odborností.

Závěr

Některé nežádoucí pozdní následky léčby dětských nádorových onemocnění významně negativně ovlivňují kvalitu života této narůstající ohrožené populační skupiny. Některé jsou ovlivnitelné včasnou a vhodnou intervenční strategií. Poznání, že identifikace nežádoucích účinků léčby je předstupněm jejich možného žádoucího ovlivnění, vedlo k tomu, že kvalita života v průběhu léčby a po léčbě je dnes stále více implementována do nových léčebných protokolů jako jeden z důležitých ukazatelů úspěšnosti nových léčebných postupů.

V současné době není problematika sledování pozdních následků a vhodných individuálních intervenčních a preventivních strategií v evropských zemích jednotně řešena. Možné problémy nastávají zejména v okamžiku přechodu dítěte do sledování lékařů pro dospělé. Při nedostatečném přenosu informací hrozí ztráta kontinuity péče a poškození pacienta.

Problematika pozdních následků protinádorové léčby je natolik komplexní, že musí být řešena interdisciplinární spoluprací jednotlivých odborností. Významnou roli v této interdisciplinární spolupráci hrají i praktičtí lékaři pro děti a dorost a praktičtí lékaři pro dospělé, kteří se s těmito bývalými dětskými pacienty setkávají ve svých praxích stále častěji.

Nezastupitelnou roli hrají i psychologové a pedagogičtí pracovníci a také pomáhající organizace a nadační fondy zastupující onkologicky nemocné a jejich rodiny. Informovanost nemocných o léčbě a jejích možných dlouhodobých rizicích je zpravidla nízká. Řada pozdních následků se přitom může objevit až s dlouhým časovým odstupem po ukončení léčby (i desítky let po léčbě). Zvyšování povědomí o incidenci pozdních následků léčby a vhodných preventivních opatřeních je úkolem center komplexní onkologické péče.

Multidisciplinární spolupráce, znalost problematiky a vhodné intervenční programy mohou příznivě ovlivnit kvalitu života této populace nemocných.

Po kliknutí se obrázek zvětší!

Práce vznikla s podporou GAČR 406/07/1384 (Kvalita života po léčbě nádorových onemocnění v dětském věku).

MUDr. Tomáš Kepák, Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Klinika dětské onkologie e-mail: tkepak@fnbrno.cz


Literatura

BARRERA, M., SHAW, AK., SPEECHLEY, KN., et al. Educational and social late effects of childhood cancer and related clinical, personal, and familial characteristics. Cancer, 2005, 104, No. 8, p. 1751-1760.

BUTLER, RW., HASSER, JK. Neurocognitive effects of treatment for childhood cancer. Mental Retard Develop Disabil Research Reviews, 2006, 12, No. 3, p. 184-189. Centrum Masaryk ovy un iver zity pr o kl inick ý výzkum kval ity života nemocných dětského věku. www.ceqol.cz

GEENEN, MM., CARDOUS-UBBINK, MC., KREMER, LCM., et al. Medical Assessment of Averse Health Outcomes in Long-term Survivors of Childhood Cancer. JAMA, 2007, 297, No. 24, p. 2705-2715.

HEWITT, M., GANZ, PA. Rapporteurs: Implementing Cancer Survivorship Care Planning. A National Coalition for Cancer Survivorship and Institute of Medicine National Cancer Policy Forum Workshop, The Lance Armstrong Foundation and The National Cancer Institute. ISBN-13: 978-0-309-10318-3.

KEPÁK, T., BLATNÝ, M., VLČKOVÁ, I., et al. Následky léčby dětských nádorových onemocnění v oblasti neurokognitivních funkcí a jejich vliv na kvalitu života. Pediatr pro praxi, 2007, 8, č. 6, s. 353-357.

KREITLER, S., BEN ARUSH, MW. Psychosocial aspects of pediatric oncology. New York : John Wiley & Sons Ltd., 2004. ISBN 0-471-49939-0.

MLADOSIEVIČOVÁ, B., KAISEROVÁ, E., FOLTINOVÁ, A. (Eds) Možné neskoré následky protinádorovej liečby v detstve. Bratislava : SAP, 2007, ISBN: 978-80-8095-004-0.

OEFFINGER, KC., MERTENS, AC., SKLAR, CA., et al. Chronic Health Conditions in Adult Survivors of Childhood Cancer. NEJM, 2006, 355, p. 1572-1582.

OEFFINGER, KC., ROBINSON, LL. Childhood Cancer Survivors, Late Effects and a New Model for Understanding Survivorship. JAMA, 2007, 297, No. 24, p. 2762-2764.

SCHWARZ, C. Health Status of Childhood Cancer Survivors. JAMA, 2003, 290, No. 12, p. 1641-1643.

VLČKOVÁ, I., PAVELKOVÁ, K., KEPÁK, T., et al. Změny v oblasti neurokognitivních funkcí v důsledku léčby nádorových onemocnění dětí a dospívajících (Etiologie, rizikové faktory a možnosti rehabilitace kognitivních poruch). Klinická onkologie, 2008, 21, č. 5, s. 294-302.

Pozdní následky onkologické léčby v dětském věku – potřeba multidisciplinární spolupráce
Ohodnoťte tento článek!